BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA VOLUMEN 30 N2 - AO 2005 21

Introduccin
Este artculo de revisin analizar mi lnea
de investigacin ms importante, aquella
dedicada a comprender las relaciones
entre los factores vasodilatadores y la
adaptacin de la circulacin materna
y uterina desde el inicio al trmino de
la gestacin. Esta lnea parti a raz de
la necesidad de ofrecer el mejor de los
tratamientos a la hipertensa embarazada
y a su hijo, para lograr reducir la presin
arterial de la madre sin deteriorar la
perfusin del feto. A diferencia de de
otras patologas - en que la normalidad
se conoce a cabalidad - resulta ms difcil
comprender la normotensin y el descenso
tensional del embarazo normal frente
a las marcadas elevaciones de factores
prohipertensgenos, que la elevacin
tensional de la preeclmptica situacin
en que estos factores son similares o
estn disminuidos respecto a la condicin
normal.

Bsqueda de un rol contraregulador
de los vasodilatadores
Los datos obtenidos en el primer estudio que
realizamos en embarazadas normales y en
portadoras de preeclampsia alrededor de
1975, para evaluar el volumen plasmtico
y la actividad de renina plasmtica,
revel que las mujeres preeclmpticas,
contrariamente a lo que se poda esperar,
presentaban menor volumen plasmtico y
actividad de renina (datos no publicados),
tal como lo han confirmado repetidos
estudios posteriores. Estos hallazgos me
llevaron a postular que la hipertensin
de la embarazada era atribuible a un
dficit de vasodilatadores, ms que a un
aumento de los factores presores. Debido
a la influencia que recib del Profesor
Hctor R. Croxatto, nos interes evaluar
el sistema vasodilatador calicrena-cininas,
utilizando un marcador que podemos en
la actualidad considerar rudimentario,
la excrecin urinaria de calicrena - la
enzima que pone en marcha a este sistema
- que comparte similitudes al sistema
vasoconstrictor renina-angiotensina
(Figura 1). Este trabajo mostr un
ascenso de esta enzima vasodilatadora a
lo largo de todo el embarazo, que no se
correlacionaba con la actividad de renina
Figura 1: Sistemas vasodilatador calicrena-cinina, y vasoconstrictor renina-angiotensina, con sus
factores interrelacionados que han sido objeto de nuestra investigacin en diferentes etapas (en
recuadros punteados, vacos y de borde interrumpido lo evaluado en la etapa inicial, reciente y lo
proyectado para los prximos 3 aos respectivamente). MMP= Metaloproteinasas; VEGF= Factor
de Crecimiento Endotelial; t1 y t2= Receptores de VEGF; B2 y B1R= Receptores de Bradicinina;
ACE= Enzima de Conversin
Adaptaciones Vasoactivas en la
Gestacin Normal y Patolgica
Dra. Gloria Valds S.
Departamento de Nefrologa y Centro de Investigaciones Mdicas,
Escuela de Medicina
Ponticia Universidad Catlica
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA 22
(1), lo que desde ese momento nos hizo
dudar del rol compensador de calicreina.
Nuevos trabajos confirmaron esta falta
de relacin, y enfatizaron que el alza de
calicrena urinaria precede a la de los
factores vasoconstrictores y alcanza su
mximo entre las semanas 8 y 12 de una
gestacin que se extiende por 40 semanas
(2,3). En el animal de experimentacin
comprobamos la consistencia de la
respuesta vasodilatadora, observando una
mayor excrecin urinaria de calicrena a
partir del da 4 de una gestacin que dura
21 a 22 das, mientras que la actividad
de renina slo se increment en da
20 (4). Por lo tanto, pensamos que este
sistema vasodilatador tena una funcin
primordial y no compensadora, y lo ms
lgico era suponer que aumentaba la
irrigacin uterina en la etapa en que el
tero recibe al embrin.
Comprobacin de la expresin
del sistema calicrena-cininas en
el tero y placenta del animal de
laboratorio
La necesidad de explorar un rol de
este sistema vasodilatador en el sitio de
implantacin y placentacin, nos llev
a trabajar en el animal de laboratorio.
En la rata gestante pudimos comprobar,
mediante la identificacin del RNA
mensajero (RNAm) que codifica calicrena
tisular, que calicrena es sintetizada en el
tero, y que en el ciclo estral la protena
est aumentada en proestro, mientras
que en la preez asciende entre los das
5 a 7 de una gestacin que dura 21 das
(5,6). Mediante inmunohistoqumica
demostramos que la enzima se encuentra
predominantemente en el epitelio luminal
y glandular de la zona de implantacin, y
luego, en la segunda mitad de la gestacin
en los sinusoides subplacentarios (7).
Usando los modelos de ovariectoma,
suplementacin de estrgeno,
pseudopreez, implantacin unilateral de
embriones y estimulacin intraluminal por
aceite, pudimos comprobar que la sntesis
de la enzima es regulada por estrgeno
y por estimulacin intraluminal, y es
inhibida por progesterona (8)., Los efectos
clsicos de bradicinina, vasodilatacin y
aumento de la permeabilidad vascular, son
mediados por el receptor de bradicinina de
tipo 2 (B2R), que en el tero y placenta se
expresa en los mismos tipos celulares que
la enzima, y adems en clulas deciduales,
en lecho placentario, endotelio de arterias
y venas uterinas, msculo liso vascular y
miometrio (9). Todos los datos derivados
del trabajo experimental apoyaron
la hiptesis que el sistema calicrena-
cininas participa inicialmente en la fase
postovulatoria del ciclo, cuando el tero
se prepara a la gestacin, luego en las
primeras fases de la interaccin materno-
embrionaria y fetal, y finalmente en la
mantencin del flujo de la unidad feto-
placentaria (10).
Bsqueda de la expresin del sistema
calicrena-cininas en la unidad tero-
placentaria humana
La descripcin de una invasin superficial
de las arterias espirales, realizada por
Brosens, Robertson, Dixon en 1976
(11), hizo comprender a investigadores y
clnicos que la preeclampsia es la expresin
clnica de una placentacin deficiente,
por lo que el conocimiento del proceso
de placentacin es clave para comprender
la etiologa de la preeclampsia. En ste,
la invasin trofoblstica del estroma
uterino es fundamental para destruir las
capas musculares de las arterias espirales
y reemplazar el endotelio cambiando la
morfologa del vaso, y optimizando su
capacidad vasodilatadora. Hay grupos
que enfatizan el rol de las molculas de
adhesin en la penetracin del trofoblasto,
y otros el de factores inmunolgicos, campo
extraordinariamente atractivo ya que an
no est dilucidado el misterio de por qu
la madre no rechaza al feto, como lo hara
con un rgano recibido de este mismo hijo.
Nuestro grupo ha planteado la hiptesis
de que la vasodilatacin y el aumento
de permeabilidad capilar participan en
la invasin trofoblstica, por un lado
edematizando la decidua y hacindola ms
penetrable, y por otro haciendo a la arteria
espiral ms complaciente a ser invadida
por el trofoblasto. Una vez desarrollada la
placenta, esta vasodilatacin participara
en la mantencin del flujo placentario y
en la prevencin de la coagulacin. Por
este motivo continuamos nuestro estudio
con tejidos humanos, en los que logramos
demostrar que calicrena se expresa en
sinciciotrofoblasto clula nica que
recubre las vellosidades coriales, vasos
fetales, trofoblasto intravascular, todos
sitios claves en la irrigacin del feto. En los
tejidos maternos, calicrena y su RNAm se
expresan en epitelio luminal y glandular
y en clulas endoteliales. El RNAm y el
B2R se localizan en estos mismos tipos
celulares y tambin en clulas deciduales,
y en citotrofoblasto velloso, de columnas
de anclaje e invasor (Figuras 2 A,B,
Figuras 3 A,B). Nuestros hallazgos apoyan
la hiptesis de que los vasodilatadores
participan en la placentacin y luego en la
perfusin placentaria, dado la localizacin
de calicrena y del receptor de bradicinina
concordante con estos efectos (12,13).
Incorporacin del estudio del
componente vasodilatador del
sistema renina-angiotensina
Pensando que la gestacin tiene un
valor crucial para la preservacin de la
especie, postulamos que debe protegerse
con sistemas redundantes. Por este
motivo, evaluamos el comportamiento
de los componentes vasodilatadores
del sistema renina-angiotensina,
sistema vasoconstrictor por excelencia:
angiotensina-(1-7) y enzima de conversin
2. En primer lugar, con la colaboracin
del grupo de la Universidad de Wake-
Forest en Winston-Salem dirigido por
Carlos Ferrario, comprobamos que la
excrecin de angiotensina-(1-7) aumenta
a lo largo del embarazo (14,15). Es
interesante ver como el perfil de calicrena
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Figura 2: Expresin de calicrena (KAL), receptor 2 de bradicinina
(B2R), angiotensina-(1-7) (ANG-(1-7), enzima de conversin 2 (ACE2)
y sintasa de xido ntrico endotelial (eNOS) en sinciciotrofoblasto
(echas) y capilares fetales (cabezas de echas) de vellosidades
coriales de placentas de trmino de embarazos normales.
Figura 3: Expresin de calicrena (KAL), receptor 2 de bradicinina (B2R),
angiotensina-(1-7) (ANG-(1-7), enzima de conversin 2 (ACE2) y sintasa
de xido ntrico endotelial (eNOS) en el citotrofoblasto invasor de
placas basales de placentas de trmino de embarazos normales.
y de angiotensina-(1-7) en orina muestra
que estos vasodilatadores estn desfasados,
conformando lo que podemos definir
como sistemas vasodilatadores de
relevo, eficaces para una condicin de
grandes variaciones hormonales como el
embarazo (Figura 4).
Volvimos a buscar estos factores en la
unidad tero-placentaria de la rata
gestante, encontrndolos en los mismos
tipos celulares que expresan calicrena
y el receptor 2 de bradicinina (16). En
la mujer hemos podido demostrar que
angiotensina-(1-7), y la enzima que
la genera, se expresan en sincicio y
citotrofloblasto velloso, citotrofoblasto
invasor e intravascular, clulas deciduales,
msculo liso de vellosidades principales,
y endotelio fetal (17) (Figura 2, Figura
3). Estos son los mismos tipos celulares
que expresan el receptor de bradicinina,
al que angiotensina-(1-7) ha demostrado
potenciar, por lo que planteamos que
existe un repertorio de vasodilatadores
que interacta entre s.
Implicancias clnicas del predominio
vasodilatador en el embarazo normal
En colaboracin con Alfredo Germain,
del Departamento de Obstetricia de la
Escuela de Medicina, administramos
suplementacin crnica con L-arginina,
sustrato del potente vasodilador
generado por el endotelio - xido ntrico
- a gestantes con historias obsttricas
de abortos espontneos a repeticin o
de preeclampsias severas, en quienes
no se detectaron trombofilias. En ellas
mejor significativamente el resultado del
embarazo tratado en comparacin a sus
embarazos previos (18), como se aprecia
en la Tabla 1.
Otra aplicacin clnica de este enfoque
centrado en la comprensin del embarazo
como estado vasodilatador endgeno
nos permiti apoyar con confianza
a embarazadas con hipertensin
pulmonar, condicin en la que el riesgo
materno aun cuando ha disminuido
progresivamente, es an de 30% entre
1997 y el 2001. En una paciente con
hipertensin pulmonar primaria severa
que controlamos desde el primer trimestre,
pudimos demostrar que su resistencia
pulmonar decreci significativamente,
en asociacin a aumentos significativos
de los vasodilatadores urinarios (19).
En otra embarazada con Sndrome de
Eisenmenger, que recibimos pasadas las
30 semanas de gestacin con desnutricin
ADAPTACIONES VASOACTIVAS EN LA GESTACIN NORMAL Y PATOLGICA
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA 24
Figura 4: Excrecin urinaria de calicrena activa y de angiotensina-(1-7) en ciclo, embarazo y
lactancia en mujeres normales.
intrauterina, la administracin de L-
arginina, asociada a sildenafil, para
potenciar la sntesis y la vida media del
xido ntrico, permiti la sobrevida
materna y la obtencin de un nio de peso
y desarrollo adecuado (20).
Proyecciones futuras
Este ao iniciamos un nuevo proyecto
Fondecyt, en el que trataremos de
comprender la relacin morfo-funcional
entre los diversos sistemas vasodilatadores
uterinos en la cobaya, cuyo proceso de
placentacin es similar al de la mujer. A
los factores estudiados, hemos agregado
a las metaloproteinasas y al factor de
crecimiento endotelial (VEGF) y sus
receptores (flt1-flt2), todos ellos asociados
al sistema calicrena-cininas (Figura 1),
el sistema que inici nuestro estudio.
Si bien el principal nfasis lo hemos
puesto en la accin vasodilatadora del
sistema calicrena-cininas, es altamente
probable que por sus efectos mitognicos
y angiognicos propios o derivados de la
activacin de factores asociados, participe
en la proliferacin celular y en la generacin
de vasos sanguneos fundamental para
el desarrollo de la placenta. Esperamos
que esta investigacin nos muestre como
podemos favorecer los sistemas endgenos
para facilitar la irrigacin de la placenta
y el feto. Quisiera adems que sea
utilizado para comprender el proceso de
placentacin y ojal modificar, y as
ayudar a parejas infrtiles en las que el
defecto reside en la receptividad uterina.
Reexiones nales
En la actualidad, el inmenso progreso
cientfico y tcnico en el rea de la
reproduccin crea un falso concepto de
omnipotencia frente a la generacin de
la vida humana, que nos impide captar
su inmensa fragilidad, que abarca desde
la biologa molecular a la afectividad
humana. Frente al explosivo progreso
cientfico reaccionamos en formas
opuestas, con fundamentalismos
excluyentes, que cierran nuestros ojos
a los nuevos avances, o que empujan
las posibilidades de intervencin ms
all de todos sus lmites. Sin duda las
problemticas relacionadas con el inicio
y el trmino de la vida son los mayores
desafos ticos que enfrenta no slo la
Medicina actual, sino toda la Sociedad.
Estamos frente al desafo de aplicar el
conocimiento adquirido con nuestra
razn con una conciencia recta. En este
sentido llena de esperanza la afirmacin
de Benedicto XVI: El progreso del
pensamiento nos ayuda a comprender de
nuevo la unidad interna de la Creacin y
la Evolucin, de la fe y la razn, llamadas
a purificarse mutuamente (Discusin
en Academia Catlica de Baviera, Enero
2004).
Por ltimo, el tiempo dedicado a la
investigacin en gestacin me permite
afirmar que la vida - que comienza
en el momento de la concepcin - no
es desechable. Creo adems que la
comprensin de las adaptaciones maternas
al embarazo permite afirmar que son muy
escasas las situaciones clnicas en que un
embarazo pone en peligro vital a la madre
y que frente a estos casos una sociedad
que rechaza el aborto debe proporcionar
los mejores cuidados mdicos posibles.
Por ltimo, creo que las vallas que pasa
un embrin para desarrollarse en el tero
materno son tan exigentes, que eliminarlo
atenta contra la seleccin natural de la
especie.
Agradecimientos:
Mi especial aprecio para Jenny
Corthorn Ph. D. y Cecilia Chacn
T.M., colaboradoras permanentes y
fundamentales para la realizacin de
esta lnea. Deseo tambin reconocer
la colaboracin de HR Croxatto, MS
Fernndez, C FalcnAA A Foradori, AM
Germain, D Marinovic AA R Moore
AA, ME Ortiz, E Oyarzn, SP Salas
(Pontificia Universidad Catlica), CD
Figueroa (Universidad Austral de Chile),
KB Brosnihan, CM Ferrario (University
Wake-Forest, Winston Salem, USA),
W Mller Esterl (University Frankfurt
Medical School, Frankfurt, Germany), G
Scicli (Henry Ford Hospital, Detroit, USA)
y O Genbacev (UCLA, San Francisco,
USA). (AA=Ayudantes Alumnos).
El financiamiento ha provenido de los
siguientes proyectos Fondecyt (1920749:
Rol del sistema calicreina-cininas en
BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA VOLUMEN 30 N2 - AO 2005 25
la gestacin experimental temprana.;
1940636: Bsqueda de nuevas evidencias
del rol del sistema calicreina-cininas en
la gestacin; 1980958: Evaluacin de la
regulacin hormonal de calicreina uterina
y su rol en la gestacin.; 102075: El sistema
calicreina-cininas, una herramienta
para comprender la placentacin;
1050707: Relacin entre el sisteman
calicreina-cininas y otros componentes
del repertorio vasodilatador en el proceso
de placentacin) y de una donacin de las
empresas del Grupo Claro
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ADAPTACIONES VASOACTIVAS EN LA GESTACIN NORMAL Y PATOLGICA
Tabla 1: Resultado materno y perinatal del embarazo previo y del suplementado postconcepcional-
mente con L-Arginina en 13 pacientes sin trombolias
Gestacin Previa Suplementada L-Arg p
Embarazos (n) 36 4
RN vivo (%) 14 93 0.0001
Preeclampsia severa (%) 22 0 0.05
RCF (%) 17 21 N.S.

RN= Recin nacido; L-arg= L-arginina; RCF= restriccin de crecimiento fetal.
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