Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida
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MECANISMOS DE COMUNICAO ENTRE OS NEURNIOS E DOS NEURNIOS COM OS RGOS EFETUADORES
Os neurnios estabelecem comunicaes entre si por meio de estruturas denominadas sinapses nervosas. A comunicao entre os neurnios motor e as clulas musculares ocorre por meio da juno neuromuscular.
As sinapses nervosas podem ser qumicas ou eltricas
Sinapse qumica. Forma de comunicao dos neurnios com outros neurnios ou com as clulas efetuadoras por meio de mediadores qumicos denominados neurotransmissores (NT). Os NT so sintetizados pelos prprios neurnios e armazenados dentro de vesculas. Essas vesculas concentram-se no terminal axnico e quando os impulsos nervosos chegam a esses terminais os NT so liberados por meio de exocitose. A membrana do terminal que libera os NT denomina-se membrana pr-sinptica e a imediatamente vizinha, membrana ps- sinaptica. Entre elas h um espao em torno de 100-500A chamado fenda sinptica. A interao dos NT com a membrana ps-sinaptica realizada por meio de receptores proticos altamente especficos. Alm dos NT, os neurnios sintetizam mediadores conhecidos como neuromoduladores cujo efeito o modular (controlar, regular) a transmisso sinptica.
Sinapse eltrica. Comunicao nervosa que dispensa mediadores qumicos; a neurotransmisso estabelecida atravs da passagem direta de ons por meio das junes abertas ou comunicantes (gap junctions). Os canais inicos ficam acoplados e formas unidades funcionais denominadas conexinas. A transmisso da informao muito rpida, mas oferece quase nenhuma versatilidade quanto ao controle da neurotransmisso. So particularmente teis nas vias reflexas rpidas e nas respostas sincrnicas de alguns neurnios do SNC. Durante a fase de desenvolvimento ontogentico do SN humano os neurnios possuem ambos os tipos de sinapses, mas depois predominam as neurotransmisses qumicas.
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Sinapse qumica Sinapse eltrica
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSO QUMICA
Liberao dos NT
Com a chegada do PA no terminal (1), os canais de Ca ++ voltagem dependentes abrem-se e ocorre a difuso de Ca ++ para o interior do terminal (2). O aumento de Ca ++
intracelular estimula a exocitose dos NT para a fenda sinptica (3, 4). Os NT ligam-se a receptores da membrana ps-sinaptica (5) e causam mudanas de permeabilidade inica. O fluxo resultante de ons muda o potencial de membrana ps-sinaptico transitoriamente, causando uma resposta ps-sinaptica. Os NT por outro lado, so inativados por enzimas especficas (6).
Os NT causam alteraes no potencial de membrana
Os NT liberados para a fenda difundem-se at a membrana ps-sinptica e ligam-se, reversivelmente, s molculas receptoras. Essas molculas so de natureza protica e se ligam especificamente ao seu mediador qumico promovendo eventos eltricos. Conforme o tipo de NT, a interao causa uma mudana na condutncia inica da membrana ps-sinptica e um fluxo resultante de ons que pode levar uma despolarizao (entrada de ctions) ou hiperpolarizao (sada de ctions ou entrada de anions). Essas respostas eltricas da membrana ps-sinptica so chamadas de potenciais ps-sinpticos e propagam-se passivamente a distncias bem curtas. O intervalo de tempo que corresponde a liberao do NT at o inicio do potencial sinptico (em torno de 0,5ms) chama-se retardo sinptico. Esse retardo pode variar conforme o tipo de receptor sinptico ativado.
A freqncia dos impulsos nervosos determina a quantidade de NT liberados
Em cada vescula sinptica h centenas de molculas de NT. Quando o impulso de um nico PA chegar ao terminal, um certo nmero de vesculas esvaziado. Se a freqncia dos PA aumentar, proporcionalmente, mais vesculas so liberadas, pois o aumento da atividade nervosa no terminal manter os canais de Ca ++ abertos por mais tempo. Por outro lado, se a Curso de Fisiologia 2012 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida
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freqncia dos PA se mantiver alta por muito tempo, poder ocorrer falta de vesculas e a neurotransmisso poder falhar at que o estoque de NT seja reposto.
A neurotransmisso qumica quntica
A unidade elementar da neurotransmisso qumica o efeito causado pelos NT contidos em uma vescula. Como cada vescula contm a mesma quantidade de NT, a resposta ps-sinaptica quntica, ou seja, a amplitude do potencial ps-sinaptico ser sempre o mltiplo da resposta causada por uma nica vescula.
Como desativar a neurotransmisso?
Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados no podem permanecer ligados aos receptores permanentemente. O sistema de recepo precisa voltar rapidamente ao seu estado de repouso, prontificando-se para receber novas mensagens. H trs maneiras de inativar os mediadores qumicos: a) difuso lateral; b) degradao enzimtica e c) recaptao pela membrana pr-sinptica via protenas especificas de transporte (com consumo de ATP) e assistida pelos astrcitos. A acetilcolina o nico NT que no sofre recaptao.
Os neurnios possuem dois tipos de NT
Se o NT causar despolarizao na membrana ps-sinptica, o NT e a sinapse so chamados de excitatrios. Mas, se causarem hiperpolarizao so chamados de inibitrios. H vrios tipos de NT excitatrios e inibitrios.
O potencial ps-sinptico despolarizante denominado potencial ps-sinptico excitatrio (PEPS) e o hiperpolarizante, potencial ps- sinptico inibitrio (PIPS). Os PEPS e PIPS so, portanto, alteraes localizadas no potencial de membrana causadas por aberturas de canais inicos dependentes de NT.
A figura ilustra o efeito do NT excitatrio causando uma corrente de despolarizao na membrana ps-sinptica (influxo de Na + ) e de NT inibitrios, causando uma corrente de hiperpolarizao (influxo de Cl - ).
Os PEPs e os PIPs so respostas eltricas de baixa voltagem e as respectivas amplitudes dependem da quantidade de NT. Os potenciais ps-sinpticos so eventos eltricos causados pela Curso de Fisiologia 2012 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida
40 abertura de canais inicos NT dependentes cuja amplitude baixa mas varivel. J os PA so eventos eltricos do tipo tudo-ou-nada (amplitude e durao constantes) causados pela abertura de canais inicos (Na e K) voltagem dependentes.
OS NT agem sobre dois tipos de receptores ps-sinpticos
Receptores ionotrpicos: possuem stios de recepo para os NT localizados em um canal inico com comporta. Quando o NT se liga ao stio receptor ocorre uma mudana de conformao espacial resultando na abertura (ou fechamento) de poro inico.
Receptores metabotrpicos: so molculas que possuem stios para os NT, mas que no so canais inicos. A formao do complexo NT-receptor inicia reaes bioqumicas que culmina com a abertura indireta dos canais inicos. Nesse caso o receptor ps-sinaptico ativa uma protena reguladora chamada protena G que por sua vez, aciona uma outra protena chamada efetuadora que efetivamente, poder mudar a conformao de um canal inico ou ento, ativar uma enzima chave que modifica o metabolismo do neurnio ps-sinaptico. Esses tipos de receptores ativam uma reao em cascata e usam um segundo mensageiro (o primeiro NT). Assim, nas sinapses em que os NT agem diretamente sobre receptores ionotrpicos, a neurotransmisso bastante rpida e nas sinapses mediadas por receptores metabotrpicos a comunicao mais demorada.
A protena G uma molcula que fica ancorada na membrana citoplasmtica e possui trs subunidades (o, | e o). Quando ela est em repouso, a unidade o est ligada a uma molcula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor, a protena G troca a molcula de GDP pelo GTP e a subunidade o desliza-se pela membrana at encontrar uma molcula efetora. Por exemplo, quando a acetilcolina liberada pelos terminais nervosos se liga ao seu receptor nas fibras musculares cardacas, a subunidade o age abrindo os canais de K e a sua sada e causa PIPS. A hiperpolarizao torna a fibra cardaca menos excitvel e como conseqncia, ocorre a reduo na freqncia de batimento do corao. Outro NT, o GABA possui receptores metabotrpicos no SNC que agem de maneira semelhante, causando PIPS tambm pela abertura de canais de K.
Protena G e o sistema da adenilciclase
A protena G pode no s atuar diretamente sobre o canal inico como tambm estimular a gerao de 2 mensageiros e acionar outras protenas efetuadoras intracelulares. A adenilciclase uma das enzimas-chaves que uma vez ativada pela protena G produz um 2 mensageiro conhecido como cAMP. Conforme a clula-alvo, encontraremos subtipos de protenas G (G s , G i e G o ).
O NT Noradrenalina, por exemplo, quando se liga ao receptor do tipo |, ativa o stio Gs da protena G. A subunidade | ativa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do ATP produzir o 2 o mensageiro, o cAMP. O cAMP tem a funo de ativar uma enzima quinase
esquerda, receptor ionotrpico. direita, receptor metabotrpico, mostrando dois sistema da protena G: ao direta e vi a 2 o
mensageiro Curso de Fisiologia 2012 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida
41 A (PKA) cuja funo a de fosforilar canais de Ca ++ . A entrada de ctions torna a membrana ps-sinptica mais fcil de ser excitada. Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina um tipo o 2 que tem efeito antagnico, ou seja, a inibe a AC. A inibio da enzima deixar de produzir cAMP e como conseqncia os canais de K + que estavam abertos, se fecham.
Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme a sinapse, apresentar efeitos antagnicos.
Protena G e o sistema da fosfolipase C (PLC)
Outros receptores metabotrpicos ativam outra enzima chave: a fosfolipase C (PLC) que como a adenilciclase flutua na membrana. A PLC age na membrana fosfolipdica quebrando o inositol fosfolipdio em dois componentes: IP3 (hidrossolvel) e DAG (lipossolvel). O DAG ativa a protena quinase C (PKC) enquanto o IP3 difunde-se para o citosol e abre canais de Ca ++ dos reservatrios do retculo endoplasmtico. A presena de Ca ++
intracelular altera o metabolismo do neurnio ps-sinaptico assim com a condutncia inica, mudando a excitabilidade celular. Este um dos mecanismos de ao da serotonina.
As clulas possuem mecanismos para reverter estes efeitos, graas a enzimas que defosforilam as molculas fosfatadas pelas quinases. So as fosfatases. O efeito sobre os canais inicos desses NT metabotrpicos depender do balano entre as reaes de fosforilao e de defosforilao.
Que vantagens h em usar 2 mensageiros?
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A vantagem que intracelularmente so produzidos muitos mediadores, isto , amplificao do sinal inicial: os receptores ionotrpicos possuem uma relao de 1 NT: 1 canal inico. No sistema acoplado protena G a relao de 1NT: muitos canais. Alm disso, possui um efeito mais prolongado e os 2 mensageiros podem enviar sinais para dentro da clula. O fato de os receptores metabotrpicos demorarem mais tempo para modificar a excitabilidade do neurnio ou, ento, por agirem modificando o metabolismo, torna os mediadores qumicos, agentes moduladores da neurotransmisso.
MECANISMOS ELEMENTARES DE INTEGRAO DOS SINAIS NEURAIS
Os PEPS e PIPS so computados algebricamente na membrana ps-sinaptica por somao
Os potenciais ps-sinpticos gerados com a chegada dos NT propagam-se passivamente at a zona de gatilho. Se o PA ser gerado ou no, isso depender do evento eltrico: a) se a despolarizao atingir um valor crtico (ou limiar) ser gerado um PA b) se a despolarizao ultrapassar o potencial critico ento mais de um PA ser gerado c) se a despolarizao atingir valores menores do que o crtico ou se houver hiperpolarizao, no haver qualquer PA
Somao espacial e temporal Na superfcie da membrana dos dendritos e dos corpos celulares h receptores para NT excitatrios e inibitrios. Isso quer dizer que o neurnio ps-sinaptico gera PEPS e PIPS conforme a sinapse que est em atividade. Ento, como o neurnio realiza a anlise dos sinais aferentes? Ele realiza uma anlise combinatria de potenciais ps- sinpticos denominada somao que pode ser de duas maneiras:
Somao Espacial: somao de potenciais ps-sinpticos causados por diferentes neurnios pr- sinapticos. Somao Temporal: somao de Curso de Fisiologia 2012 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida
43 potenciais ps-sinpticos em rpida sucesso deflagrados pelo mesmo neurnio pr-sinptico.
Os potenciais ps-sinpticos tm a propriedade de se somarem algebricamente modificando a sua intensidade. Assim a somao de trs PEPS causados por neurnios distintos ou pelo mesmo neurnio aumenta as chances do potencial de membrana ps- sinaptico atingir o valor limiar. Enquanto os potenciais ps-sinapticos gerados nos dendritos e corpo celular so graduveis em termos de intensidade, os PA, ao contrrio, possuem durao e amplitude fixas. Isso que dizer que nos axnios, a decodificao de intensidade feita pela modulao na freqncia dos PA. Esses comportamentos eltricos mediante os tipos de NT deixam bem claro que as sinapses qumicas funcionam como processadores binrios de sinais (despolarizao/hiperpolarizaao) e que na freqncia dos PA est codificada a mensagem resultante da anlise. Por isso, um neurnio ao receber os sinais de vrios neurnios distintos pode integr-los por meio de somao e gerar (ou no) uma determinada freqncia de PA como resposta.
Potenciais de placa das junes neuro-musculares
Os motoneurnios so os elementos perifricos do SN motor somtico cujos corpos celulares esto localizados na substncia cinzenta da medula ou nos ncleos motores dos nervos cranianos. Seus axnios so mielinizados e conduzem os impulsos nervosos em alta velocidade. Os terminais axonicos fazem sinapse com uma regio especializada do sarcolema chamada placa motora. A acetilcolina (Ach) o NT responsvel pela estimulao das fibras musculares e a sua liberao para a fenda sinptica ocorre como nas sinapses nervosas. A Ach causa um potencial ps-sinptico excitatrio chamado potencial de placa. Como fora da placa motora h canais de Na e K voltagem dependentes, o potencial de placa causar PA ao longo do sarcolema que por sua vez causar a contrao da fibra muscular.
Os potenciais ps-sinapticos das sinapses nervosas e das junes neuro-musculares operam com nveis diferentes de segurana
Nas junes neuromusculares, os potenciais de placa so excitatrios e devem ser prova de falhas: a cada PA do motoneurnio, o terminal axnico deve liberar uma quantidade suficiente de vesculas (em torno de 200) capaz de produzir um potencial de placa suficiente para as fibras musculares se contrarem. J nas sinapses nervosas a neurotransmisso opera de maneira diferente: a quantidade de NT liberada pelas vesculas devido a um nico PA no ser suficiente para causar um PA no neurnio ps-sinptico: na verdade ser necessria a somao espacial e/ou temporal de vrios PEPS. Assim, as sinapses nervosas esto sempre em condies de processar previamente os sinais nervosos antes de produzir os sinais (PA) em seus axnios.
Propriedades das comunicaes neurais
1) Facilitao. Quando o neurnio estimula o outro com uma freqncia elevada durante um certo intervalo de tempo, a membrana ps-sinptica passa a responder com maior amplitude a cada estmulo isolado. Em outras palavras, ela fica mais fcil de ser despolarizada at o seu limiar (torna-se mais excitvel). 2) Fadiga sinptica. Se os estmulos de alta freqncia se prolongarem, a membrana ps- sinaptica apresenta fadiga, resultando na suspenso temporria da transmisso nervosa, devido ao esgotamento do NT e inativao dos receptores ps-sinapticos. 3) Potenciao ps-tetnica. uma forma de facilitao sinptica mais prolongada. Logo aps a fadiga sinptica, a membrana ps-sinaptica se torna excessivamente sensvel estimulao. Supe-se que o acmulo de Ca ++ dentro dos terminais pr-sinpticos facilite a liberao dos NT.
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Neurnio Inibitrio Neurnio Excitatrio PEPS
PIPS PEPS
Zona de Gatilho do PA
Dendritos e Corpo Celular: local de integrao dos potenciais ps sinpticos de baixa voltagem e graduados Zona de Gatilho: conforme o resultado da somao algbrica dos potenciais ps-sinapticos haver ou no gerao dos PA. A freqncia dos PA ser determinada pela amplitude do PEPS. 4) Potenciao em longo prazo (LTP). A potenciao ps-tetnica decai dentro de poucos minutos, mas em algumas sinapses centrais (como no hipocampo) o processo mantido por longo tempo e parece estar associada base da aprendizagem e memria.
5) Conduo unidirecional. A conduo dos impulsos nervosos atravs das sinapses se d apenas unidirecionalmente, dos botes terminais para a membrana ps-sinaptica, nunca em sentido contrrio, garantido o fluxo unidirecional das informaes. Uma exceo a ao de do neurotransmissor, NO que age do neurnio ps-sinptico para a o pr-sinptico.
Um neurnio pode regular a excitabilidade de outro neurnio por meio de neurnios inibitrios
Os PIPS causam reduo na excitabilidade da membrana ps-sinaptica, pois o potencial de membrana se afasta do potencial limiar. A funo do neurnio inibitrio justamente tornar o neurnio ps- sinaptico incapaz de deflagar um PA ou reduzir a freqncia dos PA. Na figura ao lado, observamos que o neurnio possui dois tipos de sinapses: um excitatrio e outro inibitrio. Suponha que apenas o neurnio excitatrio esteja em atividade (figura de cima). O eletrodo colocado no dendrito acusa um PEPS e no soma observamos a propagao eletrotnica da despolarizao. J na figura de baixo, entra em ao a sinapse inibitria. Repare que o soma j no manifesta qualquer resposta excitatria, indicando a total incapacidade de gerar PA. A grande maioria dos canais inicos dependentes de NT inibitrios permevel aos ons Cl - . No SNC o principal NT inibitrio o GABA.
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CIRCUITOS NEURAIS: UM SISTEMA LGICO DE PROCESSAMENTO DE SINAIS ELTRICOS A relao dos NT excitatrios e inibitrios com suas respectivas famlias de receptores sugerem uma ampla flexibilidade no processo de anlise e processamento da informao nervosa. Agora veremos que os arranjos arquitetnicos dos circuitos nervosos tambm propiciam sistemas de controle da informao. No SNC, as sinapses mais comuns so do tipo axo-somtica ou axo-dendrtica. H, porm, mais raramente, a ocorrncia de sinapses axo-axnicas, dendro-dendrticas, somato-somticas, somato-dendrticas e somato-axnicas.
Apesar de incomum, o circuito nervoso mais simples possvel seria o de um neurnio sensitivo e um neurnio motor, cujo estmulo no primeiro provocaria uma resposta no segundo. Entende-se por circuito neural o arranjo sinptico entre mais de dois neurnios. Um arco reflexo um circuito que pode ter no mnimo um neurnio sensorial, um neurnio motor e o rgo efetuador. Neste caso, este circuito denominado arco reflexo monossinptico, pois envolve uma nica sinapse entre o neurnio sensorial e o neurnio motor. Mas o mais comum encontrar circuitos polissinpticos, com a participao de no s um nico interneurnio, mas vrios que ficam interpostos entre os neurnios sensoriais e os motoneurnios. Em vrios circuitos, os contatos sinpticos so estveis e precisos com alto grau de reconhecimento celular, mas em outros, ocorrem rearranjos dramticos e no raro, so eliminados. Ao longo do desenvolvimento, os circuitos so passiveis de serem modificados com o uso. Os circuitos neurais podem ser cadeias de neurnios abertas ou fechadas.
Tipos de circuitos abertos
Circuito convergente: arranjo no qual vrios neurnios convergem para um nico neurnio. Repare que este neurnio constitui uma via final comum de vrios impulsos nervosos que podem chegar de diferentes regies do SNC. Nos circuitos divergentes os neurnios esto arranjados de tal modo que uma clula pode redistribuir a informao para vrios neurnios situados em diferentes locais do sistema nervoso.
Tipos de circuitos fechados
Circuitos neuronais como vemos na figura ao lado, propiciam a recorrncia ou reverberao do impulso nervoso, auto-reforando a propagao do impulso excitatrio na cadeia. Denominamos este tipo de circuito de feedback positivo ou facilitatrio. Assim, a informao reverberada por um certo tempo que depende do nmero e tipos de associao dos componentes da cadeia. Entretanto, a presena de um neurnio inibitrio neste tipo de circuito, ao contrrio, autocontrola o nvel de excitabilidade da prpria cadeia: quanto maior o nvel de excitao, maior vai ser o de inibio e o circuito denominado de feedback negativo inibitrio.
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Circuito inibitrio lateral
No caso do arranjo de duas cadeias paralelas de neurnios excitatrios, uma poder influenciar a outra atravs de um neurnio inibitrio lateral. Este circuito conhecido como inibio lateral. Se houver um outro neurnio inibitrio influenciando o neurnio inibitrio do circuito anterior, o primeiro inibiria o efeito inibitrio do segundo, liberando o circuito excitatrio. Neste caso temos um circuito desinibitrio.
Baseado numa forma binria de processamento de sinal (excitao/inibio) e infinitas possibilidades arquitetnicas na organizao dos circuitos neurais um processamento nervoso progressivamente cada vez mais complexo possvel. Em outras palavras, quanto maior o numero de neurnios em um circuito maior ser o grau de complexidade no processamento da informao.
Zona de descarga e Orla Sublimiar
Veja o circuito neuronal ao lado: suponha a estimulao apenas do neurnio A. Este eficaz para causar PA no neurnio 1 mas s consegue causar PEPS sublimiares nos neurnios 2, 3 e 4. O mesmo acontece com a estimulao do neurnio B. Se ambos, A e B forem estimulados simultaneamente, alm dos neurnios 1 e 5, a somao espacial facilitar os neurnios 2, 3 e 4 que tambm sero disparados. Denomina-se zona de descarga, o conjunto de neurnios que dispara em resposta ao estimulo limiar, no caso corresponde aos neurnios 1 e 5; j os neurnios 2, 3 e 4 corresponde orla sublimiar.
Clulas marcapasso
No sistema nervoso, existem clulas que manifestam atividade eltrica espontnea. Uns descarregam-se ritmicamente e outros ao acaso. As clulas nervosas que regulam o ciclo respiratrio possuem tais propriedades.
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NEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES
Um NT tem como caractersticas tpicas: 1. ser sintetizado pelos neurnios pr-sinpticos; 2. ser armazenado dentro de vesculas e armazenados nos terminais axonicos; 3. ser exocitado para a fenda sinptica com a chegada do PA; 4. possuir receptores ps-sinpticos cuja ativao causa potenciais ps-sinptico (excitatrios ou inibitrios); 5. uma vez purificado, mimetizar os mesmos efeitos fisiolgicos.
Geralmente, um neurnio produz apenas um tipo de NT, excitatrio ou inibitrio. No raro, entretanto, ele pode sintetizar e secretar dois tipos de mediadores qumicos: um NT e outro neuromodulador. Esse ltimo tem a funo de regular o nvel de excitabilidade da membrana ps-sinaptica.
Os NTs so sintetizados no prprio terminal, mas os neuromoduladores peptdicos so fabricados no corpo celular e armazenados em grnulos secretores que so transportados at o terminal. A ao dos neuromoduladores no tipicamente a de causar potenciais de ao, mas de controlar ou regular o grau de excitabilidade da membrana ps-sinaptica, facilitando ou dificultando a deflagrao dos PA nas zonas de gatilho. J vimos que os NT so inativados eficazmente pela combinao de vrios mecanismos: a) difuso: os NT difundem-se para fora da sinapse. b) inativao qumica por enzimas especficas presentes na sinapse. c) captao pr-sinptica. d) recaptao pelas clulas gliais (astrcitos).
CLASSES DE NEUROTRANSMISSORES E OS MECANISMOS DE AO
Vimos que os NT apresentam dois tipos de efeitos na membrana ps-sinptica: os excitatrios que causam despolarizao e os inibitrios, hiperpolarizao. Tanto um efeito quanto outro pode ser causado no s por um tipo exclusivo de NT, mas por vrios tipos diferentes. Alm disso, um mesmo NT possui no s um tipo de receptor ps-sinptico, mas vrios subtipos. Todas essas caractersticas da neurotransmisso qumica conferem s sinapses nervosas, uma enorme diversidade e plasticidade.
Biossntese dos Neurotransmissores
Os NT so dos seguintes tipos qumicos: aminocidos, aminas, purinas, peptdeos e gases (Veja a lista de alguns NT na tabela).
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Neurotransmissores Neuromoduladores Aminocidos Aminas Purinas Peptideos Gases Acido gama-amino-butirico (GABA) Acetilcolina (ACh) Adenosina Gastrina, CCK NO Glutamato (Glu) Adrenalina ou Epinefrina ATP Vasopressina, ocitocina CO Glicina (Gli) Dopamina Insulina Aspartato (Asp) Noradrenalina Norepinefrina Neuropetideo opioide Serotonina (5HT) Secretina, glucagon, VIP Substancia P, Substancia K
Os NT so sintetizados a partir dos sistemas enzimticos presentes nos terminais axnicos ou no corpo celular. Os aminocidos, por exemplo, so sintetizados em todas as clulas a partir da glicose ou de protenas decompostas. A nica exceo o GABA que sintetizado a partir do glutamato por determinados neurnios. As aminas so todas sintetizadas no terminal sendo que a acetilcolina sintetizada a partir da colina; a serotonina, a partir do triptofano e as catecolaminas (dopamina, adrenalina e noradrenalina), a partir da tirosina. Conhecer os passos da sntese dos NT especialmente importante j que muitas doenas neurolgicas e psiquitricas esto associadas com falhas na sntese de NT. Por exemplo, os distrbios na sntese de serotonina e noradrenalina causam quadros de depresso profunda. interessante observar que muitas outras clulas sintetizam essas substncias que chamamos de NT; mas os neurnios so especialistas em armazenar e concentrar tais substncias ou os seus percussores dentro de vesculas. Os neuromoduladores peptdicos so todos sintetizados no reticulo endoplasmtico rugoso e armazenados em granulos secretores.
Princpios de Neurofarmacologia Nosso organismo est exposto a vrias substncias txicas: venenos de origem animal ou vegetal metais pesados (mercrio, chumbo e cromo) e a um monte de drogas sintticas (frmacos). Vrias substncias so neurotxicas e afetam especificamente a neurotransmisso. O conhecimento bsico de alguns princpios de neurofarmacologia nos sero muito teis. As substncias exgenas que se ligam especificamente a um determinado receptor mimetizando fielmente os efeitos do NT natural so conhecidos como agonistas. Quando o contrrio acontece, isto quando o efeito natural bloqueado, chamamos essas drogas de antagonistas. J vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores ps-sinapticos. Por exemplo, a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotnicos e os muscarnicos. Os receptores nicotnicos so ionotrpicos, so estimulados somente pela nicotina e esto presentes somente nas placas motoras das fibras musculares esquelticas; j os receptores muscarnicos so metabotrpicos, so estimulados exclusivamente pela muscarina e esto restritos s fibras musculares lisas e cardacas. Alm da ao das drogas agonistas, esses receptores possuem tambm antagonistas especficos: o curare bloqueia apenas os receptores nicotnicos e a atropina, os receptores muscarinicos. Essas propriedades no deixam dvidas de que os receptores colinrgicos so farmacolgica e molecularmente diferentes. Isso pode tornar a compreenso da neurotransmisso um pouco mais complicada, mas, por outro lado, quer dizer que se torna possvel fabricar medicamentos bastante especficos que agem ou corao ou nas fibras musculares esquelticas. Curso de Fisiologia 2012 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida
49 Acetil CoA Transportador de colina AChE Colina + Acetato Colina AC h Transportador de ACh Receptor ps- sinaptico A tabela abaixo resume alguns subtipos de receptores e os respectivos NT: Neurotransmissor
Receptor Agonistas Antagonistas Ach Muscarnico Nicotnico Muscarina Nicotina Atropina Curare Noradrenalina Receptor o Receptor | Fenilefrina Isoproterenol Fenoxibenzoamina Propanolol Glutamato AMPA NMDA AMPA NMDA CNQX AP5 GABA GABA A GABA B
Muscimol Baclofen Bicuculina Faclofen
ACETILCOLINA A Ach um NT clssico e o primeiro a ser descoberto. Atua como mediador de vrias sinapses nervosas centrais e perifricas. Os neurnios colinrgicos possuem a enzima-chave a acetilcolina transferase que transfere um grupo acetil do acetil-CoA colina. O neurnio tambm sintetiza a enzima acetilcolinesterase (AchE) que secretada para a fenda sinptica e degrada o NT em colina e cido actico. A colina recaptada e reutilizada para sntese de novos NT. Venenos como o gs dos nervos e os inseticidas organofosforados inibem a ao da AchE. Esse efeito leva a uma exacerbao da atividade parassimptica e da atividade colinrgica sobre a musculatura esqueltica. ACETILCOLINA Receptores nicotnicos Receptores muscarinicos Tipo Ionotrpico Metabotrpico Mecanismo de ao Abrem canais de Na Via protena G; abrindo canais de K + . Subtipos M1, M2, M3, M4 e M5 Agonistas Nicotina Muscarina Antagonistas Curare Atropina Distribuio Placa motora; SNC SNA parassimptico
CATECOLAMINAS OU AMINAS BIOGNICAS
O aminocido tirosina o precursor de trs NTs que possuem o grupo catecol: noradrenalina, adrenalina e dopamina conhecidas como catecolaminas. Sofrem recaptao na membrana pr-sinptica e so enzimaticamente degradadas pela MAO (monoaminooxidades) no terminal pr-sinptico. Muitas drogas interferem com a sua recaptao prolongando a presena do NT na fenda como a anfetamina e a cocana.
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SEROTONINA No uma catecolamina, pois uma amina sem o grupo catecol. sintetizada a partir do aminocido essencial triptofano. Os neurnios serotonrgicos centrais parecem estar envolvidos na regulao da temperatura, percepo sensorial, na induo do sono e na regulao dos nveis de humor. Como as catecolaminas so recaptadas pela membrana pr-sinptica e degradadas pela MAO. Drogas que atuam bloqueando a sua recaptao como fluoxetina (Prozac) so utilizados nos tratamentos antidepressivos.
SEROTONINA Tipo Ionotrpico Metabotrpico Mecanismo de ao Canais inicos Protena G; cAMP Subtipos 5HT3 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, e 5HT4 Agonsitas Antagonistas
ADRENALINA NORADRENALINA Receptores o Receptores | Tipo Metabotrpico Metabotrpico Mecanismo de ao Protena G; | cAMP Abrem canais de Ca Protena G; Protena G; + cAMP Fecham canais de K +
DOPAMINA Receptores Tipo Metabotrpico Mecanismo de ao Protena G; | cAMP Abrem canais de Ca ++
Subtipos D1, D2, D3, D4 e D5 Agonistas Antagonistas
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AMINOCIDOS (Glutamato, Aspartato, GABA, Glicina)
Glutamato e Aspartato
Mais da metade dos neurnios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e Aspartato (Asp), principais NT excitatrios do SNC sendo que o Glu responde por 75% da atividade despolarizante. Os receptores para o Glu so do tipo:
O Glu possui quatro tipos de receptores, sendo trs deles ionotrpicos: AMPA: canal inico para ctions (Na) produzindo despolarizao rpida Kainato: parecido com o AMPA NMDA: canais para dois ctions (Na e Ca) produzindo despolarizao lenta e persistente.
Os receptores AMPA e NMDA co-existem na mesma sinapse. O neurnio pr-sinaptico liberar Glu e este liga-se a receptores NMDA, mas precisa de outro NT chamado Glicina para abrir o canal. Meso depois de aberto, o interior do canal est obstrudo por ons Mg ++ impedindo a entrada de Ca ++ . Como a ao do Glu no canal AMPA mais rpido, a entrada de ctions por essa via despolariza a membrana repelindo os ons Mg ++ dos canais NMDA. Com isso, torna- se possvel a entrada de Na + e de Ca ++ . Em outras palavras, a ao despolarizante do Glu depende de uma despolarizao prvia, AMPA dependente. O Ca ++ ento funciona como 2 mensageiro intracelular, mediando a regulao da expresso gnica. Essas sinapses esto associadas a mecanismos de consolidao da memria pelo hiopcampo.
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GLUTAMATO Receptores NMDA Receptores -NMDA Receptores Kainato Tipo ionotrpico (rpido) ionotrpico (lento) Metabotrpico Mecanismo de ao Abrem canais de Ca, Na e K Abrem canais de Na e K ? Agonistas NMDA AMPA KAINATO Antagonistas AP5 CNQX ?
GABA, GLICINA
O cido -aminobutrico (GABA) um aminocido que no entra na sntese de protenas e s est presente nos neurnios gabagicos. o principal NT inibitrio do SNC. Os receptores so de dois subtipos: GABA A : Ionotpicos que abrem canais de Cl - e hiperpolarizam a membrana. GABA B Metabotpicos que esto acoplados a protena G e aumentam a condutncia para os ons K + , hiperpolarizando a membrana.
As drogas conhecidas como tranqilizantes benzodiazepnicos (ansiolticos) estimulam estes receptores, aumentando o nvel de inibio do SNC e so utilizadas nos tratamentos da ansiedade e da convulso. J os barbitricos tm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligao; so to potentes que so utilizados como anestsicos gerais.
A Glicina um NT inibitrio que aumenta a condutncia para o Cl - na membrana ps- sinptica dos neurnios espinhais. A sua presena essencial para que os receptores NMDA funcionem. A bactria Clostridium entra no organismo por leses de pele tais como cortes, arranhaduras, mordidas de animais e causa o ttano. A bactria possui toxinas que agem competitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua ao inibidora sobre os neurnios motores do tronco enceflico e da medula espinhal. So os sinais da intoxicao: rigidez muscular em todo o corpo, principalmente no pescoo, dificuldade para abrir a boca (trismo) e engolir, riso sardnico produzido por espasmos dos msculos da face. A contratura muscular pode atingir os msculos respiratrios. A estricnina um veneno alcalide de sementes de Strichnos nux vomica que antagonizam os efeitos da Gli, causando convulso e morte.
Outros mediadores da neurotransmisso ATP Em adio s aminas e aminocidos, outras molculas menores podem servir como mensageiros. Entre eles est o ATP, molcula chave do metabolismo: ele est concentrado em muitas sinapses do SNC e do SNP e liberado na fenda dependente de clcio. Parece abrir canais catinicos na membrana ps-sinaptica
Peptdeos Neuroativos Tambm conhecidos como neuropeptdeos, so sintetizados e liberados em baixa quantidade. Foram identificados ao menos 25 que atuam modulando atividades nervosas. A Curso de Fisiologia 2012 Ciclo de Neurofisiologia Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida
53 ao neuromoduladora consiste em influenciar uma neurotransmisso clssica, alterando pr- sinapticamente a quantidade de NT liberada em resposta a um potencial de ao ou ps- sinapticamente, alterando a sua resposta a um NT. Geralmente os neuropeptdeos so co- liberados juntamente com os NT clssicos, mas em vesculas separadas (vesculas secretoras). Substncia P: um polipeptdio que se encontra em quantidade aprecivel no intestino, e participa como importante mediador de reflexos gastrointestinais. tambm sintetizado por neurnios aferentes primrios influenciando a sensibilidade dolorosa. Peptdeos Opiides: os seus receptores so estimulados por substancias opiides como a morfina. A encefalina encontrada nos terminais nervosos do trato gastrintestinal e modulam a sensibilidades dolorosa, agindo sobre os canais de Ca++ voltagem-dependentes. H pelo menos 5 subtipos de receptores opiceos: , , k, o, c e que diferem entre si quanto s propriedades farmacolgicas e distribuio.
Oxido ntrico (NO) e monxido de carbono (CO): ambos so molculas gasosas pequenas e que so sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurnios. A sntese desses gases geralmente nas sinapses excitatrias, especialmente mediadas pelo glutamato, atravs de receptores do tipo NMDA. Como so volteis no so armazenados em vesculas e se difundem facialmente. Essas molculas agem ps e pr-sinapticamente; neste ultimo caso, age facilitando a neurotransmisso por retro-alimentao positiva.
http://www.uniad.org.br/ Animaes com mecanismos de ao de vrias drogas que agem no SN realizado pela Unifesp. Alem desse, visite os outros sites sugeridos na homepage da disciplina.