ocasionados por el uso de los AINE Por: Snchez Velzquez Roberto Carlos
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INDICE
Introduccin 3
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE) 4
EFECTOS SECUNDARIOS NO DESEADOS POR LA UTILIZACIN DE LOS AINE 5
Reacciones adversas a nivel cardiovascular ocasionados por AINE 6
Conclusin 8
Bibliografa 9
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Introduccin Las reacciones adversas producidas por medicamentos no constituyen una novedad. El origen de la preocupacin por las consecuencias del uso de los medicamentos es algo tan antiguo como la propia existencia de los frmacos. Cualquier sustancia con actividad farmacolgica potencial, puede actuar como un remedio pero tambin como un veneno (Paracelso). Durante los siglos XVIII y XIX gracias a los trabajos y experimentos de Claude Bernard, junto con el importante desarrollo de la qumica en cuanto a la sntesis de sustancias puras, se produjo un importante impulso en el desarrollo de la Farmacologa. En este perodo surgieron grandes avances, as Withering (1745-1799) publica uno de sus libros ms importantes sobre la descripcin de la planta de la digital. En el siglo XX el nmero de frmacos disponibles aument de forma notable y, por lo tanto las reacciones adversas continuaron apareciendo quizs con mayor frecuencia. La repercusin no slo cientfica sino tambin social, de una famosa reaccin adversa (focomelia debida a Talidomida) marc un importante cambio en el desarrollo de la Farmacologa en el rea de la seguridad de los medicamentos. Sin embargo anteriormente a esta reaccin se han descrito diversos ejemplos, que podemos enumerar a continuacin: Cloroformo: depresin cardiaca (Lawrie,1890) Compuestos Arsenobenzlcos: (Salvarsn): Ictericia y necrosis heptica fulminante (Reports of the Salvarsan Commitee, 1922) AnalgsIcos (Cincolen): Colostasis asociada a la toma de un analgsico introducido en 1908 (Worste, 1923) Amidopirina: Agranulocitosis (Kracke, 1934) Elixir de sulfonamida: muerte de 76 personas en USA (Gieling, 1938) Estao: muerte de 100 personas (Annimo, 1958) Fenacetlna: toxicidad renal (Grimlund 1963) Hepatotoxicdad por lbufenac (Inman, 1985; Stephens, 1985) Insuficiencia cardaca por Piroxicam (Stephens, 1985) Alteraciones hematolgicas por Mianserina y Cotrimoxazol en pacientes ancianos. Disquinesias por Metoclopramida y Haloperidol (Rawlins, 1977). Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con la severidad (intensidad) de la manifestacin clnica en: Leves. Se presentan con signos y sntomas fcilmente tolerados, no necesitan tratamiento, ni prolongan la hospitalizacin y no necesariamente requiere de la suspensin del medicamento. Moderadas. Interfiere con las actividades habituales sin amenazar directamente la vida del paciente. Requiere de tratamiento farmacolgico y no necesariamente requiere la suspensin del medicamento causante del evento, reaccin o sospecha de reaccin adversa. Severas. Interfiere con las actividades habituales. Requiere de tratamiento farmacolgico y la suspensin del medicamento causante del evento, reaccin o sospecha de reaccin (NOM-220-SSA1-2012).
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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE) Los frmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) pertenecen a los ms ampliamente prescritos y utilizados agentes farmacolgicos en todo el mundo. Los datos obtenidos en la ltima dcada muestran mayor incidencia de eventos trombticos durante la administracin de AINE. Los AINE tienen efecto analgsico, antiinflamatorio y antitrmico; su mecanismo de accin se produce a travs de la inhibicin de sntesis de prostaglandinas (PG) mediante la inhibicin de la enzima de la COX. Existen dos isoenzimas: la COX-1 sintetiza PG y tromboxano en el tubo digestivo de manera que mantiene la homeostasis de la mucosa gastrointestinal, y tambin acta en el rin y las plaquetas y la COX-2 es inducible y controla la sntesis de PG en situaciones de inflamacin. Los AINE inhiben ambas isoenzimas, por lo que su efecto beneficioso siempre va asociado a la induccin en mayor o menor grado de lesiones en el tracto digestivo. Se ha estimado que ms del 20% de los adultos utilizan AINE en Espaa durante al menos un mes al ao (Carmona L 2001). A continuacin se presenta los principales grupos de AINE:
Es evidente que los Coxibs constituyen un medio teraputico indiscutible que no debe ser devaluado sin una comprobacin cientfica contundente.
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EFECTOS SECUNDARIOS NO DESEADOS POR LA UTILIZACIN DE LOS AINE Estos frmacos pueden tener efectos secundarios no deseados, sin embargo, algunos de los cuales pueden ser graves para los pacientes con enfermedad cardaca o que corren el riesgo de enfermedad cardaca. En 2004, en EUA la Food and Drug Administration (FDA) anuncio que los agentes selectivos COX-2 podran estar asociados a un mayor riesgo de ataque cardaco y accidente cerebrovascular, especialmente cuando se utilizan durante largos perodos de tiempo o en entornos de muy alto riesgo (por ejemplo, inmediatamente despus de ciruga cardiaca). En ese momento, 3 agentes selectivos de la COX-2 en el mercado, Vioxx, Celebrex y Bextra. En 2005, la FDA pidi a los fabricantes de prescripcin y los AINE OTC (excepto aspirina) realizar un cambio en los etiquetados de sus productos mediante la adicin de ms informacin sobre los potenciales efectos secundarios cardiovasculares y gastrointestinales asociados con su uso. Algunos de los graves efectos secundarios por el uso de los AINE son: infarto, apopleja, hipertensin arterial, insuficiencia cardaca del cuerpo hinchazn, problemas renales (retencin de lquidos) incluyendo rin, insuficiencia hemorragias y lceras en el estmago y anemia; reacciones alrgicas potencialmente mortales: problemas hepticos incluyendo insuficiencia heptica los ataques de asma en personas que tienen otro tipo de asma, otros posibles efectos secundarios pueden incluir dolor de estmago, estreimiento, diarrea, gas, ardor de estmago, nuseas, vmitos y mareos. Si usted necesita tomar un AINE a largo plazo, la dosis efectiva ms baja para la duracin ms corta que sea consistente con las metas de tratamiento que debera ser utilizada. Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben tomar los AINE con precaucin. La administracin de la volemia asociada a insuficiencia cardiaca provoca la produccin de Prostaglandinas renal en un intento de mantener la perfusin renal; cuando los AINE bloquean la produccin de Prostaglandina tambin se bloquea la vasodilatacin compensadora, se retiene sodio y agua, y se produce empeoramiento de insuficiencia cardiaca. Dado que los edemas perifricos se han descrito en alrededor de 35% de los pacientes que toman AINE (Page J, Henry, 2000). A continuacin se presenta el consumo de los frmacos principios activos afectados:
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Reacciones adversas a nivel cardiovascular ocasionados por AINE En los ltimos aos se han hecho varios estudios para evaluar el riesgo para el desarrollo de efectos adversos cardiovasculares, ya que es necesario para mejorar la seguridad del paciente. Para limitar el impacto de los efectos adversos sobre la salud de los pacientes, los usuarios de AINE deben ser informados acerca de los posibles efectos adversos y sus sntomas para asegurar la deteccin temprana y la interrupcin del tratamiento. En un estudio presentado, se analiz retrospectivamente la administracin de los AINE en un grupo de pacientes (n = 428) necesitando el tratamiento analgsico hospitalizado en un departamento de medicina interna. Tambin se investigaron factores que aumentan el riesgo de efectos adversos cardiovasculares. Se realiz un estudio separado para recopilar informacin sobre el conocimiento de los usuarios hospitalizados de AINE (n = 251) acerca de los efectos adversos de la medicacin utilizada. Para efectos de comparacin, se realiz un estudio similar en un grupo de 234 encuestados al azar de un centro comercial. Los datos se evaluaron mediante estadstica descriptiva, t de student y prueba de ji cuadrado. Los resultados sugieren que la mayora de los pacientes tratados con AINES tiene factores que indica mayor riesgo de desarrollo de efectos adversos, la hipertensin arterial es la ms comn (58,2% de los pacientes). Los resultados del estudio muestran un limitado conocimiento de los usuarios con respecto a los AINE sobre los riesgos de la terapia. Casi la mitad de los encuestados eran conscientes de los efectos adversos. Consideramos como alarmante que slo un nmero limitado de los encuestados fueron informados por su mdico o farmacutico sobre los posibles riesgos del tratamiento. En conclusin, hemos encontrado que los usuarios de AINE hospitalizados suelen tener antecedentes de enfermedades predisponentes al desarrollo de efectos cardiovasculares adversos de los AINES. A pesar de ello, sus conocimientos sobre los riesgos del tratamiento son insuficientes. Otro estudio se basa en la revisin de metanlisis de ensayos clnicos (CHEN LC 2007, VARAS-LORENZO 2011) y de estudios observacionales (MCGETTIGAN P 2011), as como de diversos estudios observacionales recientemente publicados y del proyecto de investigacin independiente Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs (SOS)(10). Los AINE-t incluidos en estos estudios son, fundamentalmente, los ms utilizados: diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno. Para naproxeno los resultados son consistentes con las conclusiones establecidas en 2006. Los recientes metanlisis de ensayos clnicos muestran un menor riesgo que los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) (CHEN LC 2007) y un riesgo similar al que presentan los pacientes que recibieron placebo (Trelle S 2011). Aunque los resultados de un metanlisis de estudios observacionales muestran un ligero incremento de riesgo, naproxeno sera el AINE-t con el menor riesgo de problemas cardiovasculares de tipo aterotrombtico (MCGETTIGAN P 2011). Estos resultados se confirman en algunos estudios individuales. Por otra parte, debe tenerse en cuenta que en estudios epidemiolgicos, naproxeno se ha asociado con un mayor riesgo gastrointestinal que diclofenaco e ibuprofeno. Para ibuprofeno existen ciertas inconsistencias entre estudios en lo que respecta al riesgo de ictus. De forma global, los resultados de estudios observacionales muestran que ibuprofeno se asocia a un ligero incremento de riesgo cardiovascular cuando se compara con naproxeno, siendo inferior al observado para diclofenaco y los coxibs. Aunque los 7
datos tienen ciertas limitaciones, de nuevo muestran que la administracin de dosis diarias de ibuprofeno de 1200mg/da o inferiores parecen ms seguras que el uso de dosis superiores (MCGETTIGAN P 2011). En relacin con diclofenaco, los estudios recientes apuntan a un mayor riesgo cardiovascular respecto a otros AINE-t y similar al observado para los coxibs. Los metanlisis de ensayos clnicos indican un riesgo similar al obtenido para los coxibs como grupo (CHEN LC 2007) o para el etoricoxib (Trelle S 2011). Los metanlisis de estudios observacionales muestran un riesgo superior para diclofenaco respecto a celecoxib y otros AINE-t(VARAS-LORENZO 2011). Estos resultados tambin se han observado en estudios epidemiolgicos individuales. Otros estudios favorecen al verapamil como el tratamiento preventivo de primera lnea para los pacientes con cefalea crnica o combates prolongados. Mientras verapamilo se compara favorablemente con el litio en la prctica, algunos pacientes requieren dosis de verapamil muy superiores a aquellos administrados por trastornos cardacos. El rango de dosis inicial es de 40-80 mg dos veces al da; las dosis efectivas pueden ser tan altas como 960 mg/d. efectos secundarios como el estreimiento y la hinchazn en las piernas puede ser problemtico. Preocupacin primordial, sin embargo, es la seguridad cardiovascular de verapamil, particularmente a dosis altas. Verapamilo puede causar bloqueo cardaco retardando la conduccin en el nodo auriculoventricular, una condicin que puede ser monitoreado por siguiendo el intervalo PR en un ECG estndar (Peter J. Goadsby). Aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con verapamilo desarrollar anormalidades de ECG, que pueden ser observadas con dosis tan bajas como 240 mg/d; Estas anormalidades pueden empeorar con el tiempo en pacientes con dosis estables. Un ECG basal se recomienda para todos los pacientes. El ECG se repite 10 das despus de una dosis cambio en aquellos pacientes cuya dosis aumentan por encima de 240 mg diarios. Dosis aumenta generalmente se realizan en incrementos de 80 mg. Para los pacientes con verapamilo a largo plazo, se aconseja la supervisin de ECG cada 6 meses. Por ltimo se presentan ciertos diagnsticos en los pacientes que llegan a aumentar el riesgo de AEs cardiovasculares y por lo tanto se considera un indicador de riesgo cardiovascular de los AINES. Ms de la mitad del grupo de estudio tena por lo menos uno de estos diagnsticos presentes, la ms comnmente hipertensin arterial. Todos los pacientes hipertensos fueron tratados con medicamentos antihipertensivos y los resultados coinciden con los resultados de Adams et al., (2011) quienes encontraron que el 60,8% de los usuarios de AINE tienen hipertensin arterial y los resultados de Lanas (2011) que documentaron la farmacoterapia antihipertensiva en el 57,6% de los usuarios de AINE. El hipotensor ms ampliamente utilizado en nuestro grupo de estudio fueron los frmacos con alto riesgo de disminucin de antihipertensivos efecto cuando administrado conjuntamente con los AINE (Johnson et al., 1994). La insuficiencia cardaca crnica, enfermedad isqumica del corazn y diabetes mellitus tambin estuvieron presentes con frecuencia en los historiales de los pacientes inscritos en nuestro estudio. Los resultados sugieren un riesgo relativamente alto de AEs cardiovasculares en usuarios de AINE hospitalizados en un departamento de medicina interna del hospital del condado en Eslovaquia.
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Conclusin Al apreciar el balance beneficio/riesgo de los AINE se observa que contina siendo positive este balance, siempre y cuando se utilicen en las condiciones de uso autorizadas. Los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces ms bajas posibles y durante el menor tiempo posible para controlar los sntomas de acuerdo con el objetivo teraputico establecido. La prescripcin y seleccin de un AINE debe seguir realizndose sobre la base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la informacin proporcionada en sus fichas tcnicas, y en funcin de los factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente.
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Bibliografa
Adams RJ, Appleton SL, Gill TK, Taylor AW, Wilson DH, Hill CL. Cause for concern in the use of non-steroidal anti-inflammatory medications in the community a population-based study. BMC Family Practice. 2011;12:70 CARMONA L, Ballina J, Gabriel R, Laffon A; EPISER Study Group. The burden of musculoskeletal diseases in the general population of Spain: results from a national survey. Ann Rheum Dis. 2001;60:1040-5 Chen LC, Ashcroft DM. Risk of myocardial infarction associated with selective COX-2 inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Jul;16(7):762-72. GIELING,E.M.K: CANNON,P.R.: Pathologic effects of elixir of sulfamilamide poissoning. J.Amer.Med.Assoe. 1938:111:919-26. GRIMLUND,K: Phenacetine an renal damage ataSwedish factory. Acta.Med.Scand 1963; Suppl.405:325. INMAN,W.H.W: Detection and investigation of adverse drug reactions. En: Texbook of adverse drug reactions. Davies, D.M. (editor); Oxford Medic.Public. Oxford 1985. KRACKE,R.R.; PARKER ,F.P.: The etiology of granulopenia (agranulocytosis). J.Lab.Clin.Med 1934;119:799-818. Lanas AI. Current approaches to reducing gastrointestinal toxicity of low-dose aspirin. Am J Med. 2001;110(1A):70S73. LAWRIE,E; BRUNTON,TL; BOMFORD,G; HAKIM, R.D.: Report of the Second Hyderabad Chloroform Commission. Lancet. 1890;i: 149-59. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med. 2011 Sep; 8(9):e1001098. Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalacin y operacin de la farmacovigilancia. PAGE J, Henry D.: Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients. An unrecognized health problema. Arch Intern Med 2000; 160(27) : 777-84. Peter J. Goadsby; Neil H. Raskin; principles of internal medicine, chapter 14 headache RAWUNS,M.D.; THOMPSON,J.W.: Pathogenesis of adverse drug reactions. En: Textbook of adverse drug ractions; Davies D.M. (editor); Oxford med.Public. Oxford 1977. REPORTB OF TI-lE SALVARSAN COMMITTEE. II Toxica effects following tfle employment of arsenobenzol preparations. Medical Research Council. London: Hmso, 1992. Safety Of non-Steroidal anti-inflammatory drugs project: http://www.sos-nsaids- project.org/ STEPHENB,M.D.B.: The detection of new adverse drtJg reactions. Tha Macmillian Press Ltd, Londres 1985. The American College of Rheumatology has information about NSAIDs for patients at http://www.rheumatology.org/public/factsheets/ nsaids.asp?aud=pat. 10
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