Mecanismos de

Patogenicidade das
Bactrias
Transmisso
Infeco
Doena
Colonizao Multiplicao
Invaso
Dano
Tecidual
Sinais e
Sintomas
Micro-organismos e Humanos
Pouqussimos micro-organismos
so sempre patognicos
Alguns micro-organismos
so potencialmente
patognicos
Maioria dos micro-organismos so
no patognicos
Infeces assintomticas
Doenas clssicas
clinicamente
Doenas menos severas
Conceito iceberg das doenas infecciosas
Algumas bactrias so inteiramente adaptada forma
patognica de vida em seres humanos e nunca fazem parte
da microbiota normal ou causam infeces sub-clnicas
(Mycobacterium tuberculosis, Salmonella);

Bactrias da microbiota normal podem adquirir fatores de
virulncia adicionais, tornando-os patognicos (Escherichia
coli);

Algumas bactrias da microbiota normal podem causar a
doenas quando atingem tecidos profundos devido trauma,
cirurgia ou associada a um corpo estranho (Staphylococcus
epidermidis)

Em pacientes imunocomprometidos bactrias de vida livre ou
da microbiota normal podem causar doena, especialmente
quando introduzidas em tecidos profundos (Acinetobacter)
Infectados (=Colonizados)

(Existncia Pacfica, Benfica e Necessria)
Tecidos possuem mecanismos naturais de
defesa antimicrobiana
Bactrias Patognicas: Primrias (normalmente
no fazem parte da microbiota) e Oportunistas

Doena: Quando defesas so ultrapassadas ou
bactrias atingem tecidos normalmente no
infectados
Presena de micro-organismos possvel
somente onde so tolerados (Harmonia)
Principais doenas causadas por bactrias
Existe imensa quantidade de
agentes infecciosos e doenas que
causam......

Duas Generalizaes possveis
2 Cada evento requer quebra nas defesas do
hospedeiro
1 Eventos que ocorrem:
Confronto (Agente encontra o hospedeiro)
Entrada (Agente penetra no hospedeiro)
Disseminao a partir do ponto de entrada
Multiplicao (Aumento no nmero do microrganismos)
Leso (Dano Tecidual Depende do Agente ou da
resposta do hospedeiro)
Resultado (Vitria de um ou outro ou coexistncia de
ambos)
Etapas do sucesso de um patgeno no processo infeccioso
Adquirir genes de virulncia;
Sentir o ambiente
Ligar e desligar (on/off) genes de virulncia
Deslocar-se para o local da infeco
Fixar-se no local da infeco
Conseguir nutrientes (especialmente o Ferro)
Sobreviver ao stress no local da infeco
Evitar sistema imune (fugir deste)
Suportar as defesas do organismos e revidar a isto
Provocar leses no tecido hospedeiro
Interferir com sistema de sinalizao e citoesqueleto da clulas do hospedeiro
Disperso para clulas e orgos
Alguns exemplos do elevado numero de ilhas de
patogenicidade (PAI) em patgenos humanos
A absoro de elementos genticos mveis (fagos, plasmdeos de virulncia, ilhas de patogenicidade), e perda de pores de
DNA-cromossmico em linhagens distintas de Escherichia coli, possibilitou surgimento de clones de diferentes patotipos de E.
coli associados a sintomas de doenas especficas.
LEE - locus of enterocyte effacement; PAIs - pathogenicity island; pEAF - enteropathogenic E. coli adhesion-factor plasmid;
pENT- enterotoxin-encoding plasmids; Stx - Shiga-toxin-encoding bacteriophage.
Ahmed ety al. Nature Reviews Microbiology 6, 387-394 (May 2008)
E. coli enterohemorrgica -EHEC
E. coli enteropatognica-EPEC
E. coli enterotoxignica-ETEC
E. coli enteroinvasiva-EIEC e
Shigella sp.
E. coli uropatognica-UPEC
E. coli comensal
Plasmdeos
Fagos Ilhas de patogenicidade
Exgenos (Ambiente)

Endgenos (Interior ou Superfcie do Prprio Corpo)
(Microbiota Normal)
Causa de Doenas, Estimulao Imune, Impede
Entrada de Invasores, Funo na Nutrio e
Metabolismo do Hospedeiro
Contato
Hospedeiro x Microrganismo
Patogenicidade Varivel e mediada por
vrios fatores

(Fatores de Colonizao e de Leso)
-Linhagem do hospedeiro
-Linhagem do microrganismo;
-Condio em que patgeno e hospedeiro
foram colocados em contato;
Portanto depende da:
Postulados de Koch: A presena de um microrganismo em
indivduos doentes no prova seu significado patognico
1 - O organismo
patognico suspeito deve
estar presente em todos
os casos da doena e
ausente em animais
sadios
2 - O organismo suspeito
deve ser cultivado em
cultura pura
3 - Clulas de uma cultura
pura do organismo
suspeito devem provocar a
doena em um animal
sadio
4 - O organismo deve ser
isolado e caracterizado
como o mesmo encontrado
originalmente
Isolado em abundncia;
Isolado em cultura pura;
Isolado em mais de uma ocasio;
Isolado dos tecidos profundos;
Evidncia de inflamao local;
Evidncia da resposta imune ao patgeno;
Encaixa-se com o quadro clnico;
A evidncia para um potencial patgeno com
clnica significativa (em particular para as
bactrias)
Barreiras Secrees, Muco, Enzimas Hidrolticas,
Acidez no Estmago, pH cido de Vagina, Lisozima,
Microbiota Natural
Etapas para ocorrer a doena infecciosa
Infectar Superfcies de Mucosas e Pele
Adesinas Fmbrias, Fibrilas, Glicoclice, Cpsula

Receptores Glicoprotenas e Glicolipdeos (ex.
Fibronectina)
(Aderncia da bactria fundamental)
Fimbria
a | A model of a bacterial biofilm attached to a solid surface. Biofilm formation starts with the attachment of a cell to a surface. A microcolony forms through division of the bacterium, and production of the biofilm
matrix is initiated. Other bacteria can then be recruited as the biofilm expands owing to cell division and the further production of matrix components. b | The major matrix components polysaccharides, proteins
and DNA are distributed between the cells in a non-homogeneous pattern, setting up differences between regions of the matrix. c | The classes of weak physicochemical interactions and the entanglement of
biopolymers that dominate the stability of the EPS matrix
47
. d | A molecular modelling simulation of the interaction between the exopolysaccharide alginate (right) and the extracellular enzyme lipase (left) of
Pseudomonas aeruginosa in aqueous solution. The starting structure for the simulation of the lipase protein was obtained from the Protein Data Bank
117
. The coloured spheres represent 1,2-dioctylcarbamoyl-
glycero-3-O-octylphosphonate in the lipase active site (which was present as part of the crystal structure), except for the green sphere, which represents a Ca
2+
ion. The aggregate is stabilized by the interaction
of the positively charged amino acids arginine and histidine (indicated in blue) with the polyanionic alginate. Water molecules are not shown. Image courtesy of H. Kuhn, CAM-D Technologies, Essen, Germany.
Nature Reviews Microbiology 8, 623-633 (September 2010) Hans-Curt Flemming & Jost Wingender
Atravs das clulas epiteliais de superfcies
(mucosas e pele)

ou

Inoculados diretamente (vetores) ou injurias (Via
parenteral)

Penetrao no Organismo Hospedeiro
Mecanismos pouco conhecido Invasinas = fatores
de invaso (protenas de superfcie)
MEV de cultura de clulas epiteliais
formando cestas ao redor de
Salmonella.
Invasinas provocam
alteraes no citoesqueleto de
clulas no-fagocticas que
emitem uma projeo da
membrana plasmtica
semelhante a um
pseudpodo, fagocitando a
bactria
Shigella consegue invadir o epitlio do lmen intestinal por meio de clulas-M. Aps atingir o epitlio, invade
clulas epiteliais e fagocitado por macrfagos residentes. A bactria escapa do fagossomo de ambas as
clulas, mas enquanto replica dentro das clulas epiteliais induz a apoptose em macrfagos, provavelmente,
por ativao de caspase-1 (Casp-1). Os macrfagos sofrem lise e liberam as citocinas pr-inflamatrias IL-1
e IL-18. Juntamente, as IL-8 liberadas pelas clulas epiteliais invadidas sinalizam para PMN (leuccitos
polimorfonucleares ou neutrfilos). Estes PMN eventualmente resolvem o processo infeccioso.
Thiennimitr et al. Salmonella: the host and its microbiota. Current Opinion in Microbiology, v.15, n.02, p.108-114, 2012.
S. Typhimurium utiliza seus fatores de virulncia (flagelos, T3SS-1 e T3SS-2) para invadir o epitlio e sobreviver nas clulas
mononucleares. A resposta inflamatria resulta na liberao de um antimicrobiano (lipocalina-2) que sequestra o agente
quelantes de ferro enterobactina, produzido pela microbiota, mas no inibe o quelante salmoquelina, produzida pela
S.Typhimurium. Os ROS gerados por neutrfilos chegam a luz intestinal provocando a oxidao do composto sulfurado
endgeno (tiosulfato) para gerar um aceptor de eltrons (tetrationato) tornando possvel a S. Typhimurium fugir dos efeitos
da microbiota fermentadora e com isto possibilitar a transmisso do patgeno.
Sobrevivncia Disponibilidade de nutrientes no
tecido infectado do hospedeiro
Multiplicao nos Tecidos do Hospedeiro
Normalmente a quantidade de clulas do agente que
penetrou pequena para produzir sintomas diretamente
(Perodo de Incubao)

Virulncia Mede intensidade (ou grau) da
patogenicidade
Produo e ao de enzimas produzidas pelas
bactrias liberar nutrientes

(Ex. Hialuronidases, DNAase, Estreptoquinase,
Colagenases, Elastases, etc ) (=Fatores de Leso)
Virulncia expressa como DI 50: Dose Infecciosa para 50% dos animais de
um grupo teste.

Ex. Bacillus anthracis

DI 50 pele = 10 a 50 esporos
DI 50 inalado = 10 a 20 mil esporos
DI 50 ingerido =250 mil a 1 milho de esporos
Fatores de Leso
Fatores de virulncia de Streptococcus
- Ferro Livre

Ferro normalmente na forma Conjugado
(Transferrina, Ferritina, Lactoferrina e Hemina)

A bactria produz Siderforos, Enteroquelina
(Quelantes de ferro Fatores de Virulncia)
Fatores limitantes do crescimento nos tecidos
As vezes existe especificidade por tecidos

(Proteus mirabilis e vias urinrias (Uria); Brucella
e tero gravdico - Eritritol)
- Tenso de O2
Protenas queladoras de ferro do
hospedeiro
Lactoferrina
Transferrina
hemoglobina
Siderforo
Fe
3+
Fe
3+
Fe
2+
Fe
3+
Fe
3+
Fe
2+
Fe
2+
Bactria
Clula do
hospedeiro
Fe
2+
Enterobactina frrica de E. coli
Resposta Inespecfica: Fagocitose, Inflamao, Febre


Resposta Imune: Controlar a doena vigente e
aumentar resistncia a recorrncia da doena
Interferncia com Mecanismos de
Defesa do hospedeiro
Alterar ou Escapar a resposta imune do hospedeiro
Algumas sobrevivem no interior do fagcito
(impedem liberao dos lisossomos)
Escapando a Fagocitose
Inibir recrutamento do fagcito e suas funes
(cascata do complemento e opsoninas)
Destruio microbiana de fagcitos (ex. Leucocidinas)
Escapando a ingesto pelo fagcito (ex. Cpsula)
Tipo e Intensidade da Leso Depende dos tecidos e
rgos afetados.

Agente Invasor e Resposta Exagerada do Hospedeiro
Substncias que alteram o metabolismo normal das
clulas hospedeiras causando efeitos deletrios sobre o
hospedeiro
Danos (Leses) aos Tecidos do Hospedeiro
Normalmente causadas pela ao de TOXINAS

EXOTOXINAS (Protenas)
ENDOTOXINAS (Lipopolissacardeo)
Exotoxina

Inibir sntese protica (Toxina Diftrica), Perda de
fluido ao nvel intestinal (Enterotoxinas), Ao
sobre SN (Neurotoxinas), Lise de clulas
(Citotoxinas = citolisinas, hemolisinas)
Toxinas A-B (Ex. Tetnica, Botulnica, do B.
anthracis, Diftrica)
Endotoxina
Integrantes na parede de Gram negativa (LPS)
Em baixas concentraes Reaes de alarme
Em altas concentraes Choque e morte
cytopl.
mem.
peptidoglycan
outer mem.
Gram-
negative
cell
Lipid A
Core
polysaccharide
O sidechain
The toxic part
Helps solubilise Lipid A Somatic antigen
Lipopolysaccharide
(LPS)
Endotoxina de
Gram negativa
Lipdeo A
Parte Txica
Facilita solubilizao
do Lipdio A
Polissacardeo O
Antgeno Somtico

Core
(Polissacardeo)
Lipopolissacardeo
(LPS)
Membrana
externa
Peptideoglicano

Membrana
plasmtica
Bactria
Gram
negativa
Bacilo Gram
negativo
Seo da parede bacteriana e
membrana externa com
lipopolissacardeo (LPS)
Peptideoglicano
Composio de uma unidade de LPS
O Lipdeo A o responsvel pela
patogenicidade de Gram negativa
Lipdeo A
Polissacardeo
Exotoxinas
-Produto metablico da clula em crescimento atingindo altas
concentraes em meio lquido;
-Podem ser facilmente transportadas para locais distantes da infeco;
-Fonte bacteriana: principalmente bactrias Gram-positivas;
-Constituio protica (polipeptdios);
-Em geral, no produzem febre;
-Genes esto nos plasmdios ou fagos;
-Relativamente instveis; a toxicidade quase sempre destruda
rapidamente por aquecimento em temperaturas acima de 60C;
-Altamente antignica, estimulam a formao de antitoxinas em altos
ttulos;
-Pode ser convertida em toxide para imunizao: inativao da toxina in
vitro pela ao do calor ou agente qumico (formol, iodo).
Endotoxinas
-Poro lipdica (lipdeo A) do LPS da membrana externa da parede celular
de bactrias Gram-negativo;
- liberada com a destruio da clula ou durante a diviso celular;
-Fonte bacteriana: bactrias Gram-negativas;
-Dose letal necessria maior que para as exotoxinas;
-Sintomas so os mesmos para os diferentes tipos: febre, fraqueza, dores
e choque;
-No produz toxides efetivos (no facilmente neutralizada pelas
antitoxinas);
-Relativamente estveis, suportam temperaturas maiores que 60C
durante horas sem perda da toxicidade;
-Estudada principalmente em E. coli, Shigella e Salmonella;
Ex.: febre tifide, infeces do trato urinrio e meningite meningoccica.
Toxinas tipo A-B
A= Active)
B= Binding)
Muito obrigado