Ataxiesparoxystiqueset choroathtoses

paroxystiquesfamiliales
K Vahedi
A Ducros
C Denier
A J outel
E Tournier-Lasserve
MG Bousser
Rsum. Les ataxies et les choroathtoses paroxystiques familiales constituent un groupe htrogne
daffectionsneurologiquesraresvoluant par crisesparoxystiques. La classication desataxiesparoxystiques
familiales a t totalement dmembre grce lapport de la gntique qui a permis de dmontrer
limplication des canaux ioniques membranaires dans la physiopathologie de ces affections. Les ataxies
paroxystiques familiales font maintenant partie des maladies canaux ioniques . La gntique a
galement permis dtendre le spectre phnotypique de ces affections paroxystiques dautres affections
neurologiques paroxystiques beaucoup plus frquentes telles quela migraine. Les ataxies paroxystiques sont
actuellement classesen deuxsous-groupes. LEA1 (episodic ataxiatype1) met en jeudesmutationsdugne
KCNA1 codant pour un canal potassique et lEA2 (episodic ataxia type 2) est d des mutations du gne
CACNA1A codant pour la sous-unit-1A dun canal calcique membranaire qui est abondamment exprim
danslescellulesdePurkinje. Leschoroathtosesparoxystiquesfamilialessont quant ellesclassesen deux
sous-groupes, la choroathtose kinsignique paroxystique et la choroathtose dystonique paroxystique
pour laquelledeuxdiffrents loci ont tidentis.
2000 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
I ntroducti on
Les ataxies paroxystiques familiales constituent un groupe
htrogne daffections neurologiques rares voluant par crises
paroxystiques. Leur mode de transmission gntique est
habituellement autosomique dominant. Aucune anomalie
biochimique nest identiable mme lors dun accs svre et
prolong dataxie, ce qui distingue ce groupe daffections
neurologiques des ataxies intermittentes survenant au cours de
certaines maladies enzymatiques hrditaires telles que les dcits
en pyruvate dshydrognase ou en pyruvate dcarboxylase, les
aminoaciduries ou les hyperammonimies
[7, 45, 55]
.
La classication des ataxies paroxystiques familiales a t totalement
dmembre grce lapport de la gntique inverse qui a permis la
localisation puis lidentication des gnes impliqus, puis la
corrlation entre le phnotype clinique et le gnotype. Jusqu ce
jour, deux gnes ont t identis : il sagit, dans les deux cas, de
canaux ioniques membranaires voltage dpendants largissant ainsi
le spectre des maladies canaux ioniques ou channelopathies
aux ataxies paroxystiques familiales et, de faon tout fait
intressante, dautres affections neurologiques paroxystiques
beaucoup plus frquentes telles que la migraine.
Les ataxies paroxystiques familiales sont ce jour classes en au
moins deux groupes gntiquement distincts : lEA de type 1 et lEA
de type 2 :
KatayounVahedi : Chef declinique-assistant.
Marie-GermaineBousser : Professeur desUniversits, praticienhospitalier.
AnneDucros: Chef decliniqueassistant.
Servicedeneurologie, InsermU25.
ChristianDenier : InternedeshpitauxdeParis, InsermU25.
AnneJoutel : Chargederecherche, InsermU25.
Elisabeth Tournier-Lasserve: Directeur derecherche, InsermU25, laboratoiredhistologie-embryologieet
cytogntique, hpital Lariboisire; Inserm U25, facult de mdecine Necker, 156, rue de Vaugirard,
75015Paris, France.
Hpital Lariboisire, 2, rueAmbroise-Par, 75010Paris, France.
lEA1, anciennement dnomme l ataxie paroxystique familiale
avec myokymies est due aux mutations du gne KCNA1 situ sur
le chromosome 12 et codant pour un canal potassique voltage
dpendant
[10, 11]
;
lEA2, anciennement dnomme l ataxie crbelleuse
paroxystique familiale sensible lactazolamide , est due aux
mutations du gne CACNA1A situ sur le chromosome 19 et codant
pour la sous-unit 1A dun canal calcique voltage dpendant
[51]
.
Les donnes gntiques rcentes sur le gne CACNA1A ont mis en
vidence lexistence dun spectre phnotypique beaucoup plus large
des affections lies ce gne, puisque dautres types de mutations
que celles prsentes dans lEA2 sont responsables soit dun
phnotype de migraine hmiplgique, soit dun phnotype dataxie
crbelleuse progressive dnomme SCA6 (spinocerebellar ataxia
6)
[51, 74]
.
De ce groupe dataxies paroxystiques familiales, il est tentant de
rapprocher le groupe des choroathtoses paroxystiques familiales
dont le mode de transmission est galement de type autosomique
dominant, ceci dautant plus que, chez certains patients, les deux
phnotypes dataxie et de choroathtose paroxystique peuvent tre
associs
[48]
. Les choroathtoses paroxystiques familiales semblent
plus htrognes sur le plan clinique que les ataxies paroxystiques
familiales et sont actuellement classes en deux sous-groupes :
la choroathtose kinsignique paroxystique familiale ;
la choroathtose dystonique paroxystique familiale qui est
gntiquement htrogne avec, ce jour, deux loci positionns lun
sur le chromosome 1p et lautre sur le chromosome 2p
[3, 23, 27]
.
Par analogie avec les ataxies paroxystiques, une pathologie des
canaux ioniques est fortement suspecte lorigine des
choroathtoses paroxystiques.
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17-066-A-20
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Vahedi K, Ducros A, Denier C, Joutel A, Tournier-Lasserve Eet Bousser MG. Ataxies paroxystiques et choroathtoses paroxystiques familiales. Encycl Md Chir (Editions
Scientiqueset MdicalesElsevier SAS, Paris, tousdroitsrservs), Neurologie, 17-066-A-20, 1999, 6 p.
Epi sodi c ataxi a type 2 ou ataxi e
crbel l euse paroxysti que fami l i al e
sensi bl e l actazol ami de
Lataxie crbelleuse paroxystique familiale sensible
lactazolamide ou EA2 est une affection neurologique rare
initialement dcrite par Parker en 1946 (tableau I)
[54]
. Avant
lidentication du gne responsable, plus dune vingtaine de familles
avaient t rapportes avec une transmission gntique compatible
avec un mode autosomique dominant ainsi que quelques cas
sporadiques non diffrenciables cliniquement de la forme familiale,
si ce nest par linefficacit de lactazolamide pour certains
[2, 4, 6, 9, 22,
29, 32, 35, 41, 61, 65, 73]
. Au plan clinique, la maladie volue selon deux
modes : paroxystique et progressif. Dans les deux cas, il existe une
grande variabilit dans lintensit des symptmes dun individu
lautre, mme lintrieur dune famille donne.
Les crises paroxystiques sont relativement strotypes. Lge de
dbut se situe habituellement dans lenfance ou chez ladulte jeune,
allant de 1 30 ans. Les symptmes sont dinstallation rapide et
comportent un trouble majeur de la statique associ une
incoordination des membres, une dysarthrie crbelleuse et un
nystagmus. Des vertiges rotatoires accompagns de nauses ou de
vomissements, une diplopie, des oscillopies, des acouphnes, une
paralysie faciale, des cphales, des cervicalgies, une fatigue intense,
des gastralgies, des sueurs profuses et une hyperthermie ont t
rapports au moment de la crise. Il ny a jamais de perte de
connaissance. Les crises durent de 15 minutes plusieurs heures et
se rptent une frquence variable, pouvant tre quotidiennes ou
espaces de plusieurs mois. Elles peuvent disparatre avec le
sommeil, mme de courte dure. Chez certains patients, la frquence
des crises a tendance diminuer avec lge. Certains facteurs
dclenchants ont t rapports dont lexercice physique intense,
lmotion, lalcool ou le caf. Les mouvements brusques ne sont pas
un facteur dclenchant des crises dEA2, contrairement aux crises
dEA1. Lactazolamide, un inhibiteur de lanhydrase carbonique,
est remarquablement efficace dans la prvention des crises dEA2
[32]
.
Il ne sagit que dun traitement symptomatique dont lefficacit
apparat ds les 48 72 heures aprs son dbut, les crises rcidivant
trs rapidement aprs son arrt. La dose efficace dactazolamide
varie de 250 750 mg/j. Trs rarement, certains patients ne
rpondent pas ou peu ce traitement, avec parfois la ncessit
daugmenter les doses. Cependant, un traitement prolong et
fortes doses dactazolamide expose au risque deffets secondaires,
en particulier de lithiases rnales. Quelques observations de patients
ayant rpondu un traitement par le valproate de sodium (seul ou
en association avec lactazolamide) ou la unarizine ont t
rapportes
[4, 9]
.
Dans lintervalle des crises, lexamen rvle le plus souvent un
nystagmus battant dans les regards latraux, isol ou associ une
ataxie crbelleuse souvent modre, prdominance statique, dont
lvolution est lente et lge de dbut tardif. Une altration de la
poursuite oculaire de mme quune dysmtrie des membres ou une
dysarthrie crbelleuse habituellement modres ont galement t
rapportes. Plus rarement, il peut exister un dcit mental, une
psychose infantile ou une ataxie crbelleuse svre aboutissant
un tat grabataire
[63]
. Il ne semble pas y avoir de corrlation positive
entre la frquence des crises dataxie paroxystique et lintensit des
signes crbelleux permanents. Au contraire, les deux individus
ayant lataxie crbelleuse permanente la plus prononce navaient
que peu ou pas de crises paroxystiques dans une famille rapporte
par Vahedi et al en 1995
[64]
. Leffet de lactazolamide pris au long
court sur lvolution de lataxie crbelleuse permanente dans lEA2
nest pas tabli.
Sur le plan biologique, une discrte lvation de la lactatmie sans
acidose a t rapporte au cours dune crise paroxystique
[32]
.
Limagerie crbrale (tomodensitomtrie [TDM] ou imagerie par
rsonance magntique [IRM]) peut tre normale
[9, 22, 65]
ou mettre en
vidence une atrophie du cervelet prdominance vermienne
( g 1)
[35, 64, 66]
. Dans lintervalle des crises, une lvation anormale du
pH intracellulaire du cervelet a t rapporte par une tude en
spectroscopie par rsonance magntique nuclaire (RMN) (
31
P)
[4]
.
Cette anomalie se corrigeait aprs un traitement par actazolamide
dont leffet pharmacologique est dinduire une acidose
mtabolique
[4]
.
La comprhension des mcanismes de lEA2 a surtout bnci de
lapport de la gntique inverse qui a permis dabord la localisation
du gne impliqu puis son identication, et enn lidentication de
la protine dfectueuse. De faon simultane, trois quipes
diffrentes ont positionn le gne responsable de lEA2 sur le bras
court du chromosome 19
[56, 64, 67]
. Pour ce qui concerne notre quipe,
nous avions opt pour une stratgie de gne candidat, la rgion
dintrt tant lintervalle contenant le locus de la migraine
hmiplgique familiale (MHF) dj positionn en 1993 par Joutel et
al sur le bras court du chromosome 19
[39]
. Notre hypothse de
coalllisme entre lEA2 et la MHF tait base sur des similitudes
cliniques entre ces deux affections neurologiques, en particulier le
caractre paroxystique et transitoire des troubles neurologiques et la
prsence de signes crbelleux dans lintervalle des crises de
migraine dans environ 20 % des familles de MHF ( g 2)
[1, 19, 24, 39, 40,
50, 71]
. Il est intressant de noter que la mme variation dans la
svrit des signes crbelleux permanents entre les patients est
prsente lintrieur dune mme famille atteinte de MHF. De
mme, la frquence et la svrit des crises de migraine
hmiplgique ne semblent pas tre corrles avec la svrit de
lataxie crbelleuse qui a souvent un caractre discret ou modr.
TableauI . Comparaisondesphnotypescliniquesdanslesataxiesparoxystiquesfamilialeset lamigrainehmiplgiquefamiliale.
Ataxie paroxystique de type 1 (EA1) Ataxie paroxystique de type 2 (EA2) Migraine hmiplgique familiale
ge de dbut des crises
1 15 ans 1 30 ans 1 28 ans
Dure habituelle des crises
< 5 10 min 1/2 h plusieurs heures typiquement < 1 h mais crises prolonges
possibles
Principaux symptmes des crises
ataxie, incoordination, myokymies ataxie crbelleuse, incoordination,
dysarthrie
hmiparsie ou hmiplgie presque tou-
jours associe une aura sensitive, visuelle
et aphasique et une cphale
Facteurs dclenchants
mouvements brusques motion, fatigue, exercice physique, caf,
alcool
motion, exercice physique, traumatisme
crnien, angiographie
Traitement prventif des crises
- actazolamide - actazolamide +++ actazolamide
- unarizine - valproate de sodium
- phnytone - unarizine
Examen entre les crises
myokymies nystagmus ou ataxie crbelleuse dans 20 % des cas : nystagmus, ataxie cr-
belleuse
Imagerie crbrale
normale normale ou atrophie crbelleuse prdo-
minant au vermis
normale ou atrophie crbelleuse prdomi-
nant au vermis
EA1 : episodic ataxia type 1 ; EA2 : episodic ataxia type 2.
17-066-A-20 Ataxiesparoxystiqueset choroathtosesparoxystiquesfamiliales Neurologie
2
Pour cela, une grande famille originaire de la Cte-dOr, dj
rapporte en partie par Van Bogaert et al, a t analyse avec les
marqueurs chromosomiques anquant le locus de la MHF et a
permis de montrer une liaison gntique avec cet intervalle sur le
chromosome 19
[64]
. De faon simultane, deux autres quipes ont
positionn le gne responsable de lEA2 dans le mme intervalle,
conrmant cette localisation
[56, 67]
. Le gne responsable de lEA2 a
t identi par Ophoff et al en 1996 qui rapporta des mutations du
gne CACNA1A dans deux familles atteintes
[51]
. Le gne CACNA1A
code pour la sous-unit 1A dun canal calcique membranaire
voltage dpendant sexprimant abondamment dans les neurones, en
particulier dans les cellules de Purkinje chez la souris
[25]
. Des
mutations de ce mme gne taient retrouves dans des familles de
MHF conrmant le coalllisme de ces deux affections neurologiques
paroxystiques
[51]
. De faon intressante, le type de mutations diffre
selon le phnotype clinique : une dltion ou une mutation
intressant le site dpissage aboutit au phnotype dEA2, alors
quune mutation de type faux sens aboutit au phnotype de MHF. Il
est probable que les deux premiers types de mutation aboutissent
une protine tronque ou aberrante. Rcemment, une premire
mutation de novo du gne CACNA1A a t rapporte dans lEA2,
dmontrant la possibilit de forme sporadique dorigine gntique
de cette affection
[72]
. Ltude de corrlation phnotype-gnotype des
familles dEA2 a permis de mieux prciser le spectre phnotypique
de cette affection. En effet, Baloh et al rapportent, chez certains
individus appartenant des familles lies au locus de lEA2 et
porteurs de lhaplotype malade, une forme progressive dataxie
crbelleuse sans aucune crise paroxystique
[7]
. Denier et al ont dune
part conrm sur une grande srie de patients la nature truncating
de la mutation du gne CACNA1A dans lEA2 et, dautre part,
ralis une tude de corrlation phnotype-gnotype sur 20
patients
[17]
. Parmi eux, trois taient totalement asymptomatiques, ce
qui conrme la pntrance incomplte de laffection. Treize avaient
des crises caractristiques dEA2 et, dans lintervalle des crises, des
signes crbelleux permanents type de nystagmus ou dataxie
modre, sauf un patient qui avait un examen neurologique normal.
Trois patients avaient une ataxie crbelleuse progressive dbut
prcoce et de caractre svre associe un dcit mental. Enn,
une patiente avait des crises de diplopie paroxystique isole.
De faon tout fait intressante, un troisime type de mutation du
gne CACNA1A vient dtre identi. Il consiste en une expansion
de triplets CAG situ la partie 3 terminale du gne
[73]
. Cette
mutation aboutit un phnotype dataxie crbelleuse progressive
prdominance statique et dbut tardif avec cependant la prsence,
chez quelques patients, de phnomnes paroxystiques dataxie
[30, 47,
56, 74]
. Ce phnotype a t dnomm SCA6. La mutation de SCA6 est
prsente dans 1 % des familles franaises atteintes dataxie
crbelleuse hrditaire
[56]
. Lexpansion du nombre de triplets reste
faible, variant de 21 29 (la taille normale tant de 4 17 triplets)
[30, 47, 56]
. Il est intressant de noter quaucune expansion de triplets
CAG dans le gne CACNA1A na t identie chez les patients
atteints d EA2 analyss par Denier et al
[17]
.
Cest certainement par la connaissance de la fonction du canal
calcique CACNA1A que lon pourra dnir le mcanisme
physiopathologique qui aboutit tel ou tel phnotype clinique. Il
est galement probable que dautres facteurs, gntiques ou non,
1 A. Imagerie par rsonance
magntique crbrale en
coupe sagittale mdiane et
en squence pondre T1
montrant une atrophie du
vermis crbelleux chez un
patient g de 25 ans souf-
frant dataxie paroxystique
familiale et porteur dune
mutation du gne
CACNA1A.
B. Mme patient en coupe
tomodensitomtrique cr-
brale montrant une impor-
tante atrophie du vermis
antrosuprieur.
*A *B
2 A. Imagerie par rsonance
magntique (IRM) cr-
brale en coupe sagittale
mdiane et en squence
pondre T2 dune pa-
tiente de 49 ans atteinte
de migraine hmiplgique
familiale (MHF) et dune
ataxie crbelleuse pro-
gressive, porteuse de la
mutation du gne
CACNA1A. Il est noter
une importante atrophie
de lensemble du vermis.
B. IRM en coupe axiale et
en squence pondre T1
de la mme patiente, mon-
trant une importante
atrophie crbelleuse et
vermienne.
*A *B
Neurologie Ataxiesparoxystiqueset choroathtosesparoxystiquesfamiliales 17-066-A-20
3
interviennent dans la svrit du phnotype clinique, puisquune
grande variation dans son expression est constate chez les
individus atteints lintrieur dune mme famille.
Certaines familles dataxies paroxystiques se distinguent de la forme
typique de lEA2 par une dure plus prolonge des crises (plusieurs
jours ou semaines), par la prpondrance des signes vestibulaires
lors des crises
[6, 20]
, ou par un ge de dbut plus tardif des crises
(aprs la deuxime dcade)
[20]
, ou encore par labsence de tout signe
datteinte crbelleuse dans lintervalle des crises
[37]
. Le terme de
vestibulopathies paroxystiques familiales a ainsi t utilis pour
dsigner cette forme dataxie paroxystique familiale, dautant plus
que la mise en j eu brusque du systme vestibulaire par
lintermdiaire du rexe vestibulo-oculaire ou optocintique tait
rapport comme un facteur dclenchant des crises. Lanalyse
gntique dune de ces grandes familles a exclu une liaison au locus
de lEA2 sur le chromosome 19
[15]
. Dans les autres cas, il nest pas
tabli si le gne CACNA1A est ou nest pas impliqu, ventuellement
par dautres types de mutation que ceux dcrits dans lEA2. Il serait
galement tentant de rapprocher de ce groupe dEA2 les autres
varits de migraine comportant lors de laura un nystagmus ou
une ataxie, dont la migraine basilaire
[35]
, de mme que les vertiges
paroxystiques familiaux dont lassociation avec la migraine a t
souleve dans certaines familles
[5]
.
Epi sodi c ataxi a type 1 ou ataxi e
paroxysti que ki nsi gni que fami l i al e
avec myokymi es
LEA1 ou lataxie paroxystique familiale kinsignique avec
myokymies est une affection neurologique rare de transmission
gntique autosomique dominante forte pntrance clinique. Elle
a t pour la premire fois dcrite par Van Dyke en 1975
[65]
. En
France, aucune famille atteinte na jusqualors t rapporte. Cette
affection est remarquablement homogne sur le plan gntique et
aucun cas sporadique na t rapport. LEA1 se caractrise par la
rptition de crises dataxie, associe des secousses myokymiques
gnralises et une incoordination motrice (tableau I)
[12, 29, 61, 65]
. La
crise est dbut brusque et de dure brve (infrieure 5 minutes).
Les crises dEA1 sont typiquement kinsigniques, cest--dire
dclenches par des mouvements brusques. Elles surviennent alors
volontiers dans un climat de stress ou dmotion, ou encore
dexercice physique, de vre ou de jene. Parfois, la crise est
immdiatement prcde dune sensation prodromale de
trmulation ou de raideur progressive des membres. Rarement des
sensations de vertiges, une diplopie, une vision brouille, des
postures dystoniques, un tremblement dattitude ont t rapports
au moment de la crise. Trs rarement la crise peut durer plusieurs
heures et se calmer alors par le sommeil. Leau froide a galement
t rapporte comme un facteur apaisant des crises. Lge de dbut
de la maladie est prcoce, habituellement dans la petite enfance. La
frquence des crises est extrmement variable dun individu
lautre, allant de plusieurs crises par jour des crises espaces de
plusieurs semaines. Comme dans lEA2, la frquence des crises a
tendance diminuer avec lge.
Dans lintervalle des crises, lexamen clinique soigneux doit
rechercher la prsence a minima de petites secousses myokymiques,
en particulier au niveau des doigts. Labsence de nystagmus
pendant et entre les crises, de mme que labsence de signes
crbelleux dans lintervalle des crises paroxystiques dEA1 font que
les deux formes dataxies paroxystiques, lEA1 et lEA2, sont
cliniquement trs distinctes.
Dans lEA1, llectromyographie permet dans tous les cas (pendant
ou en dehors des crises) la mise en vidence des myokymies qui
sont des dcharges de potentiels dunit motrice de repos se rptant
de faon rythmique. Une tude anatomopathologique du nerf sural
a montr la prsence dune discrte perte axonale
[66]
. Contrairement
lEA2, limagerie crbrale (TDM ou IRM) est toujours normale.
Un cas autopsique a t tudi sans quaucune anomalie ne soit mise
en vidence. Alors que lactazolamide nest que peu ou pas efficace,
la phnytone et la unarizine ont un effet prventif sur les crises
dEA1
[46]
.
Bien que le mcanisme physiopathognique de lEA1 nait pas t
bien connu avant lidentication du gne impliqu, une anomalie
de lexcitabilit du nerf priphrique tait fortement suspecte en
raison de la prsence des dcharges myokymiques qui traduit le
dclenchement rpt et spontan de potentiels dunit motrice au
repos. Il tait donc particulirement tentant de rechercher une
anomalie des canaux ioniques, en particulier des canaux potassiques
qui sont impliqus dans le maintien du potentiel de repos du nerf.
Grce une stratgie de gne candidat, le gne responsable de lEA1
a t ainsi positionn par Litt et al en 1993 sur le bras court du
chromosome 12, proximit dun cluster de gnes codant pour des
canaux potassiques membranaires
[44]
. Browne et al en 1994 ont
identi, dans quatre familles atteintes dEA1, des mutations
ponctuelles sous la forme htrozygote dans un des gnes codant
pour un canal potassique membranaire voltage dpendant, le
KCNA1
[11]
. LEA1, bien que rare, est totalement homogne au plan
gntique puisque, dans toutes les familles jusque-l analyses, une
mutation de type faux sens du gne KCNA1 a t isole, altrant
probablement la permabilit du canal
[10, 46]
.
Choroathtose dystoni que
paroxysti que fami l i al e
La choroathtose dystonique paroxystique familiale se transmet
selon un mode autosomique dominant avec une forte pntrance
clinique. Elle a dabord t dcrite par Mount et Reback en 1940
[43]
.
Elle est galement dnomme la choroathtose non kinsignique
par opposition avec la choroathtose kinsignique paroxystique
familiale dont les crises sont dclenches par les mouvements
brusques (tableau II). Moins de dix familles ont t rapportes dans
la littrature
[16, 26, 43, 59, 69]
. Laffection dbute habituellement dans
lenfance. Les crises sont de svrit variable et se caractrisent par
la survenue de mouvements anormaux de type dystonique,
chorique ou athtosique sinstallant parfois progressivement et
pouvant soit se limiter une extrmit du corps, soit stendre
lensemble du corps y compris le tronc, la face et les yeux. Les autres
symptmes sont une dysarthrie, des troubles de la dglutition et
des cphales. Les crises durent de quelques minutes plusieurs
heures et cdent souvent aprs un sommeil, mme de courte dure.
La frquence des crises est variable, parfois pluriquotidienne, et elle
a tendance diminuer avec lge. Les facteurs dclenchants sont
lalcool, le caf, le th, les motions, lexercice physique et le jene.
Le clonazpam est le traitement le plus efficace pour diminuer la
frquence et la svrit des crises. Durant les crises, il na pas t
enregistr llectroencphalogramme (EEG) danomalies
pileptiques, mais des anomalies lentes diffuses ont t rapportes.
Limagerie crbrale est normale. Un cas autopsique na pas montr
danomalies. Dans lintervalle des crises, lexamen neurologique
peut tre normal ou anormal, avec des anomalies variables dune
famille lautre, suggrant le caractre possiblement htrogne de
cette affection. Ainsi, dans une famille rapporte par Mayeux et Fahn
en 1982, une ataxie crbelleuse progressive tait prsente chez tous
les sujets atteints dont certains avaient en outre des crises de
choroathtose ou des crises dataxie paroxystique
[48]
. Dans une
autre famille, deux sujets atteints avaient des myokymies dans
lintervalle des crises
[13]
; enn, au sein dune autre famille, plusieurs
sujets avaient des signes pyramidaux allant jusqu la spasticit
[3]
.
Deux localisations chromosomiques ont t positionnes dans trois
familles distinctes. Deux familles amricaines ont permis la
localisation dun premier locus au chromosome 2q
[23, 27]
qui, par la
suite, a t conrme dans une famille allemande
[38]
. Une autre
famille allemande de grande taille a permis, quant elle, le
positionnement dun deuxime locus sur le bras court du
chromosome 1 proximit dun cluster de gnes codant pour les
canaux potassiques
[3]
. Il faut signaler la particularit du phnotype
clinique dans cette famille o plusieurs sujets atteints avaient une
17-066-A-20 Ataxiesparoxystiqueset choroathtosesparoxystiquesfamiliales Neurologie
4
paraparsie spastique en dehors des crises de choroathtose. Par
analogie avec les ataxies paroxystiques familiales, les gnes codant
pour les canaux ioniques membranaires constituent les principaux
gnes candidats pour la choroathtose paroxystique familiale
(tableau III).
Choroathtose ki nsi gni que
paroxysti que fami l i al e
La choroathtose kinsignique paroxystique familiale est une
affection rare dont la transmission gntique est compatible soit avec
un mode autosomique dominant pntrance incomplte, soit avec
un mode rcessif dans certaines familles
[16, 31, 43]
. Aucune localisation
gntique na jusqualors t identie. La crise est dbut brusque
et comporte des mouvements anormaux de type dystonique,
chorique ou athtosique (tableau II). Une sensation prodromale
dengourdissement ou de paresthsies peut prcder la crise. Celle-ci
est brve, durant en moyenne 1 2 minutes. Elle est typiquement
dclenche par un mouvement brusque. Lhyperventilation et le
stress sont galement rapports comme facteurs favorisant les crises.
Lge de dbut est habituellement dans lenfance. La frquence des
crises est variable, allant parfois jusqu 100 crises par jour. LEEG
pendant une crise nenregistre pas dactivit pileptique. Les
anticonvulsivants comme la phnytone, les barbituriques, le
Zarontint peuvent tre efficaces en prvention des crises. Le
mcanisme physiopathognique de cette affection qui est
possiblement htrogne sur le plan gntique nest pas encore
connu mais, l encore, une pathologie des canaux ioniques est
fortement suspecte. Il est intressant de noter quun patient ayant
une mutation du gne KCNA1 avait une forme clinique particulire
associant au phnotype dEA1, des crises de choroathtose
kinsignique
[46]
. Aucun locus na encore t positionn pour cette
affection.
Rfrences
TableauI I . Comparaisondesphnotypescliniquesdansleschoroathtosesparoxystiquesfamiliales.
Choroathtose dystonique paroxystique familiale Choroathtose kinsignique paroxystique familiale
ge de dbut des crises
2 mois 22 ans 6 mois 30 ans
Dure habituelle des crises
quelques minutes quelques heures 1 2 min
Principaux symptmes des crises
mouvements anormaux de type dystonique, chorique
ou athtosique
mouvements anormaux de type dystonique, chorique
ou athtosique
Facteurs dclenchants
alcool, caf, th, motion, exercice physique, jene, changement
de temprature
mouvements brusques
Traitement prventif des crises
- clonazpam +++ - phnytone
- actazolamide - barbituriques
- phnytone - Zarontint
- diazpam
Examen entre les crises
normal ou myokymies (une famille) ou ataxie crbelleuse (une
famille) ou spasticit pyramidale (une famille)
normal
Imagerie crbrale
normale normale
TableauI I I . Donnesgntiquessur lesataxieset leschoroathtosesparoxystiquesfamiliales.
Ataxie paroxystique de
type 1 (EA1)
Ataxie paroxystique de
type 2 (EA2)
Migraine hmiplgique
familiale
Choroathtose
dystonique
paroxystique
Choroathtose
kinsignique
paroxystique
Mode de transmission
Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant
Localisations
chromosomiques
12p 19p 19p 1p et 2q ?
Gnes KCNA1 (codant pour
un canal potassique
voltagedpendant)
CACNA1A (codant
pour la sous-unit
1A dun canal cal-
cique voltage dpen-
dant)
CACNA1A (codant
pour la sous-unit
1A dun canal cal-
cique voltage dpen-
dant)
? ?
EA1 : episodic ataxia type 1 ; EA2 : episodic ataxia type 2.
Neurologie Ataxiesparoxystiqueset choroathtosesparoxystiquesfamiliales 17-066-A-20
5
Rfrences
[1] Ahmed MA, Reid E, Cooke A, Arngrimsson R, Tolmie JL,
StephensonJB. Familial hemiplegicmigraineinthewestof
Scotland: a clinical and genetic study of seven families. J
Neurol NeurosurgPsychiatry1996; 61: 616-620
[2] AimardG, VighettoA, Trillet M, VentreJJ, DevicM. Ataxie
paroxystique familiale sensible lactazolamide. Rev
Neurol 1983; 139: 251-257
[3] Auburger G, Ratzlaff T, LunkesA, NellesHW, LeubeB, Bin-
kofski Fet al. Agenefor autosomal dominant paroxysmal
choreoathetosis/spasticity(CSE) mapsto thevicinityof a
potassiumchannel genecluster onchromosome1p, pro-
bably within 2 cM between D1S443 and D1S197. Geno-
mics1996; 31: 90-94
[4] Bain PG, OBrien MD, Keevil SF, Porter DA. Familial peri-
odiccerebellar ataxia: aproblemof cerebellar intracellular
pHhomeostasis. AnnNeurol 1992; 31: 147-154
[5] Baloh RW, Jacobson K, Fife T. Familial vestibulopathy: a
newdominantlyinheritedsyndrome.Neurology1994;44:
20-25
[6] BalohRW, WinderA. Acetazolamide-responsivevestibulo-
cerebellar syndrome: clinical and oculographic features.
Neurology1991; 41: 429-433
[7] Baloh RW, Yue Q, Furman J, Nelson SF. Familial episodic
ataxia:clinical heterogeneityinfourfamilieslinkedtochro-
mosome19p. AnnNeurol 1997; 41: 8-16
[8] BlassJP,AvignanJ,UhlendorfW.Adefectinpyruvatedecar-
boxylasein achild with an intermittent movement disor-
der. J ClinInvest 1970; 49: 422-423
[9] Boel M, Casaer P. Familial periodic ataxia responsive to
unarizine. Neuropediatrics1988; 19: 218-220
[10] Browne DL, Brunt ER, Griggs RC, Nutt JG, Gancher ST,
SmithEAetal. IdenticationoftwonewKCNA1mutations
in episodic ataxia/myokymia families. Hum Mol Genet
1995; 4: 1671-1672
[11] Browne DL, Gancher ST, Nutt JG, Brunt ER, Smith EA,
KramerPetal.Episodicataxia/myokymiasyndromeisasso-
ciated with point mutations in the human potassium
channel gene, KCNA1. Nat Genet 1994; 8: 136-140
[12] Brunt ER, Van Weerden TW. Familial paroxysmal kinesi-
genicataxiaandcontiniuousmyokymia. Brain1990; 113:
1361-1382
[13] ByrneE, OwenW, MarkC. Familial dystonicchoreoatheto-
sis with myokymia; a sleep responsive disorder. J Neurol
NeurosurgPsychiatry1991; 54: 1090-1092
[14] Codina A, Acarini PN, Miguel F. Migraine hmiplgique
associeunnystagmus. RevNeurol 1971; 124: 526-530
[15] Damji KF, Allingham RR, Pollock SC, Small K, Lewis KE,
StajichJMetal.Periodicvestibulocerebellarataxia,anauto-
somal dominant ataxia with defective smooth pursuit, is
genetically distinct from other autosomal dominant
ataxias. ArchNeurol 1996; 53: 338-344
[16] Demirkiran M, Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias: clinical
featuresandclassication. AnnNeurol 1995; 38: 571-579
[17] DenierC, DucrosA, Vahedi K, Joutel A, Tournier-LasserveE.
Highphenotypicalvariabilityinepisodicataxiatype2unra-
veled by CACNA1A genotyping. Neurology 1999 ; 52 :
1816-1821
[18] Donat JR, Auger R. Familial periodic ataxia. Arch Neurol
1979; 36: 568-569
[19] Elliott MA, PeroutkaSJ, WelchS, MayEF. Familial hemiple-
gic migraine, nystagmus, and cerebellar atrophy. Ann
Neurol 1996; 39: 100-106
[20] Farmer TW, Mustian VM. Vestibulocerebellar ataxia. Arch
Neurol 1963; 8: 471-480
[21] FarrisBK, Smith JL, Ayyar DR. Neuro-ophthalmologic n-
dingsinvestibulocerebellar ataxia. ArchNeurol 1986; 43:
1050-1053
[22] FeeneyGFX, BoyleRS. Paroxysmal cerebellar ataxia. Aust
NZJ Med1989; 19: 113-117
[23] FinkJK, Rainier S, Wilkowski J, JonesSM, KumeA, HederaP
etal. Paroxysmal dystonicchoreoathetosis:tightlinkageto
chromosome2q. AmJ HumGenet 1996; 59: 140-145
[24] FitzsimonsRB,WolfendenWH.Migrainecoma.Meningitic
migrainewithcerebraloedemaassociatedwithanewform
ofautosomal dominantcerebellarataxia. Brain1985;108:
555-577
[25] Fletcher CF, Lutz CM, OSullivan TN, Shaughnessy JD,
HawkesR, Fankel WN et al. Absenceepilepsyin tottering
mutant mice is associated with calciumchannel defects.
Cell 1996; 87: 607-617
[26] Forssman H. Hereditarydisorder characterized byattacks
of muscular contractions, induced by alcohol amongst
other factors. ActaMedScand1961; 170: 517-533
[27] FouadGT, Servidei S, DurcanS, Bertini E, PtacekLJ. Agene
forfamilial paroxysmal dyskinesia(FPDI) mapstochromo-
some2q. AmJ HumGenet 1996; 59: 135-139
[28] Friedman JH, Hollmann PA. Acetazolamide responsive
hereditaryparoxysmal ataxia. MovDisord1987; 2: 67-72
[29] GancherST, NuttJG. Autosomal dominantepisodicataxia:
aheterogeneoussyndrome. MovDisord1986;1:239-253
[30] Geschwind DH, Perlman S, Figueroa KP, KarrimJ, Baloh
RW, Pulst SM. Spinocerebellar ataxiatype6. Frequencyof
themutationandgenotype-phenotypecorrelations. Neu-
rology1997; 49: 1247-1251
[31] GoodenoughDJ, FarielloRG, AnnisBL, ChunRW. Familial
and acquired paroxysmal dyskinesias. Arch Neurol 1978 ;
35: 827-831
[32] GriggsRC, Moxley RT, LafranceRA, McQuillen J. Heredi-
taryparoxysmal ataxia:responsetoacetazolamide. Neuro-
logy1978; 28: 1259-1264
[33] Griggs RC, Nutt JG. Episodic ataxias as channelopathies.
AnnNeurol 1995; 37: 285-287
[34] HansonPA, MartinezLB, CassidyR. Contractures, continu-
ousmuscledischargesandtitubation. AnnNeurol 1977;1:
120-124
[35] HawkesCH. Familial paroxysmal ataxia: report of afamily.
J Neurol NeurosurgPsychiatry1992; 55: 212-213
[36] Headache classication committee of the international
headachesociety. Classicationanddiagnosticcriteriafor
headache disorders, cranial neuralgias and facial pain.
Cephalalgia1988; 8(suppl 7) : 19-28
[37] Hill W, Sherman H. Acute intermittent familial cerebellar
ataxia. ArchNeurol 1968; 18: 350-357
[38] HofeleK, BeneckeR, Auburger G. GenelocusPFD1of the
dystonic Mount-Reback type of autosomal-dominant
paroxysmal choreoathetosis. Neurology 1997 ; 49 :
1252-1256
[39] Joutel A, Bousser MG, Biousse V, Labauge P, Chabriat H,
Nibbio A et al. A gene for familial hemiplegic migraine
mapstochromosome19. Nat Genet 1993; 5: 40-45
[40] Joutel A, DucrosA, Vahedi K, LabaugeP, DelrieuO, Pinsard
N et al. Genetic heterogeneity of familial hemiplegic
migraine. AmJ HumGenet 1994; 55: 1166-1172
[41] Koller W, Bahamon-Dussan J. Hereditary paroxysmal
cerebellopathy: responsiveness to Acetazolamide. Clin
Neuropharmacol 1987; 10: 65-68
[42] KramerPL, YueQ, GancherST, Nutt JG, BalohR, SmithEet
al . Alocusfor thenystagmus-associated formof episodic
ataxiamapstoan11-cM regiononchromosome19p. Am
J HumGenet 1995; 57: 182-185
[43] Lance JW. Familial paroxysmal dystonic choreoathetosis
anditsdifferentiationfromrelatedsyndromes. AnnNeurol
1977; 2: 285-293
[44] LittM, KramerP, BrowneDL, GancherST, BruntER, RootD
et al. Agenefor episodic ataxia/myokymiamapsto chro-
mosome12p13. AmJ HumGenet 1994; 55: 702-709
[45] LivingstonIR, Gardner-MedwinD, PenningtonRJ. Familial
intermittent ataxia with possible X-linked recessive
inheritance. J Neurol Sci 1984; 64: 89-97
[46] LubbersWJ, Brunt ER, Scheffer H, Litt M, Stulp R, Browne
DL et al. Hereditary myokymia and paroxysmal ataxia
linkedtochromosome12isresponsivetoacetazolamide. J
Neurol NeurosurgPsychiatry1995; 59: 400-405
[47] Matsumura R, Futamura N, Fujimoto Y, Yanagimoto S,
HorikawaH, SuzumuraAet al. Spinocerebellar ataxiatype
6. Molecular and clinical featuresof 35 Japanesepatients
includingonehomozygousfortheCAGrepeatexpansion.
Neurology1997; 49: 1238-1243
[48] MayeuxR, FahnS. Paroxysmal dystonicchoreoathetosisin
a patient with familial ataxia. Neurology 1982 ; 32 :
1184-1186
[49] Mnte TF, Mller-Val H. Familial migraine coma: a case
study. J Neurol 1990; 237: 59-61
[50] OhtaM,ArakiS,KuroiwaY.Familialoccurrenceofmigraine
with a hemiplegic syndrome and cerebellar manifesta-
tions. Neurology1967; 17: 813-817
[51] OphoffRA,TerwindtGM,VergouweMN,VanEijkR,Oefner
PJ, HoffmanSMetal. Familial hemiplegicmigraineandepi-
sodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca
2+
channel geneCACNL1A4. Cell 1996; 87: 543-552
[52] OphoffRA, VanEijkR, Sandkuijl LA, TerwindtGM, Grubben
C,HaanJ etal.Geneticheterogeneityoffamilialhemiplegic
migraine. Genomics1994; 22: 21-26
[53] Parker HL. Periodic ataxia. Mayo Clin Proc 1946 ; 38 :
642-645
[54] PtacekLJ, JohnsonKJ, GriggsRC. Geneticsandphysiology
ofthemyotonicmuscledisorders. NEngl J Med1993;328:
482-489
[55] Robinson BH, Mackay N, Petrova-Benedict R, Ozalp I,
Coskun T, Stacpoole PW. Defects in the E2 lipoyl
transacetylaseand theX-lipoyl containing component of
the pyruvate dehydrogenase complex in patients with
lacticacidemia. J ClinInvest 1990; 85: 1821-1824
[56] StevaninG,DrrA,DavidG,DidierjeanO,CancelG,Rivaud
Set al. Clinical and molecular featuresof spinocerebellar
ataxiatype6. Neurology1997; 49: 1243-1246
[57] TehBT, SilburnP, LindbladK, BetzR, BoyleR, SchallingM,
LarssonC. Familial periodiccerebellarataxiawithoutmyo-
kymiamapstoa19-cM regionon19p13. AmJ HumGenet
1995; 56: 1443-1449
[58] TheunissenEJ, HuygenPL, VerhagenWI. Familial vestibu-
locerebellar dysfunction: a new syndrome? J Neurol Sci
1989; 89: 149-155
[59] TibblesJA,BarnesSE.Paroxysmal dystonicchoreoathetosis
of Mount andReback. Pediatrics1980; 65: 149-151
[60] Tibbles JA, Cameld PR, Cron CC, Farrell K. Dominant
recurrent ataxiaand vertigo of childhood. Pediatr Neurol
1986; 2: 35-38
[61] Trillet M, GouttardM, Schott B. Ataxieparoxystiquefami-
lialesensiblelactazolamide. Troiscasdansunenouvelle
familleeuropenne. RevNeurol 1985; 141: 203-206
[62] Vaamonde J, Artieda J, Obeso A. Hereditary paroxysmal
ataxiawithneuromyotonia. MovDisord1991; 6: 180-182
[63] Vahedi K, Joutel A, DucrosA, Lutz G, Tournier-LasserveE,
Bousser MG. Hereditary paroxysmal ataxias: clinical and
geneticaspects. TheNeurologist 1997; 3: 194-200
[64] Vahedi K, Joutel A, Van Bogaert P, Ducros A, Maciazek J,
BachJFetal. Ageneforhereditaryparoxysmal ataxiamaps
tochromosome19p. AnnNeurol 1995; 37: 289-293
[65] VanBogaert P, VanNechel C, GoldmanS, Szliwowski HB.
Acetazolamide-responsive hereditary ataxia: report of a
newfamily. ActaNeurol Belg1993; 93: 268-275
[66] Van Dyke DH, Griggs RC, Murphy MJ, Goldstein MN.
Hereditary myokymia and periodic ataxia. J Neurol Sci
1975; 25: 109-118
[67] Vighetto A, Froment JC, Trillet M, Aimard G. Magnetic
resonance imaging in familial paroxysmal ataxia. Arch
Neurol 1988; 45: 547-549
[68] Von Brederlow B, Hahn AF, Koopman WJ, Ebers GC,
BulmanDE. Mappingthegenefor acetazolamiderespon-
sive hereditary paroxysmal cerebellar ataxia to chromo-
some19p. HumMol Genet 1995; 4: 279-284
[69] WalkerES. Familial paroxysmal dystonicchoreoathetosis:a
neurologic disorder simulating psychiatric illness. John
HopkinsMedJ 1981; 148: 108-113
[70] WhiteJC. Familial periodicnystagmus, vertigo, andataxia.
ArchNeurol 1969; 20: 276-280
[71] Young GF, Leon-Barth CA, Green J. Familial hemiplegic
migraine, retinal degeneration, deafnessand nystagmus.
ArchNeurol 1970; 23: 201-209
[72] YueQ, JenJC, ThweMM, NelsonS, BalohR. Denovomuta-
tion in CACNA1A caused acetazolamide-responsive epi-
sodicataxia. AmJ MedGenet 1998; 77: 298-301
[73] Zasorin NL, Baloh RW, Myers LB. Acetazolamide-
responsiveepisodicataxiasyndrome. Neurology1983;33:
1212-1214
[74] Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton
DW, AmosC et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia
(SCA6) associatedwithsmall polyglutamineexpansionsin
the a1A-voltage-dependent calciumchannel. Nat Genet
1997; 15: 62-69
[75] ZifkinB, AndermannE, AndermannF, KirkhamT. Anauto-
somal dominant syndrome of hemiplegic migraine, nys-
tagmusandtremor. AnnNeurol 1980; 8: 329-332
17-066-A-20 Ataxiesparoxystiqueset choroathtosesparoxystiquesfamiliales Neurologie
6