Captulo V

Soporte Nutricional
en el Paciente Oncolgico
Trastornos nutricionales: fisiopatologa
J. M. Argils Huguet, S. Busquets Rius y F. J. Lpez-Soriano
Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular, Universidad de Barcelona
RESUMEN
El apetito y los patrones alimenticios estn regulados
por una serie de factores psicolgicos, gastrointestinales,
metablicos y nutricionales, as como por mecanismos
neuronales y endocrinos. El paciente canceroso anorxi-
co presenta una sensacin precoz de saciedad y una dis-
minucin del apetito. Las causas de la anorexia pueden
proceder en algunos casos del tratamiento anticancero-
so (como la quimioterapia, la radioterapia o la inmuno-
terapia), que puede producir, en diferentes grados, nu-
seas y vmitos, y, en consecuencia, anorexia. Tambin
pueden contribuir a la reduccin de la ingesta las alte-
raciones en la percepcin de las propiedades organolp-
ticas de la comida (sabor y olor), o causas psicolgicas
como la depresin. La anorexia puede ser tambin debi-
da a un efecto directo del tumor, cuando se encuentra lo-
calizado en el hipotlamo o en el aparato digestivo. Sin
embargo, en la mayora de los casos el origen de la ano-
rexia asociada a la caquexia debe buscarse en las alte-
raciones metablicas que sufre el paciente debido a la
presencia del tumor.
Respecto a los mecanismos moleculares implicados,
debemos tener en cuenta que la ingestin de alimentos
es una funcin compleja, en la que se integran seales
perifricas y centrales (tanto neuronales como endocri-
nas) a nivel hipotalmico, participando en ellas el siste-
ma nervioso central, el hgado y el tracto gastrointesti-
nal entre otros. Entre los principales mediadores destaca
el neuropptido Y (NPY), molcula clave en la respues-
ta hipotalmica, que estimula la ingesta y disminuye el
gasto energtico, dando lugar a un balance energtico
positivo. Otra molcula importante es el factor libera-
dor de corticotropina (CRF), un neuropptido hipotal-
mico catablico, regulado en parte por leptina e insuli-
na, y que induce anorexia y una incrementada actividad
del sistema nervioso simptico, aumentando as el gasto
energtico. El CRF puede estar, as mismo, implicado en
la anorexia inducida por la interleuquina-1, por cuanto
el tratamiento con anticuerpos anti-CRF revierte la
anorexia causada por la administracin de esta citoqui-
na. Por otra parte, se ha sugerido que los altos niveles
de lactato y cidos grasos libres, o las concentraciones
circulantes alteradas de algunos aminocidos (p. ej., los
aumentados niveles de triptfano en plasma) pueden te-
ner, as mismo, un papel en la anorexia. En este senti-
do, debe recordarse que el triptfano es el precursor de
la serotonina, que a su vez controla la ingesta. Tambin
podra jugar un papel significativo la secrecin de bom-
besina por parte de algunos tumores, de manera que los
elevados niveles de la misma que se han observado en
algunos pacientes podran producir una sensacin de
saciedad precoz.
En definitiva, la anorexia parece ser ms el efecto
que la causa de la prdida de peso y, de hecho, puede
manifestarse despus de que ya haya habido prdida de
peso. En cualquier caso, la malnutricin debida a una
menor ingesta de alimentos no hace sino agravar el es-
tado caquctico, dando lugar a una especie de mecanis-
mo de retroalimentacin positivo que puede conducir a
la muerte del paciente.
INTRODUCCIN: ANOREXIA
Y CAQUEXIA
La caquexia cancerosa es un complejo sndrome
presente en ms de dos terceras partes de los pa-
cientes que mueren de cncer avanzado, y que pue-
de ser la causa directa de una cuarta parte de los fa-
llecimientos por cncer. De hecho, este sndrome
tambin aparece asociado a otros estados patolgi-
cos, como pueden ser las infecciones crnicas, el
sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o
distintos traumatismos.
La caquexia se caracteriza por una importante y
progresiva prdida de peso corporal, anorexia, aste-
nia, anemia, nuseas crnicas e inmunosupresin.
De ellas, la prdida de peso corporal es una de las
ms aparentes, y es atribuible tanto a una prdida
de masa muscular como de masa adiposa. La dis-
minucin de la masa muscular afecta no slo al
msculo esqueltico, sino tambin al msculo car-
daco, por lo que pueden producirse disfunciones
en este rgano que pueden llegar a representar ms
de un 20% de los fallecimientos asociados al cncer.
A nivel clnico, la importancia de la caquexia es
considerable, por cuanto existe una correlacin in-
versa entre el grado de caquexia y la supervivencia
del paciente. Adems, la caquexia implica siempre
una prognosis desfavorable, una peor respuesta a la
terapia (tanto ciruga como quimioterapia), y una
disminucin en la calidad de vida del paciente. En
cuanto a su incidencia, sta puede variar entre un
20 y un 80%, segn el tipo de tumor.
La caquexia tiene sus orgenes en dos aspectos
fundamentales: la incrementada demanda calrica
debida a la presencia del tumor (con la correspon-
diente competencia por los nutrientes entre las c-
lulas del paciente y las del tumor), y la malnutricin
debida a la anorexia (disminucin en la ingesta)
(Fig. 1). Ello conlleva a la aparicin de lo que se ha
denominado ayuno acelerado, con el consiguien-
te desarrollo de importantes cambios metablicos
en el paciente. Dichos cambios estn asociados a la
presencia de diferentes factores circulantes, tanto
humorales (principalmente citoquinas) como de
origen tumoral.
Anorexia
La anorexia es un componente casi universal de
la caquexia. Aunque es improbable que la anore x i a
sea por s sola responsable del desgaste que se ob-
s e rva en los pacientes cancerosos, puede ser un
factor que contribuye a ello; adems, el apetito y la
capacidad para comer han sido descritos como los
58 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico
Fig. 1.Mediadores del proceso caquctico. La respuesta
caquctica asociada al cncer se caracteriza tanto por la
presencia de anorexia como por profundas alteraciones
metablicas que conducen a una acelerada prdida de peso
y debilitamiento muscular del paciente.
f a c t o res ms importantes tanto en el aspecto fsico
como en el psicolgico de la calidad de vida del
paciente. La anorexia parece ser ms una conse-
cuencia que una causa de la caquexia, pues se pue-
de desarrollar cuando la prdida de peso ya ha
a p a recido, pero lo que s parece establecerse es un
ciclo de re t roalimentacin positiva entre el debili-
tamiento y la falta de apetito, que se agravan as
m u t u a m e n t e .
Alteraciones metablicas
La presencia de un tumor supone una serie de
i m p o rtantes cambios metablicos en el paciente. A
pesar de la malnutricin que acompaa al cre c i-
miento tumoral avanzado, estos cambios son en
muchos aspectos diferentes a los que se pre s e n t a n
en situaciones de ayuno, y son ms parecidos a los
que tienen lugar en respuesta a una situacin de
inflamacin, infeccin o lesiones traumticas. As,
una de las principales caractersticas de la caque-
xia cancerosa es el desgaste tisular que sufre el pa-
ciente, part i c u l a rmente en el msculo esqueltico
y el tejido adiposo, mientras que otros rg a n o s
(hgado, bazo, rin y adrenales) pueden aumen-
tar de peso transitoriamente. Las alteraciones me-
tablicas re p resentan el aspecto ms importante y
peculiar de la caquexia cancerosa, ya que incluso
en ausencia de malnutricin, pueden determ i n a r
per se un balance energtico y nitrogenado negati-
vo junto con un grave deterioro del org a n i s m o .
Por otra parte, aunque la anorexia es un compo-
nente casi universal del sndrome caquctico, ella
sola no explica el serio desgaste observado en el
paciente, ya que los patrones de prdida de peso y
el cambio de composicin corporal difieren de los
de la inanicin, y sus efectos catablicos no pue-
den ser re v e rtidos mediante la administracin ex-
tra de caloras. El punto de vista emergente es que
la caquexia cancerosa es principalmente debida a
las alteraciones metablicas producidas por la pre-
sencia del tumor. De este modo, se observan en el
paciente tumoral una incrementada liplisis, favo-
recida por una disminucin de la actividad lipo-
p rotena lipasa (LPL) del tejido adiposo blanco
( TAB) y que conduce a un aumento de los triacil-
g l i c e roles (TAG) circulantes, as como un aumento
en el recambio proteico tisular y un incre m e n t a d o
uso, por parte del hgado, del lactato producido en
grandes cantidades por el tumor. Durante mucho
tiempo se pens que estos desajustes metablicos
eran causados por algn factor segregado por el
t u m o r, o por la competencia entre las clulas del
tumor y las del paciente por los nutrientes, pero
en la actualidad se sabe que estos factores pro c e-
den principalmente del paciente en respuesta al
c recimiento tumoral
1, 2
.
ANOREXIA NEOPLSICA.
FISIOPATOLOGA
La incidencia de la malnutricin en los pacientes
neoplsicos vara en funcin del estado de la enfer-
medad, del tipo de tumor y de su localizacin. La
malnutricin es responsable, al menos en parte, del
deterioro general del paciente. Sin embargo, no es el
principal factor, ya que una correcta nutricin por
va parenteral o enteral no consiguen revertir esta
situacin. Diferentes intentos dirigidos a aumentar
la ingesta energtica a travs de cambios en la dieta
no han conseguido revertir la caquexia
3
, y otras
pruebas con nutricin enteral y parenteral tampoco
han conseguido producir beneficios en lo que se re-
fiere a un aumento en el tiempo medio de supervi-
vencia o un incremento de peso a largo plazo. Aun-
que se observa una ganancia de peso a corto plazo,
sta acaba desapareciendo, lo que sugiere que sea
ms bien atribuible a una retencin de agua. Nu-
merosos estudios sobre las anormalidades del pa-
ciente indican que la caquexia no es un simple es-
tado de desnutricin. En este sentido, los
individuos portadores de tumor comparten una se-
rie de alteraciones metablicas con los individuos
sanos que estn bajo restriccin alimenticia, pero
son incapaces de desarrollar unas adaptaciones me-
tablicas comparables. Los individuos normales se
adaptan a la restriccin de nutrientes exgenos con
una reduccin compensatoria del gasto energtico,
y cambiando de la fase inicial aguda de consumo de
protena de msculo e hgado a una fase de restric-
cin del desgaste proteico y de aumento de la utili-
zacin de las reservas de tejido adiposo. Por el con-
trario, en los individuos portadores de tumor el
gasto de energa est inalterado o incluso aumenta-
do, y hay una movilizacin sostenida de las prote-
nas corporales, siendo su supervivencia general-
mente independiente de las reservas de lpidos.
Adems, en la caquexia cancerosa el desgaste que
presenta el msculo esqueltico contrasta con la re-
lativa preservacin del hgado y otros rganos,
mientras que durante la malnutricin estos ltimos
tambin estn afectados
4
.
Se han descrito diferentes mecanismos que pue-
den estar implicados en la malnutricin, y que se-
rn presentadas a continuacin.
Alteraciones del aparato digestivo y malabsorcin
Las alteraciones del aparato digestivo pueden
ser debidas directamente al tumor, cuando ste se
localiza en algn punto del tracto gastro i n t e s t i n a l ,
i n t e rfiriendo mecnicamente con la digestin. La
m a l a b s o rcin se presenta con frecuencia en pacien-
tes con cncer, y puede contribuir notablemente al
empeoramiento de la salud del individuo. Puede
ser de origen iatrgeno, despus de un tratamiento
q u i r rgico, por radiaciones o con frmacos anti-
neoplsicos. A veces puede ser debida dire c t a m e n-
te a la enfermedad; por ejemplo, cuando el tumor
Trastornos nutricionales: fisiopatologa 59
se localiza en el pncreas o en la va bilio-pancre -
tica. Adems, el tracto digestivo puede ser la diana
donde acten los compuestos liberados por el tu-
m o r, como esteroides, prostaglandinas y citoquinas
(molculas proteicas producidas por el tumor o por
el sistema inmune en respuesta a estmulos invasi-
vos). De hecho, despus de la administracin de ci-
toquinas como el factor necrtico tumoral-a ( T N F -
a) o la interleuquina 1 (IL-1) se observa una
disminucin de la absorcin tanto de lpidos como
de aminocidos
5
.
Hipofagia
La prdida de peso que conlleva la aparicin del
estado caquctico tiene dos componentes funda-
mentales: de una parte una disminucin de la in-
gesta efectiva y, de otro, las anormalidades fisiol-
gicas y bioqumicas que sobrevienen en el paciente
como consecuencia de la presencia del tumor. De
una forma resumida, la prdida de peso corporal es
el resultado de un balance energtico negativo entre
la ingesta calrica y el gasto calrico derivado del
metabolismo alterado del paciente.
El estado anorxico juega un papel muy impor-
tante en la disminucin de la ingesta. Desgraciada-
mente, las causas moleculares que conducen a di-
cho estado no estn todava muy claras (tabla I).
As, el patrn alimentario en el ser humano es una
funcin compleja, resultante de la integracin de
impulsos nerviosos perifricos y centrales. En este
sentido, la estimulacin del ncleo hipotalmico
medio inhibe la ingesta, mientras que la estimula-
cin del ncleo lateral del mismo la estimula. Hay
que recordar que los impulsos inhibitorios se trans-
miten al hipotlamo por estimulacin serotoninr-
gica y catecolaminrgica; de hecho, se ha podido
comprobar que la concentracin de serotonina se
halla aumentada en el cerebro de ratas portadoras
de tumor, y que adems en pacientes cancerosos los
niveles plasmticos de triptfano (aminocido pre-
cursor de la serotonina) se hallan aumentados res-
pecto a los de individuos normales. De hecho, la
aversin a ciertos sabores alimenticios se funda-
menta precisamente en un mecanismo central de
control. Hay que tener en cuenta, adems, que el
tratamiento quimio o radioterpico puede producir
este tipo de aversin alimenticia en pacientes afec-
tados por tumores.
60 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico
Tabla I
Patognesis del sndrome anorexia-caquexia
I. ANOREXIA
A) Hipofagia
Disgeusia (alteraciones gustativas)
Distensin gastrointestinal prolongada
Dolor
Alteraciones depresivas de la personalidad
Disfagia
Alteraciones en las concentraciones plasm-
ticas de aminocidos
Elevadas concentraciones circulantes de
lactato y cidos grasos
Intolerancia a la glucosa
B) Nuseas y vmitos
Relacionados con el tratamiento (radiotera-
pia, quimioterapia)
Inhibicin del vaciado gstrico
Presin intracraneal elevada
Fallo autnomo (gastroparesis)
Alteraciones metablicas (fallo renal y he-
ptico, desequilibrio electroltico)
C) Obstruccin mecnica y malabsorcin
II. CAMBIOS METABLICOS
Intolerancia a la glucosa
Aumentada gluconeognesis heptica
Activacin lipoltica adiposa
Prdida de protenas musculares
Alterado ambiente hormonal
Respuesta inflamatoria (protenas de fase aguda y
citoquinas)
E n t re los impulsos perifricos, la estimulacin
oral por sabores agradables aumenta la ingesta,
mientras que la distensin gastrointestinal la inhi-
be. En algunos pacientes la estimulacin oral pare-
ce encontrarse inhibida por cambios en la apre c i a-
cin de los distintos sabores, as como por una
mayor distensin gastrointestinal fruto de una re-
duccin del trnsito gstrico, como consecuencia
de la disminucin de la secrecin gstrica y de la
a t rofia de la musculatura del tracto digestivo. Se ha
especulado que algunos tipos de tumores son ca-
paces de liberar compuestos (tanto pptidos como
o t ros metabolitos) capaces de producir efectos pe-
rifricos sobre clulas neuroendocrinas, as como
en neuro rre c e p t o res, y tambin efectos directos a
nivel hipotalmico. Ello explicara, en parte, la dis-
minuida ingesta asociada a estados caqucticos
c a n c e rosos (Fig. 2).
Otros factores que contribuyen a la situacin
anorxica del paciente canceroso son la disminuida
respuesta insulnica a la ingesta, as como el au-
mento de la concentracin circulante de lactato y de
cidos grasos, los cuales comportan la aparicin de
un cierto cuadro de acidosis metablica. De otra
parte, tambin contribuyen significativamente al es-
tado anorxico los cambios en las concentraciones
circulantes de algunos tipos de aminocidos.
Hay que tener en cuenta, adems, que la caque-
xia de por s induce anorexia debido a que el esta-
do de malnutricin comporta una atrofia de la mus-
culatura gastrointestinal y una reduccin de la
Trastornos nutricionales: fisiopatologa 61
Fig. 2.Alteraciones metablicas relacionadas con la
respuesta anorxica. Tanto las alteraciones debidas a la
presencia de compuestos tumorales como los cambios en
factores humorales (hormonas, citoquinas) influyen sobre el
SNC y se relacionan con la respuesta anorxica asociada
con el cncer.
secrecin de enzimas digestivas y de insulina. Co-
mo puede apreciarse, el estado anorxico induce un
descontrol retroalimentado de forma positiva que
se agrava en el caso de tratamientos quimioterapu-
ticos y radioteraputicos como consecuencia de la
aparicin de nuseas y vmitos.
En individuos afectados por tumores cerebrales
(o bien por metstasis de otros tumores a nivel ce-
rebral), una elevada presin intracraneal puede ser
tambin una causa adicional de anorexia (tabla I).
As mismo, en individuos afectados por tumores del
tracto gastrointestinal, la simple obstruccin fsica
por parte de la masa tumoral puede dar como re-
sultado malabsorcin, lo cual comporta una dismi-
nucin de la ingesta efectiva, es decir, asimilada.
Considerando lo expuesto anteriormente, el
paciente afectado por un tumor, al fracasar en su
intento de ingerir, digerir o absorber los nutrien-
tes, desarrolla un balance energtico negativo que
le conduce a una acelerada prdida de peso. Sin
e m b a rgo, estudios realizados en animales de expe-
rimentacin port a d o res de diferentes tipos de tu-
mor han demostrado que la alimentacin forz a d a
no consigue frenar la prdida de peso. En huma-
nos, al menos en teora, un suplemento nutricio-
nal compensado y adecuado debera ser capaz de
f renar la prdida de peso y pro p o rcionar al indivi-
duo suficientes nutrientes para compensar su ba-
lance negativo aun en presencia del tumor. As
o c u rre exactamente durante la gestacin, donde la
p resencia del feto (con un crecimiento rpido y
p ro g resivo) determina un drenaje de nutrientes de
la circulacin materna sin que se produzca ningn
tipo de estado caquctico. Desgraciadamente, en
los pacientes cancerosos incluso la nutricin pa-
renteral total slo frena temporalmente el pro c e s o
de desgaste fsico.
Por todo ello, y en una primera aproximacin,
debemos concluir que la respuesta caquctica no es
slo el resultado de un estado de semi-ayuno, si-
no que es el resultado de un problema metablico
mucho ms complejo. En este sentido, existen sufi-
cientes evidencias experimentales que demuestran
que el metabolismo del paciente se encuentra muy
alterado por la presencia del tumor, de tal modo
que las alteraciones bioqumicas en los tejidos no
tumorales as como en los mecanismos de control y
de defensa inmunolgica son los verdaderos res-
ponsables del componente principal de la respues-
ta caquctica.
MEDIADORES DE LA ANOREXIA
La ingesta es una actividad compleja resultado de
la interaccin entre distintos sistemas (separados,
p e ro estrechamente relacionados), principalmente el
sistema nervioso central (SNC), el hgado y el tracto
g a s t rointestinal. Dentro de cada sistema, difere n t e s
f a c t o res (neuro t r a n s m i s o res, pptidos, horm o n a s ,
nutrientes) interaccionan para modular el acto de
comer segn las necesidades corporales del momen-
to. De este modo, la saciedad, al igual que el ham-
b re, son ms el resultado de la interaccin re c p ro c a
de diferentes estmulos qumicos (inhibidores o esti-
m u l a d o res) en diferentes puntos anatmicos, que el
efecto de un nico factor localizado. Uno de los
principales puntos implicados en la regulacin de la
homeostasis energtica es el hipotlamo. La destru c-
cin del ncleo paraventricular (NPV) hipotalmico
p rovoca hiperfagia y obesidad, mientras que la del
rea lateral provoca una total afagia. Por otra part e ,
sin duda existen mediadores especficos (p.ej., sero-
tonina) que son determinantes y que actan en una
va final comn, desarrollando de este modo un pa-
pel importante en la produccin de un efecto espe-
cfico (p.ej., saciedad). Se han propuesto difere n t e s
m e d i a d o res, cuya produccin o actuacin se en-
cuentra alterada en los estados caqucticos, que
afectaran al complicado cuadro de regulacin de la
ingesta a diferentes niveles (Fig. 3).
Citoquinas
D i f e rentes procesos, tanto agudos (infecciosos,
inflamatorios) como crnicos (infecciosos, neopl-
sicos), estimulan la sntesis y liberacin de citoqui-
62 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico
Fig. 3.Interacciones en el circuito de neuropptidos hipotalmicos. Una complicada red de neuropptidos, citoquinas y
hormonas controla la respuesta anorxica asociada con el cncer. Abreviaturas: CART = trnscrito regulado por cocana y
anfetamina; CCQ = colecistoquinina; Trp = triptfano; el resto de abreviaturas estn indicadas en el texto.
nas inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8, TNF-
a e interf e r n -g( I F N -g). Algunas de estas molculas,
principalmente el TNF-a, la IL-1b y el factor neuro-
trpico ciliar (CNTF), han sido descritas como in-
ductoras de anorexia (Fig. 4). Numerosas evidencias
s u g i e ren que la anorexia producida por citoquinas
est mediada por mecanismos neuronales centrales,
estando la principal diana de accin en el hipotla-
m o
6
. La IL-1b, la IL-8 y el TNF-a inducen anore x i a
en ratas al ser administrados en dosis capaces de
p roducir concentraciones patofisiolgicas en el flui-
do cere b roespinal, tanto en modelos animales como
Trastornos nutricionales: fisiopatologa 63
Fig. 4.Mediadores catablicos en cncer.
La induccin de cambios metablicos en el paciente lleva
consigo un profundo estado catablico. Dicho estado es
activado por citoquinas o por factores de origen tumoral.
Abreviaturas: sIL-6R = receptor soluble de la IL-6; sTNFR =
receptor soluble del TNF-a; el resto de abreviaturas estn
indicadas en el texto.
en pacientes con procesos de desgaste. Estas cito-
quinas son liberadas a la circulacin y transport a d a s
al SNC a travs de la barrera hematoenceflica y los
rganos circ u n v e n t r i c u l a re s
7
. Las citoquinas perifri-
cas pueden ejercer sus acciones sobre el cere b ro me-
diante la estimulacin de segundos mensajeros, co-
mo el xido ntrico y los prostanoides en el sistema
vascular cerebral, o tambin a travs del nervio va-
go. Las citoquinas tambin pueden ser pro d u c i d a s
en el cere b ro en respuesta a otras citoquinas libera-
das perifricamente (Fig. 3).
Neuropptidos
Serotonina
El sistema sero t o n i n rgico central parece contri-
buir con un papel importante en la regulacin de la
ingesta durante el crecimiento tumoral. En condicio-
nes normales, este sistema media la sensacin de sa-
ciedad a travs de sus acciones en el hipotlamo, tan-
to en animales como en humanos. La concentracin
de serotonina en el cere b ro depende del suministro
de su aminocido pre c u r s o r, el triptfano. A finales
de los aos 70 se describi por primera vez la posi-
ble relacin entre los niveles de serotonina cere b r a l e s
y un modelo experimental de caquexia cancero s a
8
.
En ratas portadoras de tumor se encontraron niveles
elevados de triptfano, antes incluso de que se evi-
denciara fsicamente el tumor; estos niveles siguiero n
una tendencia ascendente hasta que tuvo lugar un
aumento de los niveles de serotonina en el cere b ro ,
p rovocando anore x i a
9
. Por otra parte, otros estudios
postulan que la anorexia cancerosa est influida por
la accin de IL-1, actuando tanto en el mbito central
en el hipotlamo ventromedial (VMH) sobre la libe-
racin de serotonina, como en el mbito perifrico
s o b re los niveles de triptfano (Fig. 3).
Neuropptido Y (NPY)
El NPY es una molcula clave en la respuesta hi-
potalmica a la inanicin. Es un pptido de 36 ami-
nocidos que est ampliamente distribuido en el
SNC (10). Es sintetizado en las neuronas del ncleo
arcuato (ARC) del hipotlamo y es proyectado pre-
dominantemente en el NPV del hipotlamo. El NPY
induce la ingesta en varias especies de vertebrados.
La administracin de NPY en el SNC aumenta la in-
gesta de energa, disminuye el gasto energtico y au-
menta la liplisis, creando de esta forma un estado
de balance energtico positivo y almacenamiento
neto de reservas. El NPY forma parte de una casca-
da de seales orexignicas (estimulantes de la in-
gesta), que actan a nivel hipotalmico y que se ac-
tivan por la cada de los niveles de leptina. Esta red
incluye adems la galanina, pptidos opiodes, la
hormona concentradora de la melatonina (MCH), la
orexina, etc. (Fig. 3).
Recientes estudios han demostrado que el NPY
inyectado intrahipotalmicamente tiene menor capa-
cidad estimuladora de la ingesta en ratas port a d o r a s
de tumor que en sus respectivos contro l e s
11
. Adems,
los niveles de liberacin de NPY en el hipotlamo es-
tn reducidos en las ratas portadoras de tumor, mien-
tras que estn aumentados en animales que ayunan o
en controles nutricionales a los que se les ha re s t r i n-
gido la ingesta de modo que el peso final de su car-
casa sea el mismo que el de las ratas con tumor. La
implantacin de un glucagonoma en ratas sanas cau-
s anorexia severa, a pesar de la existencia de niveles
elevados de mRNA del NPY en el ARC hipotalmi-
c o
12
. Estos resultados, junto con una disminucin de
la afinidad del receptor de NPY en el hipotlamo en
las ratas portadoras de tumor
12
, indicaron que la dis-
funcin del sistema del NPY podra ser la base en el
SNC de la etiologa de la anorexia cancero s a .
Se ha propuesto que las citoquinas proinflama-
torias TNF-a, IL-1, LMF y CNTF, en los casos de
anorexia cancerosa interfieren con la accin de NPY,
aumentando los niveles de expresin de leptina, la
cual interaccionara con el NPY
13
o en el caso del
CNTF, interfiriendo incluso directamente en la ex-
presin de NPY
14
(Fig. 3).
Factor liberador de corticotropina (CRF)
El CRF es un neuropptido hipotalmico catab-
lico que contribuye a la homeostasis energtica y que
est regulado, en parte, por leptina e insulina
10
. Al
contrario que el NPY, el CRF produce anorexia con-
tinuada y aumenta la actividad del sistema nerv i o s o
simptico, incrementando, por tanto, la term o g n e-
sis, el gasto energtico y la liplisis. La anorexia in-
ducida por la administracin intracere b rovascular de
IL-1 puede ser re v e rtida parcialmente con antisuero
a n t i - C R F, lo que indica un papel del CRF intrahipo-
talmico en esta respuesta. Es posible que la accin
de las citoquinas proinflamatorias en el hipotlamo
est mediada por una estimulacin persistente del
CRF en el NPV y, de hecho, se han encontrado nive-
les elevados de CRF en ratas portadoras de tumor
con anore x i a
15
.
Hormonas peptdicas
Insulina
La insulina, al igual que la leptina, es segregada
en proporcin al nivel de adiposidad corporal, y tie-
ne dianas en el SNC, a donde puede ser transporta-
da, actuando mediante la activacin de la sensacin
de saciedad e inhibiendo la ingesta. La insulina pro-
mueve un estado de balance energtico negativo en
el cerebro, contrarrestando su potente accin ana-
blica en los tejidos perifricos
16
. La insulina acta
estimulando la expresin del gen de la leptina
17
, y a
su vez su produccin est regulada por citoquinas
procaqucticas como la IL-1
7
.
Glucagn
El glucagn producido en el pncreas y el ppti-
do g l u c a g o n - l i k e 1 (GLP-1) del intestino y el cere b ro ,
son potentes pptidos anore x i g n i c o s
18
. En la rata, la
administracin de un anticuerpo altamente especfi-
co contra glucagn aument la ingesta, lo que su-
g i e re un papel fisiolgico del glucagn en el contro l
de la ingesta. La presencia de un tumor est asocia-
da a una disminucin de la relacin insulina/gluca-
gn, y este estado hiperglucagonmico podra ser la
alteracin hormonal ms importante a la hora de
causar las anormalidades metablicas propias de la
caquexia cancerosa. La inhibicin de la secrecin de
glucagn consigue incrementar el peso de la carc a s a ,
p re s e rvar la protena muscular, e incluso inhibir el
c recimiento tumoral. Otro indicio de la implicacin
del glucagn en los estados anorxicos-caqucticos
es que citoquinas tales como la IL-6 estimulan la se-
c recin de glucagn en humanos
19
.
Leptina
El clonaje del gen de la leptina (Lep), tambin
conocido como gen de la obesidad (ob), demostr
64 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico
claramente el concepto de que las seales circulan-
tes producidas en proporcin a las reservas de gra-
sa influencian el apetito y el gasto energtico
17
. La
leptina es una hormona producida y segregada por
los adipocitos. Sus niveles son directamente pro-
porcionales a las reservas grasas del organismo, y su
accin es la de reducir el apetito y activar los siste-
mas aferentes de regulacin energtica
10
. Tanto la
mutacin del gen de la leptina en los ratones ob/ob
como la resistencia a la leptina en los ratones dia-
bticos db/db causan obesidad severa. La adminis-
tracin directa de leptina en el SNC reduce fuerte-
mente la ingesta y, por otra parte, han sido
encontrados receptores para la leptina en el hipot-
lamo. Estos factores hacen pensar que el cerebro es
una diana principal del efecto anorexignico de la
leptina (Fig. 3).
Aunque las citoquinas inflamatorias tienen ac-
cin anorexignica en ausencia de leptina, se ha de-
mostrado que el TNF-a, la IL-1 y el factor movili-
zador de lpidos (LMF) aumentan la expresin del
mRNA de la leptina en el TAB y los niveles plasm-
ticos de leptina
13
. Estudios recientes de nuestro la-
boratorio indican que las ratas portadoras de tumor
presentan una menor expresin del gen de la lepti-
na en TAB, y tambin niveles circulantes de leptina
inferiores, lo que sugiere que otros factores deben
estar implicados tambin en la anorexia asociada a
la caquexia cancerosa
20
.
Otros factores
Otros neuropptidos y hormonas peptdicas que
han sido implicados en la aparicin de procesos
anorxicos son la MCH, la orexina, la melanocorti-
na, el pptido agouti-related (AGRP), la galanina, y
otros pptidos opioides
10
(Fig. 3). Por ltimo, otros
factores que podran tomar parte en la respuesta
anorxica en la caquexia son los elevados niveles de
lactato y cidos grasos circulantes, y los cambios en
los niveles de aminocidos circulantes que acompa-
an a la presencia del tumor.
MEDIADORES DE LAS ALTERACIONES
METABLICAS
Desde hace tiempo se est tratando de identificar
el factor o factores responsables de la caquexia, da-
do el indudable inters clnico del tema. De los po-
sibles mediadores identificados hasta la fecha, po-
dramos establecer una clasificacin en funcin de
su origen, en mediadores de origen humoral (prin-
cipalmente citoquinas) y de origen tumoral (Fig. 4).
Factores humorales
Factor necrtico tumoral-a (TNF-a)
A finales del siglo XIX, W.B. Coley observ que
poda conseguirse en ocasiones la regresin tumoral
cuando el paciente era expuesto a toxinas bacteria-
nas. Casi un siglo despus, se identific en 1985
una protena en el suero de animales tratados con
endotoxina y que era la responsable de la necrosis
hemorrgica del tumor, por lo que fue denominada
factor necrtico tumoral, y que poco despus se vio
que era la misma molcula responsable del sndro-
me de la caquexia asociada a la infeccin crnica (y
que haba sido por ello bautizada como caquecti-
na
21
). El TNF-a es sintetizado principalmente por
los macrfagos (en respuesta a distintos estmulos
invasivos) como una protena de 26 kDa ligada a la
membrana, que por protelisis da lugar a una for-
ma madura de 17 kDa, si bien la forma activa es el
trmero (51 kDa). Dicha molcula puede ser reco-
nocida por dos tipos de receptores: TNFR1 (p55) y
TNFR2 (p75). El TNF-a es un factor pleiotrpico,
con variados efectos sobre el crecimiento celular,
angiognesis, citotoxicidad, inflamacin e inmuno-
modulacin.
Es el TNF-a el responsable de la caquexia can-
c e rosa? Si es as, esta citoquina debera ser capaz de
mimetizar los diferentes aspectos que caracterizan
dicho sndrome, tanto a nivel de prdida de peso
corporal como en los distintos cambios metabli-
cos observados. Al respecto, podemos indicar que
la administracin episdica de TNF-a es incapaz
de inducir caquexia (debido a la aparicin de ta-
quifilaxis), por lo que su efecto es mayor cuando se
administra en dosis escaladas. En este sentido cabe
destacar los experimentos realizados por el gru p o
d e A. Oliff por medio de la implantacin de clulas
CHO (clulas de ovario de hmster chino) que ex-
presaban constitutivamente el gen del TNF-a hu-
mano en ratones inmunodeprimidos nude, lo que
provocaba una masiva prdida de peso en los mis-
mos asimilable a un proceso caquctico
22
.
Trastornos nutricionales: fisiopatologa 65
Por otra parte, los niveles circulantes de TNF-a
estn aumentados en ms de la mitad de los pa-
cientes con infecciones parasticas (malaria y leish-
maniasis) y con septicemia, ambas situaciones aso-
ciadas a una fuerte caquexia, y que en este ltimo
caso sera atribuible a los elevados niveles de endo-
toxina bacteriana (lipopolisacrido o LPS, compo-
nente bacteriano cuya administracin a individuos
sanos produce un aumento en los niveles plasmti-
cos de TNF-a). En pacientes cancerosos los resulta-
dos son ms variables, con altos niveles de TNF-a
en un 50% de los pacientes estudiados, as como en
nios con leucemia linfoblstica aguda, mientras
que otros estudios no han hallado tal aumento. En
modelos experimentales la situacin es similar, es
decir, con resultados controvertidos. La explicacin
a estos resultados contradictorios puede atribuirse a
las diferencias entre las distintas metodologas utili-
zadas (sensibilidad del mtodo, conservacin de las
muestras), a la corta vida media del TNF-a in vivo,
o a la produccin paracrina de la citoquina.
Por otra parte, los efectos metablicos induci-
dos por la administracin de TNF-a son similare s
a los observados en situaciones de caquexia
23
. Por
lo que al metabolismo lipdico se re f i e re, el TNF-a
disminuye los niveles de mRNA y la actividad de la
LPL en el TAB, tanto in vitro (salvo en adipocitos
humanos) como in vivo en diferentes especies, lo
que se relaciona con una menor captacin de
14
C -
triolena y unos mayores niveles de lpidos circ u-
lantes (principalmente TAG). Tambin se ha visto
que el TNF-a aumenta la liplisis en clulas 3T3
en cultivo. La hipertrigliceridemia inducida por
T N F -a puede ser en parte debida tambin a una
mayor lipognesis heptica y la corre s p o n d i e n t e
p roduccin de lipoprotenas de muy baja densidad
(VLDL). Adems, el TNF-a activa la liplisis en el
TAB, inhibe el transporte de glucosa en adipocitos
y, por tanto, su disponibilidad como sustrato lipo-
gnico, aunque no afecta la lipognesis en el TA B
(tan slo se ha observado una disminucin en la
actividad de la acetil-CoA carboxilasa, enzima cla-
ve en el control de la lipognesis
24
). Por otra part e ,
se ha observado que el tratamiento con anticuerpos
a n t i - T N F -aes capaz de re v e rtir parcialmente estas
anomalas metablicas
25
.
Por lo que se refiere al metabolismo proteico,
existen numerosas evidencias experimentales a fa-
vor de un papel del TNF-a en la prdida de prote-
na muscular. El tratamiento crnico con TNF-a
provoca una disminucin de la protena corporal,
principalmente a nivel de msculo esqueltico, y
tambin aumenta la tasa de degradacin proteica
tanto in vivo como in vitro (cuantificada a partir de
la liberacin de tirosina y 3-metilhistidina). Nues-
tros estudios han confirmado este efecto, ya que he-
mos podido observar como el tratamiento crnico
con TNF-a aumenta la tasa de degradacin protei-
ca en el msculo, asociada a una activacin del sis-
tema proteoltico dependiente de ATP y ubiquiti-
na
26
. Este sistema proteoltico citoslico implica la
conjugacin covalente y dependiente de energa de
las protenas que han de ser degradadas con el pp-
tido ubiquitina, que se convierten as en sustrato de
las proteasas que constituyen el complejo proteaso-
ma 26S. Este mecanismo permite la degradacin
tanto de protenas estructurales como funcionales, y
se encuentra activado en el musculo esqueltico de
animales en diferentes situaciones patolgicas, co-
mo la caquexia cancerosa, las infecciones, la acido-
sis o la atrofia. En nuestros estudios tambin hemos
visto que la administracin de TNF-a aumenta el
grado de ubiquitinizacin de las protenas muscula-
res, lo que constituye la etapa previa a su degrada-
cin por el mencionado sistema, as como un au-
mento en la expresin de diferentes genes asociados
a este sistema, y tambin que el tratamiento con an-
ticuerpos anti-TNF-a revierte en gran medida los
cambios atribuibles al estado caquctico As mismo,
hemos comprobado que esta accin es directa, lo
que puede explicarse por la presencia de los dos ti-
pos de receptores del TNF-a en el msculo esque-
ltico. Recientemente hemos podido verificar que
en situaciones de caquexia disminuye no slo el
contenido proteico muscular, sino tambin el de
DNA, hecho explicable por la existencia de un pro-
ceso de fragmentacin del DNA relacionado con fe-
nmenos de apoptosis, y que el TNF-a tambin
puede mimetizar esta respuesta
27
.
Por otra parte, el TNF-a se ha asociado a situa-
ciones de resistencia a la insulina. En este sentido,
las situaciones patolgicas asociadas a una alta pro-
duccin de TNF-a (endotoxemia, cncer, trauma)
muestran, as mismo, resistencia perifrica a la in-
sulina, y que la administracin de TNF-a a indivi-
duos sanos reduce la sensibilidad a la insulina. El
TNF-a ha sido implicado en la diabetes mellitus de
tipo II, y tambin se ha visto una produccin au-
mentada de esta citoquina por parte del TAB en di-
ferentes modelos de obesidad animal, as como una
66 Soporte Nutricional en el Paciente Oncolgico
sobreexpresin en msculo esqueltico de indivi-
duos diabticos. Finalmente, cabe constatar que la
administracin de TNF-a (tanto perifrica como in-
tracerebral) incrementa el flujo sanguneo y la acti-
vidad termognica del tejido adiposo marrn.
Otras citoquinas
Las diferentes evidencias acumuladas hasta la fe-
cha apuntan a que el TNF-a podra ser el responsa-
ble de la mayor parte de los efectos metablicos ob-
servados en situaciones de caquexia. Sin embargo,
esto no descarta que otros mediadores humorales
puedan tambin estar implicados. En este sentido,
otras citoquinas parecen tambin tener un papel
28
.
Una de estas citoquinas es la IL-6. La administra-
cin de anticuerpos anti-IL6 a ratones port a d o res de
un adenocarcinoma de colon re v i e rte los parmetro s
asociados al estado caquctico, aunque otros estu-
dios similares no han podido corroborar estos re s u l-
tados. Por otra parte, la IL-6 no tiene un efecto so-
b re la protelisis muscular in vitro. Sin embargo, la
IL-6 estimula la gluconeognesis en hepatocitos.
Otra citoquina que podra tener un papel en la
caquexia es el IFN-g. Esta citoquina muestra efectos
similares (y adems sinrgicos) a los del TNF-a.
As, se ha visto que puede inhibir la actividad LPL
en clulas 3T3L1 y la lipognesis en adipocitos.
Adems, la administracin de anticuerpos mono-
clonales anti-IFN-g revierte de manera importante
el estado caquctico en ratones portadores del car-
cinoma pulmonar de Lewis, y la implantacin en
ratones nude de clulas CHO que producen IFN-g
de manera constitutiva provoca un fuerte estado ca-
quctico.
O t ros autores apuestan por el factor inhibidor de
la leucemia (LIF), ya que se ha visto que tumore s
que secretan LIF en ratn pueden provocar una re s-
puesta caquctica. Tambin podramos incluir en es-
ta relacin de candidatos al factor de cre c i m i e n t o
t r a n s f o rmante-b (TGF-b), al CNTF, del que re s u l t a
i n t e resante consignar que es producido por la gla
p e ro tambin por msculo esqueltico, y tambin a
la IL-1, la cual tiene fuertes efectos anorexignicos y
p i rognicos, aunque se ha visto que la administra-
cin del antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra)
a ratas caqucticas no re v i e rte la caquexia, lo cual
apuntara a un papel secundario para esta citoquina.
Por tanto, el TNF-a parece tener un papel im-
portante en la caquexia, pero no debe descartarse
que otras citoquinas, o tambin cambios en el esta-
do hormonal, puedan tener tambin un papel sig-
nificativo (Fig. 5).
Factores tumorales
No slo las citoquinas estn involucradas en la
caquexia, pues diferentes estudios han sugerido que
Trastornos nutricionales: fisiopatologa 67
Fig. 5.Balance de citoquinas. El balance entre las citoquinas procaqucticas y anticaqucticas es fundamental en el equilibrio
homeosttico relacionado con los procesos de sntesis o degradacin. El predominio de citoquinas procaqucticas (TNF-a, IL-6,
IL-1) lleva a un claro estado de movilizacin de masa adiposa y muscular. Las abreviaturas estn indicadas en la leyenda de la
figura 4.
otras molculas mediadoras de origen tumoral tam-
bin podran tener un papel (Fig. 4).
De entre stas, la primera en descubrirse fue la
toxohormona L. En 1966 se vio que extractos de c-
lulas del carcinoma Krebs-2 de ratn podan indu-
cir caquexia al inyectarse a animales sanos, y poste-
riormente se aisl esta sustancia a partir de lquido
asctico de pacientes con hepatoma y de ratones
portadores de sarcoma. La toxohormona L es un
polipptido de 75 kDa aproximadamente, que in-
duce movilizacin lipdica e inmunosupresin.
El grupo de M. Tisdale aisl un compuesto a
partir de ratones portadores del adenocarcinoma de
colon MAC16, y ms tarde lo obtuvieron a partir de
la orina de pacientes cancerosos
29
. Dicho compues-
to fue denominado factor movilizador de lpidos
(LMF), dado que era capaz de inducir liplisis en
TAB a travs de la activacin de la adenilato ciclasa,
y tambin es capaz de activar la glucogenlisis he-
ptica por la misma va.
El factor inductor de anemia (AIS) es una pro-
tena de 50 kDa segregada por tumores malignos
que deprime las funciones de la clulas inmuno-
competentes, y tambin es capaz de reducir la in-
gesta, el peso corporal y la grasa corporal en cone-
jos, as como de presentar una importante actividad
lipoltica.
Un ltimo compuesto incorporado a esta re l a c i n
es el factor inductor de protelisis (PIF). To d o rov y
c o l a b o r a d o re s
30
han podido aislar un pro t e o g l i c a n o
de 24 kDa producido por un adenocarcinoma de co-
lon murino y que tambin est presente en pacientes
c a n c e rosos (pero no as en individuos sanos o en pa-
cientes cancerosos con poca prdida de peso), y que
podra estar implicado en la incrementada degrada-
cin proteica muscular y en la disminuida sntesis
p roteica, activando la degradacin proteica a travs
del sistema dependiente de ATP y ubiquitina, aun-
que, por el contrario, no produce anorexia. Cuando
se administra este compuesto a animales sanos pro-
voca desgaste muscular. Su accin puede ser inhibi-
da in vivo por el cido eicosapentaenoico (EPA), lo
cual indica que podra actuar a travs de metabolitos
del araquidnico como el 15-HETE. Tambin se ha
visto que estimula la sntesis de protenas de fase agu-
da a travs de la va de los factores de transcripcin
nF-kB y STAT S 3 .
El hecho que algunos de estos factores (caso del
LMF y el PIF) mimeticen los efectos de la caquexia
sobre el metabolismo lipdico y proteico, y tambin
el que estn presentes en la orina de pacientes can-
cerosos, hace pensar en un posible papel en la ca-
quexia en humanos.
Por tanto, hasta la fecha no se ha podido identi-
ficar el mediador responsable de la caquexia, aun-
que a la vista de los resultados el TNF-a podra ser
un buen candidato, pues mimetiza las alteraciones
metablicas (prdida peso, anorexia, termognesis,
resistencia a la insulina, desgaste proteico muscular
y movilizacin lipdica en el TAB), pero no puede
explicar todos los casos, y tambin est el problema
de los niveles circulantes, por lo que posiblemente
la activacin de la caquexia sea una combinacin de
diferentes factores.
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