Inform acin teraputica

d e l S is te m a N a c io n a l d e S a lu d
Vo lu m e n 3 0 , N 0 3 /2 0 0 6 Sumario
Anemias carenciales II: anemia
megaloblstica y otras anemias
carenciales
Nuevos principios activos:
Palonosetrn, Tipranavir
N uevos principios activos en
EFG y en m edicam entos hur-
fanos durante 2006
Informaciones sobre seguridad
de medicamentos:
N otas sobre Farm acovigilancia
C onsum o m edicam entos
Noticias y temas de inters:
N uevas indicaciones autoriza-
das: Prim er sem estre 2006
N otas del C C -C EIC s
p. 67
p. 76
p. 80
p. 86
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DE SANIDAD
Y CONSUMO
Prximo nmero:
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Nuevos principios activos
Informaciones sobre seguridad de
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C atlogo G eneralde Publicaciones O ficiales: http:/publicaciones.adm inistracion.es
I n tro d u c c i n
Este artculo es la segunda parte de otro publicado en
el nmero anterior de este boletn en el que se anali-
zaba la anemia ferropnica. Ahora se revisarn las
anemias megaloblsticas por dficit de vitamina B
12
y
cido flico y otras anemias carenciales.
El objetivo de este trabajo es realizar una puesta
al da de este tipo de anemias carenciales que pueda
ser til al mdico general del mbito extrahospitalario
y a los numerosos mdicos que atienden a pacientes
con este tipo de anemias en el hospital.
A n e m ia m e g a lo b l stic a
Las anemias megaloblsticas son anemias debidas a
una alteracin en la sntesis del cido desoxirribonu-
cleico (DNA)- las clulas se dividen lentamente pero
el desarrollo del citoplasma es normal por lo que las
clulas son grandes
1,2
. La mayora de estas anemias se
deben a un dficit de vitamina B
12
(cobalamina) y/o
cido flico. En la tabla I se reflejan las enfermedades
que cursan con anemia megaloblstica.
Primeramente se comentarn las anemias por dfi-
cit de vitamina B
12
y luego las debidas a falta de cido
flico.
Anemia secundaria a dficit de vitamina B
12
La vi tami na B
12
se refi ere espec fi camente a l a
cobal ami na
3
. Es si nteti zada por l as bacteri as y se
encuentra en el suelo y en las aguas contaminadas. Los
alimentos de origen animal (huevos, carne, leche) son
la fuente diettica principal. Una dieta tpica occiden-
tal administra 3-30 g de vitamina B
12
diariamente. Las
recomendaciones diarias son 2-5 g
1
. La reservas de
esta vitamina son importantes, mas de 1.5 mg, y se
almacenan principalmente en el hgado. Se precisan
por tanto ms de 5 aos para que aparezcan sntomas
tras un aporte continuado insuficiente.
La deficiencia de vitamina B
12
(cobalamina) es una
causa frecuente de anemia megaloblstica. Adems de
causar anemia, el dficit de vitamina B
12
provoca alte-
raciones neurolgicas importantes y otras alteraciones
(tabla I I ). La incidencia de este problema es difcil de
conocer, pero es mayor a medida que aumenta la edad
de los pacientes, pudiendo estar presente en alrededor
67
del Sistem a N acional de Salud. Volum en 30, N 3/2006
Anem ias carenciales II:
anem ia m egaloblstica
y otras anem ias carenciales
J avier Bilbao Garay. I nternista, Mdico Adjunto. Servicio de Medicina I nterna. Hospital Universitario Puerta
de Hierro. Madrid.
R E S U M E N
Se analizan en este trabajo las manifestaciones clnicas, mtodos diagnsticos y tratamiento de las anemias mega-
loblsticas. La causa mas frecuente es el dficit de cobalamina (vitamina B
12
) y/o de cido flico. Otras anemias
carenciales ms raras son las debidas a otros dficits vitamnicos y de algn mineral que se comentan posterior-
mente. La mayora de estos casos se observan en pacientes malnutridos o alcohlicos.
PALABRAS CLAVE: Anemia megaloblstica, cido flico, vitamina B
12
, cobalamina, vitaminas.
A B S T R A C T
Clinical manifestations, diagnostic methods and treatment of megaloblastic anemia are analyzed in this paper.
Most frequent cause is cobalamine (vitamin B
12
) and/or folic acid deficiency. Other causes of anemia are other
vitamin deficiencies and some mineral deficiencies are discussed. Most of the cases are seen in malnourished or
alcoholic patients.
KEY WORDS: megaloblastic anemia, folic acid, vitamin B
12
, cobalamine, vitamins.
Inf Ter Sist Nac Salud 2006; 30: 67-75.
del 20% de los ancianos
1,2
. La utilizacin masiva de
bloqueantes del cido clorhdrico es una de las causas
mas frecuentes, ya que impiden la separacin de la
vitamina B
12
de los alimentos dificultando su absor-
cin. Otras causas aparecen en la tabla I .
C o n sid e ra c io n e s b io q u m ic a s
En los humanos la vitamina B
12
participa solo en dos
reacciones enzimticas
1,3
. La primera es la conversin
del cido metilmalnico en succinil coenzima A- por
tanto el dficit de B
12
conlleva aparejado la elevacin
del cido metilmalnico; esto provoca alteraciones en
la sntesis del DNA y son afectados especialmente los
tejidos que se dividen con gran intensidad como la
mdula hematopoytica y el tracto digestivo. La segun-
da reaccin es la conversin de homocisteina en metio-
nina- que es clave en la funcin del sistema nervioso y
precisa, adems de la vitamina B
12
, la presencia del
cido flico y vitamina B
6
1
- la ausencia de cualquiera
de estas vitaminas provoca elevacin de homocisteina.
A b so rc i n d e la vita m in a B
1 2
En presencia de cido clorhdrico en el estmago, la
vitamina B
12
unida a los alimentos se desdobla. A esta
vitamina B
12
libre, se une el factor intrnseco (FI ), que
es liberado por las clulas parietales gstricas en el
estmago, formndose un complejo vitamina B
12
-FI
que se absorbe en el ileon terminal.
68
del Sistem a N acional de Salud. Volum en 30, N 3/2006
Tabla I
Enfermedades que producen anemia megaloblstica
D fic it
d e
C o b a la m in a
B
1 2
)
D fic it
d e f lic o
F re c u e n te s
- Malabsorcin de
cobalamina
- Gastrectoma
- Aclorhidria
- Anemia perniciosa
- Enfermedad del
ileon terminal:
Crohn, esprue,
reseccin quirrgica
- Consumo intestinal
de B
12
: asa ciega,
Diphylobotrium
latum
- Frmacos: inhibido-
res de la secrecin
cida gstrica (ome-
prazol, ranitidina,
etc.), colchicina.
- Aumento de las
necesidades: ane-
mias hemolticas,
embarazo, tumores
- Espre
- Frmacos: fenitoina,
barbitricos, meto-
trexato,pirimetami-
na,trimetoprima,
triamtereno, penta-
midina
- Alcohol
R a ra s
- Dieta vegetariana
estricta
- Alteraciones
enzimticas:
ausencia cong-
nita de Factor
Intrnseco, sn-
drome de Imers-
lund, dficit de
transcobalamina
II
- Dieta inadecuada
- Defectos enzi-
mticos: dihidro-
folato reductasa
Tabla II
Manifestaciones clnicas del dficit de vitamina B
12
Hematolgicas
Neurolgicas
Digestivas
Psiquitricas
Cardiovasculares
- Anemia megaloblstica
- Pancitopenia
- Hemlisis
- Parestesias
- Neuropata perifrica
- Enfermedad combinada del siste-
ma nervioso central: desmieliniza-
cin de las columnas dorsales y
del tracto corticoespinal.
- Sntomas cerebelosos y de afecta-
cin de pares craneales
- Sntomas cerebrales: alteracin de
la memoria, cambios en la perso-
nalidad, psicosis
- Glositis, lceras mucocutneas
- Diarrea
- Malabsorcin
- Irritabilidad
- Cambio de personalidad
- Alteracin de la memoria *
- Demencia *
- Depresin *
- Psicosis
- Posible aumento del riesgo de
infarto de miocardio y de ACVA *
- Tromboembolismo pulmonar *
*=En estudio.
ACVA =accidente cerebrovascular agudo.
Existe un segundo mecanismo de absorcin inde-
pendiente del FI y de la integridad del ileon terminal
recientemente descrito que entra en accin con dosis
altas de vitamina B
12
oral y que justifica que la admi-
nistracin oral sea til en ausencia de FI o de enfer-
medad del ileon terminal
4
. Este mecanismo es de sim-
ple difusin pasiva de cobalamina libre en su forma
cristalina, de la que solo se absorbe un 1-5% de lo
administrado, por lo que se precisan dosis altas para
ser eficaces y resolver la anemia
1
.
Una vez absorbida la vitamina B
12
se une a la trans-
cobalamina I I y es transportada por todo el organis-
mo. La interrupcin de alguno de estos pasos provo-
car un dficit de vitamina B
12
1,2
.
D ia g n stic o d e l d fic it d e vita m in a B
1 2
El dficit de vitamina B
12
se basa en demostrar
niveles bajos de la misma en sangre, menores de 200
pg/mL. Deben de demostrarse estos niveles descendi-
dos en al menos dos ocasiones separadas
1
. La presen-
cia de niveles elevados de homocisteina (mayores de
13 mol /L) o ci do meti l -mal ni co (mas de 0.4
mol/L) asociados a una nica determinacin baja de
vi tami na B
12
en pl asma (menor de 200 pg/mL) en
ausencia de dficit de flico, vitamina B
6
o insuficien-
cia renal (ya que pueden estar elevados los niveles de
homocisteina y metilmalnico por una disminucin de
su eliminacin) es otro criterio diagnstico (tabla I I I )
1
.
Existen otras causas de elevacin de homocisteina y
cido metil-malnico diferentes al dficit de flico o
B
12
(tabla I V), por lo que no es recomendable realizar
el diagnstico de anemia megaloblstica con niveles
elevados de estos metabolitos sino se demuestra simul-
tneamente una disminucin de B
12
y/o flico
3
.
Algunos autores sugieren que se puede establecer
el diagnstico de dficit de B
12
con cifras normales de
esta vitamina en sangre si se demuestra una elevacin
concomitante de homocisteina o cido metilmalnico
y se descartan otras causas (dficit de flico, de B
6
e
insuficiencia renal) aunque este criterio no es admiti-
do por todos.
C a u sa s d e l d fic it d e vita m in a B
1 2
Mala digestin de los alimentos: es la causa ms fre-
cuente de dficit de vitamina B
12
, especialmente en
ancianos
1
. La presencia de aclorhidria, inducida por
l a edad, asoci ada a l a presenci a de Helicobacter
pilory o mas frecuentemente por la administracin
de inhibidores de la bomba de protones (omepra-
zol, pantoprazol, etc.) impide la liberacin de la vita-
mina B
12
unida a los alimentos, con lo que no puede
ser absorbida.
Anemia perniciosa o enfermedad de Biermer: fre-
cuente tambi n en anci anos, es una enfermedad
autoinmune y se debe a la presencia de anticuer-
pos anti -cl ul as pari etal es gstri cas y anti -factor
i ntr nseco. Se produce una gastri ti s atrfi ca que
puede evolucionar a adenocarcinoma, por lo que
deben realizarse endoscopias peridicas cada 3-5
aos. Como enfermedad autoi nmune que es, se
asocia a otras entidades autoinmunes como el vit-
ligo, sndrome de Sjgren, enfermedad de Addison
y alteraciones tiroideas
5
. Su diagnstico exige, ade-
ms de la demostracin de anemia megaloblstica,
l a presenci a de anti cuerpos anti factor i ntr nseco
y/o anti-clulas parietales gstricas en sangre que
se encuentran el evados en ms del 90% de l os
pacientes
5
.
Dieta insuficiente: es rara como causa aislada de ane-
mia megaloblstica. Debe pensarse en ella especial-
mente en pacientes vegetarianos estrictos, pacientes
69
del Sistem a N acional de Salud. Volum en 30, N 3/2006
Tabla III
Criterios diagnsticos del dficit de vitamina B
12
- N ive le s b a jo s d e B
1 2
e n sa n -
g re < 2 0 0 p g /m L )
- N ive le s s ric o s e le va d o s d e
h o m o c iste in a > 1 3 m o l/L )
o c i d o m e ti l-m a l n i c o >
0 . 4 m o l /L ) y u n a n i c a
d e te rm in a c i n b a ja d e vita -
m in a B
1 2
e n p la s m a < 2 0 0
p g /m L )
En dos ocasiones separa-
das
Descartar de dficit de
flico, vitamina B
6
o insufi-
ciencia renal
Tabla IV
Causas de elevacin srica de cido metilmalnico y
homocisteina
E le va c i n d e c id o
m e tilm a l n ic o
- Dficit de vitamina B
1
- Insuficiencia renal
- Hipovolemia
- Defecto metablico congni-
to
E le va c i n d e H o m o c iste in a
- Dficit de vitamina B
12
- Dficit de flico
- Dficit de vitamina B
6
- Insuficiencia renal
- Hipovolemia
- Hipotiroidismo
- Psoriasis
- Defecto metablico cong-
nito
malnutridos, alcohlicos, ancianos de residencias o
pacientes psiquitricos.
Malabsorcin de cobalamina: se observa en pacien-
tes con gastrectom a total o resecci n i ntesti nal
amplia. Otras causas raras son enfermedad intesti-
nal severa del ileon terminal, como la producida por
l a enfermedad de Crohn, l i nfoma, tubercul osi s,
enfermedad de Whi ppl e, enfermedad cel aca y
SI DA. La infestacin por Diphilobotrium latumes
una causa rara en nuestro medio.
Alteraciones enzimticas del metabolismo de la
cobalamina: son entidades muy raras que se obser-
van en nios recin nacidos. Estas incluyen el sn-
drome de I merslund y otras alteraciones enzimti-
cas poco frecuentes (dficit de transcobalamina I I ).
M a n ife sta c io n e s c ln ic a s d e l d fic it d e vita m in a B
1 2
El dficit de vitamina B
12
se asocia a problemas hema-
tolgicos, neurolgicos, digestivos, psiquitricos y car-
diovasculares (tabla I I )
2
.
El grado de severi dad es muy vari abl e. Exi sten
formas cl ni cas muy poco si ntomti cas como neuro-
pata sensitiva mani festada como parestesi as di sta-
l es, macroci tosi s e hi persegmentaci n de neutrfi l os
ai sl ada. Otras formas son severas como l a degene-
raci n combi nada de l a mdul a, panci topeni a y
heml i si s.
En casos en los que existen sntomas neurolgicos
habitualmente el paciente se presenta con sntomas de
polineuritis, manifestada como parestesias en extremi-
dades, asociada a ataxia y signo de Babinski. La ausen-
cia de sensibilidad vibratoria y posicional es caracte-
rstica y es el resultado de la afectacin de los cordones
posteri ores medul ares. Los s ntomas de afectaci n
cerebral son cambios de la personalidad, alteraciones
de memoria y psicosis franca ( locura megaloblsti-
ca ). La afectacin del cerebelo y de los esfnteres es
muy rara
5
.
La demenciay los procesos cardiovascularesse han
ligado al dficit de vitamina B
12
y cido flico a travs
de un aumento de los niveles de homocistena. El tema
todava no est resuelto y es objeto de intensa inves-
tigacin. Un trabajo muy reciente no demuestra mejo-
ra de los sntomas de la demencia en el grupo de
pacientes tratados con estas vitaminas a pesar de con-
seguirse disminuir los niveles de homocistena
6
. Otras
asociaciones, de momento especulativas, con el dficit
de vitamina B
12
son la depresin, la enfermedad de
Parkinson y la enfermedad de Alzheimer
3
.
Los sntomas neurolgicos y hematolgicos no tie-
nen que seguir un curso paralelo, por lo que no es raro
encontrar paci entes que sol o presenten probl emas
hematolgicos o slo problemas neurolgicos, lo que
dificulta an ms el diagnstico. Hasta un 25% de
pacientes con alteracin neurolgica por dficit de
vitamina B
12
no tienen anemia
6
.
D a to s d e la b o ra to rio
La anemia es macroctica, manifestada por la eleva-
cin del volumen corpuscular medio mayor (VCM)
de 100 fl, con hipersegmentacin de los neutrfilos,
pudiendo existir leucopenia y trombopenia asociada
en casos severos. El examen de la mdula sea no es
necesario si el caso es tpico. Otras causas de macro-
citosis son el alcoholismo, hipotiroidismo, sndrome
mielodisplsico, hemlisis y frmacos como la zidovu-
dina (AZT) y administracin de quimioterpicos que
afecten a la sntesis de DNA. Valores mayores de 115
fl de VCM son muy sugestivos de dficit de flico o
vitamina B
12
.
En el laboratorio se demuestra una disminucin del
valor de vitamina B
12
en plasma y elevacin del cido
metil-malnico y de la homocistena (tabla I I I y I V).
Desde el punto de vista clnico se utiliza el test de
Shilling para estudiar la absorcin de vitamina B
12
y
contribuir al diagnstico diferencial. El test consiste
en la administracin de 1000 g de cianocobalamina
por va intramuscular para saturar las clulas intesti-
nales. Posteriormente se administra a las 24 horas cia-
nocobalamina marcada con cobalto-58 por va oral.
Se determina la eliminacin urinaria de cobalto-58 a
l as 24 horas: una el i mi naci n baja menor del 5%
sugi ere mal absorci n de vi tami na B
12
si n que se
pueda distinguir entre los diferentes procesos que la
provocan. Posteri ormente puede real i zarse una
segunda parte de la prueba en la que se administra
el compl ejo vi tami na B
12
-Factor I ntr nseco, l o que
permi ti r di sti ngui r l a anemi a perni ci osa de otras
causas de malabsorcin. Esta prueba est cada vez
mas en desuso por la escasa informacin que aporta,
sus i mportantes l i mi taci ones, por l a di fi cul tad en
encontrar el reactivo vitamina B
12
-Factor I ntrnseco
marcado que no est disponible en el mercado y por-
que la informacin que aporta no modifica el mane-
jo clnico del paciente
3
.
Tra ta m ie n to
El tratamiento clsico del dficit de vitamina B
12
, espe-
cialmente cuando el origen no se debe a una dieta insu-
ficiente, es la administracin de vitamina B
12
parente-
ral, usualmente por va intramuscular en la forma de
cianocobalamina o hidroxicobalamina (Tabla V).
70
del Sistem a N acional de Salud. Volum en 30, N 3/2006
Recientemente se ha demostrado que la administra-
cin por va oral en dosis altas de vitamina B
12
es til,
incluso en casos de anemia perniciosa, ya que la vitami-
na B
12
se puede absorber por difusin pasiva
1,2
. La admi-
nistracin oral sin embargo tiene el inconveniente que
no asegura la administracin del principio activo por el
mal cumplimiento por parte del paciente, por lo que nos
parece es menos recomendable. Posiblemente la adhe-
rencia al tratamiento es mayor con una inyeccin intra-
muscular mensual que la toma diaria de varios compri-
midos de por vida. Sin embargo, en algunos pacientes la
inyeccin intramuscular puede tener el inconveniente de
su dificultad para su administracin por la necesidad de
precisar personal de enfermera, el dolor que produce la
inyeccin y el mayor precio que el de la administracin
oral por lo que a la hora de decidir cual es la mejor va
de administracin a un paciente concreto deben tener-
se en cuenta todos estos factores.
71
del Sistem a N acional de Salud. Volum en 30, N 3/2006
Tabla V
Preparados vitamnicos disponibles en el mercado
P rin c ip io a c tivo
Cianocobalamina
Hidroxicobalamina
cido flico
cido folnico
Levofolinato clcico
Acido flico y
Heptagluconato ferroso
Vitamina A
Vitamina B
1
Vitamina B
6
Vitamina C
Vitamina E (Tocoferol)
Tiamina +Piridoxina +Hidro-
xicobalamina
Polivitamnicos
N o m b re c o m e rc ia l
Optovite B12

Cromatonbic B12

Megamilbedoce

Acfol

Acido flico aspol

Zolico

Lederfolin

Folidan

Folinato clcico

Cromatonbic folnico

Folaxin

Isovorin

Normovite antianmico

Auxina A Masiva

Biominol A Hidrosoluble

Benerva

Benadon

,
Cetoglutarol

Redoxon

,Citrovit

, Cebion

,
Acido Ascrbico Bayer

Auxina E

Ephynal

Hidroxil B1-B6-B12

Benexol B1-B6-B12

Antineurina

Mederebro

Dayamineral

, Micebrina

,
Redoxon complex

,
Rochevit

,
Becozyme C forte

P re se n ta c i n
Ampollas de 2 ml con 1000 g
Ampollas de 10 mg
Comprimidos de 5 mg
Comprimidos de 10 mg
Comprimidos de 0.4 mg
Comprimidos de 15 mg
Ampollas de 50 y 350 mg
Ampollas 1000 g/vial
Comprimidos de 2.5 y 7.5 mg
Ampollas de 25, 50 y 175 mg
Cpsulas de 1 mg folico +
300 mg de Fe
Capsulas de 50.000 UI
Ampollas bebibles de 5 ml
Comprimidos de 300 mg,
Ampollas de 100 mg
Comprimidos y ampollas de
300 mg
Sobres de 1g
Ampollas 1g
Capsulas de 200, 400 mg
Ampollas de 100 mg
Comprimidos (250 mg+
250mg +1mg)
Comprimidos: varias
presentaciones
(ver referencia 17)
D o sis
1 amp/da durante 7 das,
seguir con 1 amp/mes
1 amp/da durante 7 das,
seguir con 1 amp/mes
1 comp/da
1 comp o amp/ dia
1-5 viales diarios
1 comp o amp/da
2-3 caps/da
1 comp o amp/da
1 comp o amp/da
1 comp o amp/da
1 sobre o amp/da
1 comp o amp/da
1-3 comp/da
1 comp/da
Anemia secundaria de dficit de cido flico
El cido flico designa a un compuesto especfico, el
cido pteroylglutmico, pero comnmente se utiliza
para designar a una clase de compuestos relacionados
llamados folatos que tienen una actividad bioqumi-
ca similar
3
. Los folatos son sintetizados por las bacte-
rias y las plantas y estn muy ampliamente distribui-
dos en la dieta. Las fuentes mas importantes son las
frutas, verduras, cereal es y productos l cteos. Una
dieta occidental estndar aporta de 200-300 g diarios
que son equivalentes a las necesidades recomendadas
3
. Las reservas de folatos son escasas (5-20 mg) por lo
que el dficit de flico aparece rpidamente, en meses,
si el aporte es insuficiente.
Una parte de flico consumido con la dieta es des-
truido en el proceso de coccin de los alimentos y otra
parte no puede ser absorbido por formar conjugados
polares muy estables con el cido glutmico con lo que
solo se absorbe menos del 50% de flico de los ali-
mentos. Una vez absorbido el flico en la parte alta
del intestino delgado se transporta en el plasma en
forma de tetrahidrofolato. El flico participa en el
metabolismo de las purinas y de los aminocidos, y
junto con la vitamina B
12
, en la reaccin de conversin
de homocisteina en metionina, por lo que el dficit de
flico provoca una elevacin de la homocistena en
sangre
3
.
M a n ife sta c io n e s c ln ic a s d e l d fic it d e f lic o
El dficit de flico, al igual que el dficit de vitamina
B
12
, produce alteraciones en las clulas que se dividen
rpidamente, fundamentalmente las de la mdula sea
y el tracto di gesti vo. As se producen al teraci ones
digestivas y hematolgicas similares a las producidas
por el dficit de vitamina B
12
. Puede observarse glosi-
tis, queilosis, diarrea y anemia megaloblstica indistin-
guible de la que produce la anemia megaloblstica por
dficit de vitamina B
12
. Sin embargo y, a diferencia del
dficit de vitamina B
12
, no se observan las alteraciones
neurolgicas tpicas debidas al dficit de vitamina B
12
,
ya que el sistema nervioso del adulto no depende del
flico
3
. Por eso, encontrar alteracin en la sensibilidad
posi ci onal y vi bratori a en un paci ente con anemi a
megaloblstica va en contra de un dficit aislado de
flico.
En las mujeres embarazadas, las necesidades de
cido flico por parte del feto son grandes en el pri-
mer trimestre ya que este es fundamental para el de-
sarrollo normal de su sistema nervioso central. Por eso,
la administracin de flico es muy importante para
prevenir los defectos neurales (espina bfida y anence-
falia) y otras anomalas congnitas del recin nacido,
adems de ser til para disminuir la incidencia de los
recin nacidos con bajo peso
7
.
El cido flico tambin se ha implicado en enfer-
medades crnicas como las enfermedades cardiovas-
culares (infartos de miocardio y las trombosis cerebra-
les)
7,8
, algunas neoplasias
9
, la depresin
10
, la demencia
11
y la osteoporosis
12
. Todos estos temas estn actual-
mente bajo una intensa investigacin ya que parece
que la administracin de flico podra disminuir la
incidencia de estos problemas, aunque por el momen-
to y a la espera de futuros ensayos clnicos, no se puede
recomendar este tratamiento con los datos actuales.
C a u sa s d e l d fic it d e f lic o
Puede clasificarse en falta de aporte, malabsorcin,
aumento de las necesidades e interferencia con frma-
cos. Las principales causas pueden ser:
Aporte insuficiente: una dieta pobre en frutas, ver-
duras y leche, como la que hacen los alcohlicos y
los pacientes malnutridos como son los dementes,
adictos a drogas, indigentes y muchos adolescentes,
es una causa frecuente de dficit de flico ya que las
reservas de folatos son escasas en el organismo.
Aumento de las demandas: en pacientes con deman-
das aumentadas, como los pacientes con anemias
hemolticas, mujeres embarazadas, nios, adolescen-
tes y pacientes en hemodilisis, es frecuente encon-
trar dficit de flico.
Malabsorcin de flico: debi da a enfermedades
i ntesti nal es como, l a enfermedad cel aca y otras
enfermedades del intestino delgado, son causa de
dficit de flico.
Frmacos: algunos medicamentos, como los anticon-
vulsivantes (difenilhidantoina, fenobarbital, primi-
dona), contraceptivos orales, sulfasalazina, metotre-
xato, trimetoprima, triamtereno y el alcohol, son
causa de dficit de flico. En el caso del metotrexa-
to y la trimetoprima, el mecanismo por el cual se
produce un dfi ci t de fl i co es por antagoni smo
metablico. Los anticonvulsivantes interfieren con
la absorcin y el almacenamiento heptico del fli-
co. En otros casos el mecanismo no es bien conoci-
do
3
.
D ia g n stic o d e a n e m ia se c u n d a ria a d fic it d e f lic o
La mejor manera de llegar al diagnstico es demostrar
niveles de flico bajos en sangre, inferiores a 4 ng/mL.
Los niveles de flico son muy sensibles a los cambios
en la dieta pudiendo normalizarse tras solo 24 horas
72
del Sistem a N acional de Salud. Volum en 30, N 3/2006
despus de iniciar una dieta normal administrada en el
hospital an persistiendo la anemia megaloblstica, lo
que debe tenerse en cuenta para evitar confusiones. Por
eso algunos autores han sugerido determinar flico en
el interior de los hemates o de los linfocitos, pero esta
tcnica es ms engorrosa y no suele estar disponible.
Tra ta m ie n to d e l d fic it d e f lic o
El tratamiento del dficit de flico es su reposicin por
va oral. La dosis habitual es de 1 mg/da aunque dosis
ms altas de 5 mg/da pueden ser necesarias si existe
malabsorcin. En la tabla V aparecen los productos
disponibles en el mercado.
La admi ni straci n de fl i co a mujeres embaraza-
das hace di smi nui r el ri esgo de espi na b fi da hasta
un 80% segn l os estudi os. Otras anomal as cong-
ni tas del reci n naci do como cardi opat as congni -
tas, al teraci ones orofaci al es, uri nari as y de l as extre-
mi dades di smi nuyen hasta un 47% con dosi s de
fl i co de 0.4 mg/d a
7
.
La administracin de flico consigue disminuir los
val ores de homoci ste na, consi derado actual mente
como un factor de riesgo vascular independiente
8
. Sin
embargo, ya que la disminucin de eventos de trom-
bosis cerebral, infartos de miocardio y la aparicin de
demencia no ha sido demostrada todava de forma
definitiva mediante la realizacin de ensayos clnicos,
y aunque todava el tema no est resuelto y hay ensa-
yos en marcha
6,7
, no se recomienda administrar flico
a pacientes con alto riesgo vascular. Ello es debido a
que la administracin de flico de forma aislada puede
ser txica por enmascarar un dficit de vitamina B
12
no conocido y precipitar complicaciones neurolgicas
secundarias
7
.
La utilizacin de flico en pacientes que toman
metotrexato, un antagonista del flico, es ya una indi-
cacin claramente establecida, ya que disminuye la
toxicidad heptica y gastrointestinal de este frmaco
sin alterar su eficacia
13
. Se recomiendan 5 mg diarios
de cido flico en todos los pacientes que tomen meto-
trexato.
El cido folnico, del que existen preparados ora-
les e intravenosos, en forma levgira y dextrgira (ver
tabla V), tiene su fundamento en evitar la accin de
los inhibidores de la dihidrofolato reductasa, como el
metotrexato, sin disminuir el efecto del frmaco. Es
ms caro que el cido flico y su ventaja terica no se
ha demostrado en los ensayos clnicos, por lo que su
uso no est cl aramente justi fi cado. Actual mente el
papel de cido folnico quedara reservado para la
i ntoxi caci n aguda por metotrexato y su toxi ci dad
hematolgica aguda secundaria
13
.
O tra s a n e m ia s c a re n c ia le s
Algunos dficits nutricionales de vitaminas y/o mine-
rales pueden ser causa de anemia. La mayora de estos
casos no son deficiencias aisladas y los pacientes pre-
sentan vari as defi ci enci as vi tam ni cas combi nadas.
Muchos de los pacientes son malnutridos, alcohlicos
o paci entes con di etas especi al es muy restri cti vas
como los vegetarianos estrictos u otras dietas especia-
les muy restrictivas y peligrosas como la dieta macro-
bitica. El alcoholismo, las dietas muy hipocalricas y
las hipoprotecas tambin pueden producir anemia por
di ferentes mecani smos. Anal i zaremos brevemente
algunos de estos problemas.
Dficit de vitamina A
El cuadro clnico del dficit de vitamina A, frecuente-
mente observado en pa ses subdesarrol l ados y en
nios malnutridos, es el de un nio con problemas
visuales (xeroftalmia que evoluciona a la ceguera, ini-
cialmente nocturna, posteriormente total), malnutri-
ci n severa y al teraci ones cutneas (pi el seca con
hi perqueratosi s fol i cul ar). Los paci entes presentan
anemia similar a la anemia ferropnica: los hemates
son pequeos e hipocrmicos, pero la anemia no se
resuelve con hierro. El tratamiento consiste en admi-
nistrar vitamina A, corregir la malnutricin y suple-
mentar con un polivitamnico.
Dficit de vitaminas del grupo B
Las deficiencias de las diferentes vitaminas del grupo
B de forma aislada son excepcionales en los humanos
salvo en el caso de la vitamina B
12
. Los dficits aisla-
dos provocados en animales de experimentacin o en
voluntarios humanos cursan habitualmente con ane-
mia. Sin embargo, no hay casos de pacientes con una
clara demostracin en la que se asocie anemia a una
deficiencia aislada de tiamina (B
1
), riboflavina (B
2
),
niacina (B
3
), piridoxina (B
16
) o cido pantotnico.
El dficit de vitamina B
1
(tiamina) es el Beri-beri, que
se observa habitualmente en alcohlicos y cursa con
afectacin neurolgica (neuropata, encefalopata de
Wernicke y sndrome de Korsakoff) e insuficiencia car-
diaca que no se asocia a anemia. La pelagra(provocada
por el dficit de niacina, vitamina B
3
), cursa con derma-
titis, demencia, diarrea y si no se trata con la muerte,
tampoco presenta anemia entre sus datos clnicos.
Se han descrito casos de anemia en pacientes que
tomaban tuberculostticos, isoniazida que interfiere
con la piridoxina, que respondieron a la vitamina B
6
14
.
73
del Sistem a N acional de Salud. Volum en 30, N 3/2006
Debe sospecharse dficit de vitaminas del grupo B
en malnutridos y alcohlicos y administrar un polivi-
tamnico a estos pacientes para evitar el desarrollo de
un beri-beri siendo prctica habitual utilizar tiamina
(B
1
) en todos los alcohlicos que ingresan en el hos-
pital. Sin embargo, si existe anemia en estos pacientes
se debe a un origen distinto al dficit de estas vitami-
nas del grupo B (con excepcin del dficit de B
12
) y
suele ser debida a dficit de cido flico, de vitamina
B
12
, malnutricin o el propio alcohol.
Dficit de vitamina C
La deficiencia de vitamina C provoca el escorbuto,
caracterizado por la presencia de hemorragias cut-
neas (petequias, equimosis y hemorragias perifolicula-
res), encas inflamadas y fcilmente sangrantes y otras
hemorragias internas en articulaciones, peritoneo o
pericardio. Se observa en alcohlicos y ancianos mal-
nutridos. La anemia que presentan estos pacientes, que
puede aparecer hasta en un 80% de los casos, no suele
ser debida a la deficiencia de vitamina C y suele deber-
se a un dficit concomitante de cido flico o de hie-
rro, ya que por un lado la ausencia de vitamina C inter-
fi ere con el metabol i smo del fl i co i mpi di endo su
normal actividad y por otro disminuye la absorcin de
hierro intestinal. Por eso este tipo de anemia puede ser
microctica, normoctica o incluso claramente megalo-
blstica, dependiendo del dficit predominante. Por
tanto, los pacientes con escorbuto y anemia, deben
recibir concomitantemente flico y hierro lo que resol-
vera la anemia que padecen
15
.
Dficit de vitamina E
El dficit de vitamina E (alfa-tocoferol) es excepcio-
nal en humanos por la amplia distribucin de esta vita-
mina en los alimentos. Se trata de una vitamina lipo-
soluble que funciona como antioxidante. En humanos
el dficit de vitamina E se restringe a pacientes recin
nacidos con importante malabsorcin de grasas. Estos
nios tienen anemia hemoltica asociada a tromboci-
tosis y edema en dorso de pies que se resuelve admi-
nistrando vitamina E.
Deficiencia de cobre
El dficit de cobre produce anemia microctica hipo-
croma y es prcticamente exclusivo de pacientes que
reciben nutricin parenteral completa prolongada con
poco aporte de cobre. La anemia no mejora con hie-
rro. Adems de la anemia, puede observarse leucope-
nia y en las radiografas osteoporosis, fracturas espon-
tneas de costillas y alteraciones en las metfisis de
los huesos largos y de los metacarpianos. Al diagns-
tico se llega demostrando niveles bajos de ceruloplas-
mi na (menores de 15 mg/dL) y di smi nuci n de l a
cupremia (menor de 40 /dL). La administracin de
cobre (0.2 mg/Kg) resolver el problema.
Anemia del hambre
Estudios en prisioneros durante la segunda Guerra
Mundial y en sujetos en huelga de hambre, demostra-
ron que se produce anemia normocrmica-normocti-
caa las 24 semanas de un semi-ayuno. La causa es una
hemodi l uci n y una di smi nuci n de l a cel ul ari dad
medul ar como respuesta al estado hi pometabl i co
producido. Este es el tipo de anemia que suelen pre-
sentar l as paci entes con anorexi a nervi osa que se
observa en el 39% de las mismas
16
.
Anemia de la malnutricin proteica
La disminucin de la eritropoyetina y de los niveles
de T
3
y T
4
secundarios a la malnutricin proteica pro-
ducen disminucin de los eritrocitos y anemia normo-
crmica-normoctica. La mdula sea es hipocelular
con bloqueo de la maduracin a nivel de los eritro-
bl astos. Muchos paci entes pueden tener asoci ados
deficiencias multivitamnicas y minerales por lo que es
necesario reponerlas adems de dar hierro y dieta rica
en protenas.
Anemia inducida por el alcohol
El alcoholismo frecuentemente produce anemia debi-
do a factores nutricionales deficitarios, hemorragias
gastrointestinales, disfuncin heptica y efecto txico
directo del alcohol sobre la mdula sea. Es comn la
macrocitosis con VCM de 100 a 110 fl. La presencia de
anemia megaloblstica casi siempre es debida a dficit
concomitante de cido flico. La disminucin del VCM
puede tardar en desaparecer hasta 4 meses tras la abs-
tinencia alcohlica. Ocasionalmente el paciente puede
tener asociado un dficit de vitamina C.
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