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"012 ,3453106

$478359::0;4
uenLro de los LraLamlenLos para el cncer, se encuenLra la Lerapla medlcamenLosa, la cual es
selecclonada de acuerdo al Llpo de cncer y la selecLlvldad de los frmacos. Los frmacos
anLlneoplslcos poseen mulLlples mecanlsmos de accln para e[ercer sus efecLos, y el
ob[eLlvo de la qulmloLerapla conLra el cncer es la muerLe de las celulas Lumorales. Sln
embargo, hoy en dla se ha observado que las celulas Lumorales por varlos mecanlsmos han
desarrollado reslsLencla a los frmacos anLlneoplslcos, dlsmlnuyendo la canLldad de
medlcamenLo en el slLlo de accln o conLrarresLando su efecLo.
La reslsLencla a frmacos anLlneoplslcos puede ser de Llpo naLural o adqulrlda. uenLro de
esLa claslflcacln se han ldenLlflcado dlsLlnLos facLores que pueden generar reslsLencla a los
anLlneoplslcos. LnLre esLos facLores se encuenLran:
1. lacLores LxLracelulares que llmlLan la qulmloLerapla
2. lacLores lnLracelulares que llmlLan la qulmloLerapla:
a. Los que dlsmlnuyen la concenLracln del frmaco a nlvel de su dlana molecular:
a.1. or expulsln a Lraves de la membrana celular
a.2. or secuesLro en veslculas clLoplasmLlcas y varlaclones en el LransporLe
enLre nucleo y clLoplasma
a.3. or alLeracln en el meLabollsmo lnLracelular del frmaco
b. Las proplas alLeraclones de la dlana molecular,
c. Aquellos que una vez conseguldo el efecLo del frmaco sobre su dlana, evlLan la
muerLe celular:
c.1. un aumenLo en la capacldad de reparacln del unA
c.2. La lnhlblcln de la muerLe celular programada o apopLosls.
-<=>70?36
1. Conocer la claslflcacln de los dlsLlnLos facLores que pueden generar reslsLencla a
frmacos anLlneoplslcos
2. Lxpllcar los mecanlsmos de reslsLencla de dlsLlnLos grupos de frmacos
anLlneoplslcos
,>735313@AB
1. ara el desarrollo del Laller, Lodos debern Lraer Lodo el Laller resuelLo desde casa.
2. Ll dla aslgnado para el Laller sern organlzados en grupos para la presenLacln del
Laller.

"?B19B:0;4
1. 8eallzaran una presenLacln oral del Laller
2. Se har evaluacln lndlvldual de la dlscusln del Lema, y un e[erclclo corLo al flnal del
Laller.
1. Llene los espaclos en blanco: Lxpllque cada facLor y cada mecanlsmo de reslsLencla

CD *B:738>6
"E78B:>191B8>6
F9> 10G07B4 1B
F90G037>8BH0B






ID *B:738>6
$478B:>191B8>6
F9> 10G07B4 1B
F90G037>8BH0B







1.1 Los que
dlsmlnuyen la
concenLracln del
frmaco a nlvel de
su dlana molecular

1.2 Las proplas
alLeraclones
de la dlana
molecular



1.3 Aquellos que
una vez
conseguldo el
efecLo del frmaco
sobre su dlana,
evlLan la muerLe
celular

La administracin de una dosis insuficiente, la inactivacin
metablica, la dificultad en acceder al tumor por una vascularizacin
tumoral alterada, o las barreras fisiolgicas, como las existentes en el
sistema nervioso central y los testculos (zonas anatmicas
conocidas como santuarios para la quimioterapia), y tambin la
presencia en el tejido intersticial tumoral de molculas como la
colgena que dificultaran la difusin del frmaco

Disminucin de la Concentracin del Frmaco a Nivel de
su Diana Molecular
Expulsin a Travs de la Membrana Celular
Secuestro en Vesculas Citoplasmticas y Variaciones
en el Transporte Entre Ncleo y Citoplasma
Alteracin en el Metabolismo Intracelular del
Frmaco Alteraciones de la Diana Molecular
Factores que Evitan la Muerte Celular
Falla de la Muerte Celular Programada o Apoptosis
La reduccin en la acumulacin intracelular de los frmacos, es uno de los
mecanismos ms frecuentes de resistencia a los antineoplsicos. Esto
puede producirse por su expulsin a travs de la membrana celular, por
secuestro en vesculas citoplasmticas, por variaciones en el transporte
entre ncleo y citoplasma o por alteracin en el metabolismo intracelular
del frmaco
Las alteraciones de la topoisomerasa II son un ejemplo de
cmo una variacin en la diana molecular de los
frmacos, puede ser causante de resistencia a mltiples
drogas

La clula tumoral puede defenderse de los efectos de la
quimioterapia, incluso despus de que el medicamento haya
alcanzado su objetivo y causado un dao importante (4). Dos
alteraciones celulares destacan a este nivel, un aumento en la
capacidad de reparacin del DNA y, lo que parece ms importante,
la inhibicin de la muerte celular programada o apoptosis
2. Llene el slgulenLe cuadro con la lnformacln correspondlenLe. uede usar como parLe de la referencla el CaplLulo de
CulmloLerapla de enfermedades neoplslcas, del Llbro Las bases farmacolglcas de la LerapeuLlca/Coodman & Cllman.
ero debe consulLar oLras fuenLes para llenar Lodo el cuadro.
(1F901B47>6 (4704>3H1J60:36
*J8GB:3 ,>:B406G3 5> (::0;4 "K>:736 ,>:B406G3 5> !>6067>4:0B
,367BLB6
&0783@>4B5B6
Ll nlLrgeno es capaz de
desplazar un lon cloruro
lnLramolecular para formar el
lon eLllenlmlnlo, alLamenLe
elecLroflllco. roduce
enLrecruzamlenLos de las
cadenas de Aun lmpldlendo
su repllcacln y provocando
asl muerLe celular.
ClLosLaLlco, muerLe celular.
Los efecLos adversos ms
frecuenLes son: nuseas,
vmlLos, supresln ovrlca
(amenorrea) y esLerllldad (aLrofla
LesLlcular), mlelosupresln
(leucopenla) e lnfecclones,
generalmenLe aslnLomLlca
(menos frecuenLemenLe con
flebre, calofrlos, CLC).
Surge rpldamenLe sl se usan
como monoLerapla.
Camblos que generan
reslsLencla:
! Menor permeacln de
frmacos de
LransporLe acLlvo
(mecloreLamlna y
melfaln)
! Mayores
concenLraclones
lnLracelulares de
susLanclas
nucleoflllcas, en
parLlcular los Lloles
como el gluLaLln, que
se con[ugan con
lnLermedlarlos
elecLroflllcos y los
deslnLoxlcan.
! Mayor acLlvldad de las
vlas de reparacln de
Aun, que pueden
dlferlr para cada uno
de los frmacos
alqullanLes.









"701>4>0G04B6 2
G>701G>1BG04B6
AcLua sobre los puenLes del
Aun, medlanLe alqullacln
de la guanlna en n-7,
romplendo el enlace enLre la
base de purlna y el azucar y
llberando guanlna alqullada.
L[erce efecLos mleloLxlcos
lnLensos, dando lugar a
lnmunosupresln y depresln
medular, sln presenLar apenas
Loxlcldad exLramedular. Su
efecLo mleloLxlco se emplea
como lnmunosupresor para
permlLlr la acepLacln del ln[erLo
de medula sea y evlLar el
rechazo. lgualmenLe lmplde la
enfermedad del ln[erLo frenLe al
huesped.
M>80?B53 5>
,>701N058BL04B
ConslsLe en unlrse de forma
covalenLe al unA, para
lnhlblr el creclmlenLo de las
celulas cancerosas de forma
no selecLlva
ClLosLLlco, muerLe celular.
lnapeLencla, vmlLo, leucopenla,
Lrombopenla.
(1F901691K34B73 Al hldrollzarse llbera los
grupos meLanosulfaLe,
produclendo lones carbonlo
reacLlvos que pueden
alqullar el Aun en la poslcln
n-7 de la guanlna y oLras
proLelnas.
ClLoLxlco
neuLropenla grave, leucopenla,
LromboclLopenla, anemla,
hlperplgmenLacln de la plel,
convulslones, caLaraLas, dlsplasla
en dlferenLes rganos y
glndulas
&07836398>B6 lorman enlaces qulmlcos
esLables con las bases purlcas
ulfleren de las mosLazas en sus
propledades farmacolglcas y
y plrlmldlnlcas de los cldos
nuclelcos. La mayorla de las
moleculas de esLe exLenso y
varlado subgrupo Llenen dos
radlcales capaces de formar
enlace, con lo cual Llenen la
poslbllldad de unlrse
slmulLneamenLe a las dos
cadenas de la doble hellce de
Aun, lmpldlendo la
separacln prevla a la
dlvlsln celular.
Loxlcolglcas.

Son muy llpfllas, por lo que
fcllmenLe cruzan la barrera
hemaLoencefllca .

1raLamlenLo de Lumores
cerebrales y llnfomas.

Causa nuseas, vmlLos y dano
en la medula sea en
LraLamlenLos prolongados
mlelosupresln profunda y
duradera adems de
lnsuflclencla renal.

















MulLlfacLorlal y los
compuesLos dlfleren en el
grado de sus reslsLencla
cruzada
%80BL>436 lorman enlaces qulmlcos
esLables con las bases purlcas
y plrlmldlnlcas de los cldos
nuclelcos. La mayorla de las
moleculas de esLe exLenso y
varlado subgrupo Llenen dos
radlcales capaces de formar
enlace, con lo cual Llenen la
poslbllldad de unlrse
slmulLneamenLe a las dos
cadenas de la doble hellce de
Aun, lmpldlendo la
separacln prevla a la
dlvlsln celular.
uede provocar efecLos
secundarlos. lnforme a su
medlco sl alguno de esLos
slnLomas es lnLenso o no
desaparece:
! nuseas
! vmlLos
! perdlda del apeLlLo
! dlarrea
! llagas en la boca y en la
garganLa
! perdlda del cabello
! sensacln de ardor u
hormlgueo en la cara
! rubor
! slnLomas parecldos a los
de la grlpe


Algunos efecLos secundarlos
pueden ser graves. Sl presenLa
alguno de esLos slnLomas o de
los menclonados en la seccln
AuvL81LnClA lMC81An1L,
llame a su medlco de lnmedlaLo:
! enro[eclmlenLo, dolor,
lnflamacln o ardor en el
lugar donde se
admlnlsLr la lnyeccln
! urLlcarla
! sarpullldo
! comezn
! dlflculLad para resplrar o
Lragar
! flebre, dolores
musculares y sensacln
general de dolor y
cansanclo

'3GH1>=36 5>
'338504B:0;4 5>
.1B7043
CronolglcamenLe
posLerlores a los agenLes
alqullanLes y conslderados
dlferenLes de esLos, el
mecanlsmo de accln es muy
seme[anLe. Al ser acLlvados
lnLracelularmenLe quedan
llbre dos valenclas del ln
plaLlno, que forman dos
enlaces esLables con
componenLes del Aun,
usualmenLe con dos
moleculas de guanlna
adyacenLes en la mlsma
cadena, pero Lamblen
formando puenLes enLre las
cadenas cuando es poslble. Ll
resulLado es la produccln de
errores de Lrascrlpcln y la
lmposlbllldad de que las
cadenas se separen para la
repllcacln.

eneLran en las celulas por
LransporLadores acLlvos de
cobre, C181 y en la manlobra
los degradan rpldamenLe
expulsndolos acLlvamenLe
(los LransporLadores cuprlcos
A17A y A1 78 y la proLelna
1 de reslsLencla a mulLlples
frmacos ) desde las celulas.
Ln el lnLerlor de la celula los
llgandos de cloruro,
ClsplaLlno: Se usa en paclenLes
con cncer en las celulas
meLasLslcas germlnales
(semlnomas, LeraLomas). Ln
carclnomas ovarlcos y cncer
LesLlcular.

CarboplaLlno: Ls me[or Lolerado
que el clsplaLlno, en cuanLo
nuseas y vmlLos, Loxlcldad en
el 1Cl, nefroLoxlcldad,
neuroLoxlcldad y oLoLoxlcldad.
Sln embargo al mlelosupresln
es ms pronunclada. Ls usado
como LraLamlenLo en para el
cncer de ovarlo avanzado y
cncer de pulmon. La dosls se
deLermlna de acuerdo a la
funcln renal y segun el rea
superflclal del cuerpo.

CxallplaLlno: Se usa para el
cncer colorecLal meLasLaslco en
comblnacln con fluouracllo y
cldo follnlco. 1lene efecLos
neuroLxlcos de acuerdo a la
dosls. ulsLurblos en 1Cl,
oLoLoxlcldad y mlelosupresln.
clclohexano y oxalaLo de los
Lres anlogos son
desplazados por las Lres
moleculas de agua y asl se
genera una molecula con
carga poslLlva y fuerLemenLe
reacLlva. Ln la reaccln
clLoLxlca prlmarla la especle
hldraLada del frmaco
reacclona con slLlos
nuclefllos en Aun y
proLelnas

(470G>7B<310736
%0H3 5> KJ8GB:3 ,>:B406G3 5> B::0;4 "K>:736 ,>:B406G3 5> 8>6067>4:0B
Anlogos del
cldo fllco
(MeLoLrexaLo)
lnhlbldores compeLlLlvos de la
PldrofolaLo reducLasa,
lnhlblendo el paso de
dlhldrofolaLo a
LeLrahldrofolaLo, lmporLanLe
para la slnLesls de purlnas y
plrlmldlnas, por ende, de
cldos nuclelcos.

1oxlclda medular, mucoslLls,
nuseas, vmlLos,
nefroLoxlcldad, y aumenLo de
Lransamlnasas.
produccln de formas
alLeradas de dlhldrofolaLo
reducLasa con menor aflnldad
por el lnhlbldor, aumenLo de
las concenLraclones de
dlhldrofolaLo reducLasa
lnLracelular a Lraves de
ampllflcacln genlca o
regulacln genlca alLerada,
aumenLo de la expresln de
un LransporLador de expulsln
de frmacos
Anlogos de la
plrlmldlna
(3-fluorouracllo)
lnhlblcln compeLlLlva de
LlmldllaLo-slnLeLasa
bloqueando la slnLesls de
LlmldllaLo, y adems se
lncorpora al A8n y Aun
alLerando su funcln.
Leucopenla, alLeraclones
dermaLolglcas, cardloLoxlcldad.
Anlogos de la
purlna e
lnhlbldores
relaclonados
(fludarablna)
lnhlbe la Aun-pollmerasa la
rlbonucleLldo-reducLasa.
AcLlvo sobre llnfoclLos y produce
acLlvacln de la apopLosls,
produce mlelosupresln e
lnmunosupresln por
dlmlnucln de llnfoclLos Cu4.


.8359:736 &B798B1>6
Tipo de
Frmaco
Mecanismo de Accin Efectos Mecanismos de Resistencia
Alcaloides de
la Vinca
Bloquean la mitosis celular.
Se unen a la subunidad !,
bloqueando la
polimerizacin con la
tubulina ". Producen lesin
del huso mittico,
impidiendo la alineacin de
los cromosomas.
Se usa en linfoma Hodgkin y
no Hodgkin,
Rabdomiosarcoma,
Neuroblastoma, Tumor de
Wilms, cncer mama y
Sarcoma de Kaposi.
La resistencia a los
alcaloides de la vinca se
debe a la sobreexpresin por
parte de las clulas
tumorales del llamado gen
mdr-1 (gen de resistencia
multidroga,(MDR) que
codifica una glicoprotena de
membrana (P-gp) que se
comporta como una bomba
extractora de molculas de
alcaloides.
Taxanos Bloquean la mitosis celular.
Se unen a la tubulina !,
inhiben el desensamble de
los microtbulos. Producen
lesin del huso mittico,
impidiendo la alineacin de
los cromosomas.
Tratamiento de cncer
metastsico de mama, pulmn,
gstrico, prosttico, ovrico,
de cabeza y cuello y vesical.
Por la alteracin de las
subunidades alfa y beta de la
tubulina puede reducir la
polimerizacin a
microtbulos. Cuando esto
ocurre, la administracin de
un taxano puede normalizar
el ensamblaje de los
microtbulos. El segundo
mecanismo, llamado
resistencia a mltiples
frmacos, se debe a un sobre-
expresin del gen MDR-1,
que codifica una
glicoprotena de membrana
P-gp que acta como una
bomba, extrayendo el
frmaco del interior de la
clula.
Epipodofiloto
xinas
La podofilina se une a la
tubulina e interfiere con la
formacin de microtbulos.
Sus derivados, etopsido y
tenopsido, daan las
clulas tumorales por
causar rotura de las hlices
del ADN a travs de la
inhibicin de la
Induce la apoptosis.
Txo de EXS malignas: cncer
de pulmn, tumores de clulas
germinales, leucemias,
linfoma no Hodgkin, sarcoma
de Kaposi, sarcoma de tejidos
blandos y neuroblastoma.
El gen de la topoisomerasa II
puede mutar para que el
etopsido se una con menos
efectividad a la enzima.
Mayor reparo del ADN
puede revertir el dao
causado por el agente. Un
aumento en la actividad de
las bombas trasmembranas,
lo cual empuja la droga hacia
topoisomerasa II. afuera de la clula,
disminuye el movimiento del
agente dentro de la clula
'BGH737>:04B6 lnLeracclona con
1opolsomerasa l que lnduce
rupLura de una hebra de Aun.
AnLlprollferaLlvo en cncer
ovrlco mulLlple, cncer
colorecLal.
-ulsmlnucln de la
concenLracln lnLracelular del
frmaco.
-AlLeracln de la dlana
farmacolglca.
(470<0;70:36 - Aun lnLercalanLes
-lnhlblcln de la
1opolsomerasa ll.
-lormacln de meLabollLos
reacLlvos que lnLeracclonan
con moleculas lnLracelulares.
ConLra las leucemlas y una
amplla gama de Lumores slldos.
Leucemla mlelolde aguda.
-lnacLlvacln o modlflcacln del
medlcamenLo.
-AlLeracln del slLlo dlana.
-AlLeracln de la ruLa
meLabllca lnhlblda por el
anLlblLlco.
-roduccln de mecanlsmos
que dlluyen o reducen el
anLlblLlco.
(478B:>4>5034B lnhlbe la 1opolsomerasa ll
que lnduce rupLuras de
ambas hebras de Aun.
lnduce apopLosls en cncer de
pulmn, Lumores de celulas
germlnales, leucemlas, llnfomas
no Podgkln, sarcoma de kaposl,
Sarcomas de Le[ldos blandos y
neuroblasLoma.
-naLuraleza Lumoral
-ulsmlnucln de la
concenLracln del frmaco.
-AlLeraclones de su dlana.
-8loqueo de la muerLe celular.
"4L0GB6
O/ (6HB8@04B6BP
lnhlbe la acLlvacln de la
asparaglna por medlo de
caLallzacln hldrollLlca. Ls
declr, hldrollza la asparaglna
en cldo asprLlco y
amonlaco, dlsmlnuyendo su
concenLracln.
ulsmlnucln de la asparaglna
clrculanLe. Como la asparaglna es
un nuLrlenLe esenclal de las
celulas Lumorales, hay una
lnhlblcln del creclmlenLo de
Lumores por desnuLrlcln.
lnLracelular. AumenLo de la
concenLracln lnLracelular de
asparaglna slnLeLasa, como
respuesLa a la deplecln
lnduclda por el medlcamenLo.
ermlLe que las celulas
slnLeLlcen su propla asparaglna.





*J8GB:36 50?>8636
%0H3 5> KJ8GB:3 ,>:B406G3 5> B::034 "K>:736 ,>:B406G36 5> 8>6067>4:0B
urea susLlLulda lnLerferencla de la slnLesls de
Adn en la fase S, sln efecLo
sobre el Arn o la slnLesls de
proLelnas.
ulsmlnucln de la dlvlsln celular
por la rlbonuclelco reducLasa.
lnhlblcln del creclmlenLo
Lumoral.
lnLracelular. AlLeracln de la
dlana (rlbonucleLldo
reducLasa)
AgenLes de
dlferenclacln
AcLuan sobre las celulas
cancerosas, haclendolas
madurar como celulas
normales, es declr,
dlferenclndolas. no se
conoce el mecanlsmo exacLo
pero se ha descublerLo
apopLosls (por acLlvacln de
casposas 1 y 3) y
dlferenclacln Lermlnal, en la
cual los premleloclLos
leucemlcos plerden su
capacldad de prollferar.
ApopLosls de celulas leucemlcas,
dlsmlnucln de la prollferacln
de la leucemla.
no esL deflnldo.
lnhlbldor de la
proLelnclnasa de
Llroslna
lnhlblr las proLelnclnasas de
Llroslna responsables de
acLlvar los mecanlsmos de
senallzacln para la
prollferacln, el
meLabollsmo, la
dlferenclacln celular,
supervlvencla, anglogenesls.
AnLlprollferaLlvo
romueve apopLosls

MuLaclones en proLelnclnasas
de Llroslna, Lumores que
lncluyen muchas proLelnclnasas
de Llroslna.
lnhlbldor de
proLeosoma
AcLua sobre la subunldad
26S. 8loque la degradacln
de la lk8 prevlnlendo la
accln del facLor
Lranscrlpclonal del n-k8.
MonoLerapla en mleloma
mulLlple
lncremenLo de
qulmlosenslbllldad y
radlosenslbllldad
8evlerLe la reslsLencla a oLros
farmacos

Modlflcadores
de la respuesLa
blolglca
AcLuan lndlrecLamenLe o
dlrecLamenLe se unen al
recepLor en la celula Lumoral
o enLregando Loxlnas o
radlonucleldos
8eneflclan la repsuesLa blolglca
del paclenLe a la neoplasla.



Q38G34B6 2 (47B@34067B6
%0H3 5> KB8GB:3 ,>:B406G3 5> B::034 "K>:73 ,>:B406G3 5> !>6067>4:0B
Supresores
Adrenocortica
les
Mitotano: Induce atrofia
cortical suprarrenal.
Aminoglutetimida :
Inhibidor de la sntesis de
esteroides adrenocorticales.
Inhibe la conversin
enzimtica de colesterol a
pregnenolona.
Disminucin de a biosntesis
de todos los productos
secretados de las clulas
corticales suprarrenales, as
como tambin el bloqueo de la
produccin de
corticoesteroides.

ulsmlnuclon de la senslbllldad
Llsular por camblo de la
conformacln del recepLor
(58>43:3870:3>
67>8305>6
Reaccionan con protenas
receptoras en el citoplasma
de las clulas sensibles,
formando un complejo
esteroide receptor el cual
sufre un cambio de
conformacin y el
complejo se traslada al
ncleo donde se une a la
cromatina. La informacin
transportada por el
esteroide o ms
probablemente por la
protena receptora dirige al
aparato gentico hacia la
transcripcin de RNA.

8egulacln del meLabollsmo de
carbohldraLos favoreclendo la
gluconeogenesls y la
glucogenogenesls hepLlca con
acLlvldad lnmunosupresora.
.83@>67J@>436 AcLuan sobre recepLores
nucleares y modlflcan la
expresln de deLermlnados
genes.
oseen efecLo anLlandrogenlco
ya que reducen la expresln de
los recepLores para esLrgenos.
"678;@>436 ALravlesan la membrana
celular para llegar al nucleo,
en el que se encargan de
acLlvar o desacLlvar
deLermlnados genes,
regulando la slnLesls de
proLelnas.
lnducen fenmenos de
prollferacln celular sobre los
rganos, prlnclpalmenLe
endomeLrlo, mama y el mlsmo
ovarlo. A dosls farmacolglcas
conduzcan a un bloqueo de la
respuesLa esLrogenlca.
(470>678;@>436 Se unen al slLlo recepLor de
esLrgeno en las celulas
cancerosas, bloqueando el
paso del esLrgeno a la celula
ClLosLLlco, bloqueando las
celulas Lumorales en el lnlclo de
la fase C1. Pay esLudlos que
parecen demosLrar un efecLo
cancerosa. LsLo lnLerflere en
el creclmlenLo celular y,
evenLualmenLe, provoca la
muerLe de la celula.
slnerglco y un efecLo adlLlvo con
oLros frmacos.
(4J13@36 5> 1B
N38G34B
10<>8B538B 5>
@34B53783H04B
AcLua como lnhlbldor de la
secrecln de gonadoLroplna
hlpoflsarla y suprlme la
esLeroldogenesls LesLlcular
en varones.
Slmllar a los que se produclrlan sl
se exLlrparan qulrurglcamenLe los
ovarlos, con la venLa[a de que sus
efecLos son reverslbles una vez
que se suspende la medlcacln.