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HIPERTENSIN PORTAL. FISIOPATOLOGA

GUSTAVO ROMERO*
DAVID KRAVETZ*
JULIO ARGONZ**
*Mdicos clnicos de la Unidad de Hepatologa
**Jefe del Servicio de Endoscopa
Hospital de Gastroenterologa Bonorino
Udaondo. Buenos Aires, Argentina

DEFINICION

Vena coronaria
estomquica

La hipertensin portal se define como un aumento del

gractiente de presin entre la vena porta y la vena heptica
o vena cava inferior por encima de 5 a 6 mmHg. El incremento en la presin portal induce el desarrollo de numerosos cambios anatmicos, hemodinmicos y metablicos
conocidos en su conjunto como Sndrome de Hipertensin
Portal.

Hgado

Venas
pancreticas

Vena esplnica
Bazo

Vena
porta

Vena
Vena
mesentrica gastroepiploica
izquierda
inferior

Vena
mesentrica
superior

BREVE RESEA ANATMICA (Fig. 1)

La vena porta se forma por la unin de la vena mesentrica superior y la vena espinica por detrs de la cabeza del
pncreas ingresando al hgado en el hilio heptico y dividindose en dos ramas derecha e izquierda. La vena
mesentrica superior trae sangre del intestino delgado,
colon y cabeza de pncreas, mientras que las venas esplnicas se unen con los vasos cortos gstricos formando la
vena espinica primitiva que luego de emerger del bazo
recibe a la gastroepiploica izquierda y a la mesentrica inferior antes de unirse con la mesentrica superior para formar el tronco portal. Por lo tanto la vena porta recoge la
circulacin venosa de todo el abdomen teniendo un flujo
de 1000 a 1200 ml/ minuto aportando alrededor del 70%
de la oxigenacin heptica.

Venas clicas
izquierdas

Vena clica
derecha

Vena
Venas intestino hemorroidal
delgado
superior
Fig. 1. Constitucin del sistema venoso portal

Por lo anterior la presin portal podra elevarse debido a

un aumento de: 1) el flujo portal, 2) la resistencia heptica o
3) de ambos.
Aumento de la resistencia

FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION
PORTAL

De los dos componentes que participan en la gnesis de

la presin portal probablemente el ms importante, y el que
inicia el desarrollo de la hipertensin portal, es el aumento
de la resistencia heptica. Debido a que la cirrosis heptica
es la causa ms frecuente y la mejor estudiada de hipertensin portal, centraremos nuestra discusin en esta patologa.
La gnesis de la resistencia vascular se expresa en la ley de
Poiscuille:
R= 8.h.L/pr4
Donde h: coeficiente de viscosidad. L: longitud de los
vasos. P: es una constante. r = radio del vaso. Del anlisis
de esta ecuacin se puede deducir que la resistencia depen-

Patognesis de la hipertensin portal

La presin en el sistema portal, al igual que en cualquier
otro sistema vascular, est regida por la ley de Ohm que establece que la presin entre dos puntos (D P) es igual al producto del flujo sanguneo que circula por el sistema (F) y la
resistencia que se opone al mismo (R) (1,2): DP = F x R
ROMEROG, KRAVETZ G y ARGONZ J; Hipertensin portal. Fisiopatologa.
Ciruga digestiva, F. Galindo, www.sacd.org.ar, 2009; IV-431, pg. 1-12.
1

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de fundamentalmente del radio de los vasos y que
pequeos cambios en el mismo se traducen en significativos cambios en la resistencia. Esto es debido a que en condiciones normales el resto de los componentes de la ecuacin raramente se modifican y que en condiciones patolgicas los mismos cambian solo en condiciones muy especiales. La longitud de los vasos es prcticamente constante
y la viscosidad de la sangre slo se modifica si se producen
grandes cambios en el hematocrito36-35.
En el inicio de las hepatopatas crnicas, el hgado es el
principal sitio del incremento de la resistencia al flujo sanguneo portal; con el desarrollo del sistema portocolateral
se agrega a este la resistencia producida por este sistema
vascular colateral. Clsicamente se aceptaba que la resistencia portal era producida nicamente por la fibrosis heptica y por los cambios en la estructura del hgado, sin embargo este concepto se fue modificando en los ltimos aos al
conocerse que existen 2 grandes componentes de esta
resistencia: uno orgnico y el otro funcional siendo este
ltimo de posible manipulacion farmacolgica36-29.

Contraccin
Relajacin
Endotelinas. Angiotensina II
Oxido ntrico
Trombina. Sustancia P. Tromboxano Monxido de carbono
Cuadro 2. Accion de los agentes vasoactivos sobre las clulas estrelladas hepticas

En las formas preheptica y postheptica la causa ms

frecuente es una obstruccin al flujo sanguneo de llegada
y salda del hgado respectivamente. En cambio en la hipertensin portal intraheptica la patognia de la obstruccin
vascular es mucho ms compleja. Posiblemente, las enfermedades hepticas presentan en su comienzo un nico
sitio de obstruccin al flujo sanguneo pero posteriormente se van desarrollando otros puntos de obstruccin. Por
ejemplo la esquistosomiasis y las hepatitis crnicas comienzan con un aumento de la resistencia a nivel presinusoidal
y luego se agrega un componente sinusoidal que interviene
en la gnesis de la hipertensin portal3- 29-3-25.
En la hepatopata alcohlica, previo a la aparicin de la
cirrosis, el mecanismo es an mas complejo. Existe un
aumento de la resistencia a nivel sinusoidal debido a una
reduccin del lecho vascular por depsito de colgeno en
el espacio de Disse, lo que se conoce como capilarizacin
de los sinusoides91-112, a lo que se asocia una compresin
sinusoidal por el aumento del tamao de los hepatocitosl y
una obstruccin postsinusoidal por esclerosis de la vena
heptica terminal25-91. Una vez desarrollada la cirrosis se
agrega a los anteriores factores la compresin del rbol
venoso portal se cundario al desarrollo de los ndulos de
regeneracin.

Componente Orgnico del Aumento de Resistencia

Intraheptica
En el hgado normal la principal resistencia al flujo sanguneo portal est en el propio rgano, sin embargo el
mecanismo ntimo de su produccin no esta bien dilucidado, pudiendo originarse tanto en los sinusoides hepticos,
como en las venas hepticas terminales y/o las venas portales. Cualquiera sea el sitio donde se genera el aumento de
la resistencia, su contribucin en el hgado sano es mnima
debido a que en condiciones normales este rgano presenta una gran capacidad de distensin (compliance) que le
permite soportar grandes aumentos en el flujo sin modificar substancialmente la presin portal34. De esta manera, la
presin portal se mantiene prcticamente constante a pesar
de los cambios en el flujo portal que se producen en condiciones fisiolgicas, tales como la hipermia postprandial
y el ejercicio fsico. Este mantenimiento de la presin no se
observa en el paciente cirrtico, en el cual estas actividades
generan un aumento significativo de la presin portal71-24. El
mecanismo de este proceso de autoregulacin entre flujo
portal y la resistencia heptica no es bien conocido.
Posiblemente, para que la presin no vare con el aumento
del flujo sanguneo, existe una dilatacin y un progresivo
reclutamiento, con la apertura e inclusin de nuevos sinusoides38-3. En el hgado cirrtico esta distensibilidad se ve
impedida debido fundamentalmente a la alteracin de la
arquitectura normal, que hacen que variaciones del flujo
portal se traduzcan en un marcado aumento de la presin
portal36-3.
El sitio donde se produce el aumento de la resistencia
permite clasificar la hipertensin portal como (Cuadro 1) a)
preheptica, b) heptica (presinusoidal, sinusoidal y postsinusoidal) y c) postheptica.

Componente Funcional del Aumento Resistencia

Intraheptica
La hipertensin portal puede desarrollarse antes de que
se constituya la cirrosis heptica y no parece existir una
correlacin estrecha entre el grado de disrupcin de la
arquitectura heptica y el grado de hipertensin portal91-111.
En los ltimos aos se han producido importantes avances
en el conocimiento del llamado componente funcional
de la resistencia heptica, que es producido por el aumento del tono vascular intraheptico , que sera modulado por
sustancias endgenas producidas en el endotelio vascular
con propiedades vasodilatadoras y vasoconstrictoras y con
su principal sitio de accin sobre las clulas estrelladas
hepticas (clulas de Ito o lipocitos). (Cuadro 2)103.
En el hgado normal las clulas estrelladas son fundamentalmente clulas almacenadoras de vitamina A con
mnima actividad contrctil. Sin embargo, en las hepatopatas crnicas sufren modificaciones morfalgicas y
estructurales y van adquiriendo propiedades contrctiles
que contribuiran a modular la resistencia intraheptica. De
esta forma las clulas estrelladas (pericitos hepticos)
2

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PREHEPATICA
Compromiso del Eje Esplenoportal
Trombosis
Compresin Tumoral

Flujo Portal
Fstula A-V
Espl.Tropical

Hipoplasia Congnita

Mastocitosis

Mixta
E. Mieloproliferativa
Linforna No
Hodking
Leucemia

HEPATICA
Presinusoidal
Esquistosomiasis
Cirrosis Biliar Primaria Inicial
Hepatitis Crnica
Fibrosis Heptica Congnita
Granulomas
Hipertensin Portal Idioptica
Hiperplasia Nodular Regenerativa
Toxinas: Arsnico, Cobre
Cloruro de Vinilo

Sinusoidal
Cirrosis Alcohlica
Hepatitis Alcohlica
Intoxicacin Vit. A

Postsinusoidal
Enf. Veno-oclusiva
Esclerosis Vena
Central (Alcohol)

POSTHEPATICA
Cardacas
Pericarditis Constrictiva
Insuficiencia Cardaca Derecha
Enfermedad Valvular Mitral
Insuficiencia Tricuspdea

Vena Cava Inferior-Venas Hepticas

Sindrome de Budd Chiari
Trombosis
Membranas

Cuadro 1. Clasificacin y principales causas de Hipertensin portal

actuaran en forma similar a los pericitos de otros tejidos,

regulando el flujo sanguneo en los distintos territorios vasculares a travs de la contraccin pericapilar87. Las mismas
se localizan en forma perisinusoidal y sus prolongaciones
desarrollan filamentos tipo actina similares a los miofibroblastos. Debido a esta transformacin, las sustancias vasoactivas endgenas y exgenas podran modificar la resistencia vascular intraheptica a travs de la relajacin y la
contraccin de las mismas9l. El tono vascular heptico es
mantenido por el balance entre los sistemas vasodilatadores y vasoconstrictores por lo que el aumento de la resistencia puede ser el resultado de un aumento de los niveles
de los vasoconstrictores, una disminucin de los vasodilatadores o una combinacin de ambos mecanismos.
Las clulas endoteliales producen numerosos agentes
vasoactivos que actan modulando la contractilidad de las
clulas estrelladas (Cuadro l), siendo los mas estudiados el
Oxido Ntrico (CIN) y las Endotelinas (ET).

Oxido Ntrico
La existencia de un factor relajante vascular de origen
endotelial fue inicialmente propuesta debido a la demostracin de que el efecto vasodilatador de la acetilcolina sobre
vasos aislados27 dependa de la integridad del endotelio vascular. En 1987 Palmer y colab.86 dermstraron que el ON es
el principal vasodilatador derivado del endotelio. El oxido
ntrico es un gas altamente difusible, de corta vida media,
que se forma a partir del oxgeno molecular y de la guanidina nitrogenada de la L-arginina, siendo uno de sus efectos biolgicos ms importantes la relajacin de la pared
vascular.
La produccin del ON en el endotelio es catalizada por
la Sintetasa del Oxido Ntrico (ONS) que existe en tres formas: dos que son constitutivas y calmodulina/ Ca2+
dependientes la ONS I neuronal y la ONS III endotelial y
la tercera la ONS II que es inducible y calmodulinal Ca2 +
independiente11-70. Las formas constitutivas responden a
cambios en el calcio intracelular y tpicamente producen
pequeas cantidades de ON, mientras que la inducible produce cantidades relativamente altas de ON76-103. La ONS II
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es inducida por varias sustancias entre ellas los lipopolisacridos bacterianos, la interletikina lb y el factor de
necrosis tamotal a. En la cirrosis heptica la endotoxemia y
el aumento de los niveles circulantes de citoquinas podran
inducir la ONS II, y en parte ser los responsables de la
vasodilatacin sistmica que se observan en los pacientes
cirrticos. Este mecanismo est avalado por la estrecha
correlacin que existe entre los niveles de endotoxina circulante y los niveles plasmticos de nitratos y nitritos, productos de degradacin del oxido ntrico41. Por su parte, la
ONS III (endotelial) es activada por una amplia serie de
sustancias tales como: acetilcolina, bradiquinina, sustancia
P, trombina y adenosina trifosfato que actuaran aumentando el calcio intracelular en las clulas endoteliales77.
Recientemente se ha demostrado que el principal agonista
fisiolgico para la liberacin de ON es la fuerza del rozamiento (shear stress) que ejerce la sangre sobre las clulas
endoteliales de la pared vascular23. Aparentemente la liberacin de ON por shear stress es independiente del calcio85
y puede ser bloqueada por los inhibidores de la ONS.
Las primeras evidencias sobre la importancia del ON en
la regulacin del tono vascular quedaron demostradas en
animales de experimentacin y en sujetos normales. Se
observ que la administracin de inhibidores especficos
de la ONS, tales como los anlogos de la L-Metil arginina
(NMMA), NO-nitro-L-arginina (NNA), NG-monometil-L
y NG-nitro-L-arginina metil ester (L-NAME), producan
un incremento de la presin arterial, de la resistencia vascular y un descenso del flujo sanguneo en diferentes territorios vasculares77. A nivel renal se observ un aumento de
la resistencia vascular con un concomitante descenso del
flujo renal y del filtrado glomerular. Otra evidencia sobre la
regulacin del tono vascular por el ON proviene de recientes estudios experimentales, en los cuales la disrupcin del
locus del gen de la ONS endotelial produca una moderada
hipertensin arterial en comparacin con los animales control y que la respuesta presora a la infusin del inhibidor de
la ON sintetasa (L nitro arginina) estaba atenuada46-105.
En la cirrosis heptica la concentracin de ON se halla
aumentada en la circulacin sistmica41 y todos los estudios
realizados sugieren que el ON juega un rol fundamental en
la patognesis de la vasodilatacin arterial presente en los
pacientes con hipertensin portal. Esto qued recientemente demostrado en ratas y en pacientes cirrticos16-14, que
presentaron una respuesta presora aumentada al inhibir la
produccin del ON mediante anlogos de la L-Arginina.
Sin embargo el incremento de la actividad del ON sobre
los vasos sanguneos no puede ser considerado un fenmeno generalizado48. La influencia del ON sobre la resistencia intraheptica es objeto de intensa investigacin no
estando, hasta la actualidad, completamente dilucidada. Sin
embargo las mayores evidencias indican que la ONS endotelial podra estar reducida en los sinusoides hepticos con
la consiguiente reduccin en la produccin de ON lo que
llevara a un aumento de la resistencia sinusoidal heptica97.

Sin embargo, a pesar de las aparentes bajas concentraciones

de ON heptico, la administracin del sustrato de la ON sintetasa (L-arginina) en hgados ci-rrticos reduce la reactividad a la infusin de noradrenalina, sugiriendo que la produccin endgena de ON tiene importantes efectos hipotensvos en la cirrosis heptica42.
Por otro lado estudios en ratas cirrticas por ligadura del
coldoco han mostrado que la infusin de un inhibidor del
ON, la N-monometil-L-arginina induce un discreto pero
significativo aumento de la resistencia vascular heptica y
que este incremento tambin se objetivaba en las ratas controles no cirrticas. Esta accin sobre la resistencia heptica podra ser debido a un efecto directo de la inhibicin del
ON o a un efecto pasivo sobre la resistencia heptica debido a la cada del volumen minuto y del flujo sanguneo portal observado en estas ratas108. Asimismo, la produccin de
ON aument en respuesta al incremento del flujo sanguneo heptico por shear stress (fuerza de rozamiento),
mientras su bloqueo con derivados de la L-Arginina produce aumento de la presin portal104.
En un modelo de injuria heptica por CCL4 se ha
demostrado que las clulas endoteliales del sinusoide
heptico seran una importante fuente de produccin de
ON endotelial. Sin embargo, a pesar de que la concentracin de la enzima es similar al hgado normal, la funcin de
la enzima ON sintetasa estara reducida. Esta disminucin
se debera a un incremento de la caveolina una proteina
inhibidora de la accin cataltica de la eNOS y la disminucin de la calmodulina que es una enzima estimuladora.
Esto provocara una importante disminucin en la liberacin de ON endotelial con la prdida del efecto relajante
sobre las clulas estrelladas contribuyendo de este modo al
aumento de la resistencia intraheptica113-94.
Actualmente existe una intensa investigacin orientada a
lograr un aumento de las concentraciones de ON a nivel
intraheptico a travs de donantes de ON a nivel heptico
y terapia genica.
Endotelinas
El otro grupo de agentes vasoactivos que juegan un rol
importante en la regulacin de la resistencia vascular intraheptica son los vasoconstrictores endoteliales (Cuadro 2).
Entre ellos los ms investigados han sido las endotelinas,
que representan un grupo de 3 sustancias producidas por
las clulas endoteliales y que han sido denominadas ET1,
ET2 y ET345. Las endotelinas actuaran manteniendo el
tono vascular mediante vasoconstriccin, que se ejercera a
travs de las clulas estrelladas93.
Existen 2 tipos de receptores para las endotelinas, el
receptor A y el B (ETA y ETB) que mediaran diferentes
acciones de las ET. Los receptores ETA median la respuesta vasoconstrictora y se hallan principalmente ubicados en las clulas del msculo liso vascular. Los receptores
ETB mediaran distintas acciones dependiendo de su ubi4

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cacin, los localizados en las clulas endoteliales produciran vasodilatacin por liberacin de ON y los ubicados
en las clulas musculares lisas produciran vasoconstriccin100-17. Estos receptores de las endotelinas han sido
detectados en varios tipos de clulas hepticas, sin embargo las clulas estrelladas son las que presentan mayor concentracin de los mismos y adems expresan ambos tipos
de receptores45 lo que reafirmara su rol como un sitio de
accin de las endotelinas.
La concentracin plasmtica de endotelinas se halla
incrementada en los pacientes cirrticos en comparacin
con sujetos sanos. Las mismas provienen principalmente
del hgado donde actuaran en forma paracrina regulando
la resistencia intraheptica48. Asimismo estos pptidos tambin participaran en la homeostasis de la hemodinamia
sistmica y esplcnica en pacientes cirrticos5-78.

Vena cava superior

Vena acigos

Vrices
esofgicas
Vrices
techo
gstrico

Vena
coronoria
estomquica

Vena
esplnica

Vena
umbilical

Sistema nervioso simptico

El aumento del tono simptico observado en la cirrosis
heptica jugara un rol en el incremento de la resistencia
vascular intraheptica31-79. Esto se ve reforzado por el hecho
de que la infusin de vasodilatadores antagonistas al
adrenrgicos (Prazosin) y agonistas b-adrenrgicos (isoproterenol) reducen la resistencia intraheptica en animales de
experimentacin, lo que sugiere la participacin de receptores adrenrgicos en la modulacin de la resistencia vascular intraheptica65-56.

Vena
mesentrica
inferior
Vena
mesentrica
superior

Venas epigstricas
Vena
hemorroidales
medias o inferiores

Venas de Retzius
retroperitoneales
Vena
Hemorroides hemorroidal superior

AUMENTO DEL FLUJO Y DESARROLLO DEL

SNDROME DE HIPERTENSIN PORTAL

Fig. 2. Vas colaterales de derivacn en la hipertensin portal

Luego de producido el aumento de la resistencia y la presin portal se producen una serie de cambios que en forma
general y para facilitar su descripcin podemos dividir en:
1) Formacin de colaterales portosistmicas
2) Desarrollo de circulacin hiperdinmica
3) Manifestaciones clnicas en los distintos territorios.

sanguneos79. Tanto la presin como el flujo sanguneo portal, son factores necesarios para el desarrollo de las mismas.
En tal sentido se ha comprobado que es necesario una presin portal mnima de 12 mmHg para la aparicin de las
colaterales57-58 y que la disminucin del flujo portal (con y
sin modificacin de la presin portal) mediante beta bloqueo56 o inhibicin del xido ntrico,60 produce una reduccin del flujo sanguneo colateral y una reduccin significativa del grado de formacin de colaterales portosistmicas.
Estudios realizados en ratas con hipertensin portal
sugieren que el aumento de la actividad del xido ntrico
interviene en la progresiva dilatacin de las colaterales
portosistmicas65.
El desarrollo de este sistema venoso colateral est relacionado con la aparicin de la mayora de las complicaciones asociadas al sndrome de hipertensin portal. Dentro
de ellas se destaca la formacin de vrices esofagogstricas
a partir de diferentes colaterales (Cuadro 3), que son responsables de la hemorragia variceal.

1) Formacin de colaterales portosistmicas (Fig. 2)

El aumento de la presin portal promueve el desarrollo
del sistema porto colateral con el objeto de descomprimir
el lecho vascular esplcnico. Sin embargo, a pesar de que el
flujo sanguneo que escapa por l puede llegar a ser muy
importante, la presin portal en el sistema no se normaliza.
Este mantenimiento de la hipertensin portal se debe fundamentalmente al aumento de la resistencia vascular en el
sistema colateral. Debido a ello a partir de la formacin de
las colaterales es ms apropiado referirse a resistencia portocolateral que a resistencia heptica
La formacin de estas colaterales se realiza fundamentalmente por la apertura de vasos sanguneos preexistentes3635-38-3
y en menor grado por la formacin de nuevos vasos
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2) Circulacin hiperdinmica

SISTEMA PORTOCOLATERAL

Una vez producido el incremento de la resistencia con

hipertensin portal y desarrollo de colaterales se produce
una vasodilatacin esplcnica y sistmica con un aumento
del flujo que se traduce en un estado circulatorio hiperdinmico presente en todas las formas de hipertensin
portal y tambin asociado a la falla heptica, que demuestran la posible existencia de mecanismos fisiopatolgicos
comunes a todas las formas de hipertensin portal . La
fisiopatologa de la circulacin hiperdinmica est en discusin, sin embargo es probable que el principal mecanismo inicial sea una vasodilatacin inducida por el aumento
de la produccin de vasodilatadores derivados del endotelio vascular37-38-2-113.
Los mecanismos responsables de las modificaciones
hemodinmicas presentes en este sndrome son de gran
complejidad, y se ha podido comenzar a entender la
secuencia de hechos en su conjunto a travs de estudios en
modelos experimentales.
El ms utilizado es el de la ligadura parcial de la vena
porta; este modelo de hipertensin portal preheptica,
reproduce en forma homogenca toda la secuencia de
hechos que se desencadenan, desde el aumento inicial de la
resistencia portal hasta el desarrollo total del estado de circulacin hiperdinmica, permitindonos de esta manera
conocer la historia natural de la evolucin del sndrome de
hipertensin portal36-37-3-56-107. En este modelo se pudo comprobar que despus del 2do da del aumento de la resistencia portal (producida por la ligadura parcial de la misma), se
observa un marcado aumento de la presin portal. En los
das siguientes, se producen importantes cambios circulatorios y para el octavo da se alcanza un nuevo estado
hemodinmico caracterizado por: a) Significativa disminucin de la resistencia arteriolar esplcnica, hecho que produce un marcado aumento del flujo sanguneo en este territorio y el consiguiente incremento del flujo sanguneo portal. b) Vasodilatacin arteriolar a nivel sistmico con desarrollo de circulacin hiperdinmica caracterizada por un
marcado aumento del gasto cardaco y una disminucin de
la presin arterial secundaria a la disminucin de la resistencia vascular sistmica. c) Desarrollo de un sistema porto
colateral que deriva la mayora del flujo sanguneo portal a
la circulacin general, produciendo de esta manera un marcado descenso de la resistencia portocolateral y una disminucin de la presin portal que sin embargo se mantiene
muy por encima de los valores normales107. (Cuadro 4).
Es importante remarcar que el flujo sanguneo portal
aumenta por 2 mecanismos: a) por un incremento del flujo
sanguneo esplcnico secundario a la intensa vasodilatacin
arteriolar y b) por el aumento y una nueva redistribucin
del gasto cardiaco, que hace que un mayor porcentaje del
mismo, y por ende un mayor volumen sanguneo, se dirija
al territorio esplcnico. Este aumento del flujo sanguneo
portal contribuye en forma significativa al mantenimiento

a) Gastroesofgico b) Umbilical c) Rectal

-Vena Coronaria -VenasParaumbilicales-Hemorroidal Superior
Gstricas Cortas
d) Esplnico
Esplenorenal

e) Retroperitoneal

Cuadro 3. Sistema portocolateral

MECANISMO DE LA CIRCULACION HIPERDINAMICA

CIRROSIS
RESISTENCIA FLUJO PORTAL
HIPERTENSION PORTAL
CIRCULACION COLATERAL
FALLO HEPATICO
VASODILATACION
VOLUMEN PLASMATICO
CIRCULACION HIPERDINAMICA
Sistmica
Resistencia Y sistmica
Tensin Arterial
Gasto Cardiaco

Esplcnica
Resistencia Y Esplcnica
Flujo Portal
Presin Portal

Cuadro 4. Mecanismos de la circulacin hiperdinmica en cirrticos.

de la hipertensin portal. Adems, el mismo adquiere

importancia clnica debido a que es uno de los factores que
es modificado farmacolgicarnente en el tratamiento de los
pacientes con hipertensin portal36-37-3-56-107.
En el desarrollo de este sndrome, la vasodilatacin
perifrica es el primer fenmeno que se observa en las
primeras 24 hs de producido el aumento de la resistencia
portal36-37-3-107. Sin embargo, la vasodilatacin no es suficiente para desarrollar la circulacin hiperdinmica y posiblemente se necesite de un aumento del volumen plasmtico
para que la misma se manifieste plenamente. En este sentido, es bien conocido que los pacientes cirrticos y animales de experimentacin con hipertensin portal53 presentan
un aumento de la volemia. La vasodilatacin es el primer
fenmeno que se produce despus de la induccin de la
hipertensin portal y precede al incremento de la volemia y
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del gasto cardiaco20. Esta vasodilatacin provoca una hipovolemia funcional, debido a un aumento significativo del
continente vascular, que produce una disminucin del
volumen plasmtico efectivo. Esto desencadena la estimulacin de los baroreceptores y receptores de volumen, del
sistema renina angioterisina aldosterona y del sistema nerviosos simptico20-21. Estos cambios estimulan el aumento
de la reabsorcin de sodio y agua con la consiguiente
expansin del volumen plasmtico. En este contexto el
gasto cardaco y los flujos regionales van aumentando progresivamente y en paralelo al aumento del volumen sanguneo, llegando a su mxima expresin con la expansin
completa del este ltimo. Asimismo, la importancia de la
expansin de la volemia en el desarrollo de la circulacin
hiperdinmica a sido puesto de manifiesto en un estudio en
el que se demostraba que una dieta baja en sodio32 limitaba
la expansin del volumen plasmtico y a pesar de que estos
animales presentaban vasodilatacin, la circulacin hiperdinmica no se desarrollaba.
Estos cambios en la volemia podran tener importancia
en el tratamiento farmacolgico de la hipertensin portal
habindose demostrado que la disminucin de la volemia a
travs de dieta hiposdica y/o diurticos disminuye la presin portal. Sin embargo, el beneficio teraputico de estas
medidas est en discusin debido a que existen resultados
contradictorios sobre su eficacia clnica30-1.

TRACTO G1 Y PANCREAS

HIGADO

Pptidos Vasoactivos
Sustancias Vasoactivas
Glucagon
Polipptido
Vasoactivo Intestinal
Reflejo Hepato Esplcnico
Prostaciclinas.Endotoxinas Shunts Intrahepticos
Sustancia P. Pptido relacionado con la Calcitonina
OXIDO NITRICO
FISTULA ARTERIOVENOSA
Cuadro 5. Factores relacionados con la patognesis de la hipertensin portal

con hipertensin portal preheptica como as tambin en

ratas cirrticas y pacientes con hipertensin portal54-6-7-52.
Otra evidencia que sugiere que el glucagon podra estar
implicado en la patogenia de la hipertensin portal proviene del hecho que la inhibicin del mismo38-110, con un antisuero especfico o la inhibicin de su sntesis mediante la
infusin de somatostatina reduce en forma significativa el
flujo sanguneo portal. Otra evidencia sobre el efecto vasodilatador del glucagn proviene de que su infusin a animales con hipertensin portal previene la reduccin del
flujo sanguneo esplcnico producido por la administracin
de somatostatina88.
Sin embargo, el glucagn no es el nico responsable de la
vasodilatacin observada en la hipertensin portal y probablemente l mismo provocara aproximadamente el 40%
de la vasodilatacin observada en estos animales54-7. Otros
factores humorales endgenos han sido investigados como
posibles mediadores de estas modificaciones hemodinmicas6-66. En tal sentido, se ha demostrado que los cidos biliares circulantes, potentes vasodilatadores, se hallan aumentados en la hipertensin portal. Sin embargo la participacin de los mismos en la gnesis de la circulacin hiperdinmica es controvertida32-109.
La circulacin hiperdinmica tambin se ha observado en
la falla heptica demostrandose que la severidad de la
misma est muy relacionada con el grado de la alteracin
circulatoria. Asimismo, existe cierta correlacin entre el
grado de suficiencia heptica, evaluada mediante la clasificacin de Chile Pugh, y la magnitud de la circulacin hiperdinmica. Este sndrome es ms severo en los pacientes
con Child C que tienen presin portal y gasto cardaco ms
alto con una resistencia vascular sistmica ms baja que los
pacientes Child A.36-38-3

Patogenia de la Circulacin Hiperdinmica

A pesar de que la circulacin hiperdinmica es conocida
desde hace dcadas, su patogenia no a sido debidamente
aclarada. Muchas teoras sobre la patognesis de la circulacin hiperdinmica han sido postuladas. La ms estudiada
y que cuenta con mayores evidencias, es la que postula que
a medida que se van desarrollando las comunicaciones portocolaterales, funcionales o anatmicas, intra o extrahepticas36-38-107-33 parte del flujo sanguneo esplcnico pasa directamente a la circulacin general. Como consecuencia, esta
derivacin del flujo sanguneo portal permite que un
nmero importante de toxinas y pptidos vasoactivos
esplcnicos eludan el metabolismo heptico y acten
directamente sobre la circulacin general. Estas sustancias43-66 provocaran vasodilatacin arteriolar ya sea por
accin directa o por estimulacin de la sntesis y liberacin de otras sustancias vasodilatadoras tales como el
xido ntrico (Cuadro 5).
Pptidos Vasoactivos

Hiposensibilidad vascular a los vasoconstrictores

Dentro de las sustancias ms estudiadas y la que cuenta

con mayores evidencias como mediadora de la circulacin
hiperdinmica es el glucagon, que actuara en forma directa como vasodilatador51 y tambin disminuyendo la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores circulantes92-89. Se ha
demostrado que este pptido se halla aumentado en ratas

Estudios clnicos y experimentales en hipertensin portal

crnica89-67-98 han demostrado la existencia de una respuesta
vascular disminuida al estmulo de vasoconstrictores tales
como noradrenalina, vasopresina y angiotensina II. Se han
7

IV-431
postulado diferentes mecanismos para explicar esta hiposensibilidad. En un principio se atribuy esta respuesta a un
defecto en los receptores vasculares, sin embargo estudios
en animales no apoyan esta hiptesis106-81.
Otro de los mecanismos sugeridos fue el aumento circulante de vasodilatadores. En tal sentido se demostr que el
glucagon reduce la sensibilidad vascular al estmulo con
vasopresina y norepinefrina89-74. Sin embargo este mecanismo tambin a sido en parte cuestionado debido a que estudios experimentales de perfusin in vitro del lecho vascular esplcnico, sin la presencia de vasodilatadores en el
lquido de perfusin, tambin demostraron la existencia de
hiporespuesta vascular.
Recientes investigaciones demostraron que el xido ntrico sera el mediador principal de la hiposensibilidad vascular a los vasoconstrictores endgenos. Cuando vasos
mesentricos fueron incubados con un inhibidor especifico, el Nw-Nitro-L-Arginina, respondieron al estmulo de
los vasoconstrictores36-35-38 reafirmando la importancia del
xido ntrico como mediador final de esta hiposensibilidad
vascular.

Esplcnica

CIRCULACION
Pulmonar
Renal Cerebral

Flujo Portal

Arterial O2

Presin Portal

Sind.Hepato

H20 y Na

Pulmonar

Sind.Hepato.

Vrices
esofgicas

Retencin

Renal

Sistmica

Edema?

Gasto Cardaco

Coma?

Pres. Arterial

Utilizacin O2
Insuf. Cardaca?

Cuadro. 6. Efectos de la vasodilatacin y circulacin hiperdinmica en el organismo.

Modificado de: Groszmann RJ. Hepatology 1994; 20: 1359 1363.

Por otro lado, se sabe que los pacientes con hepatopata

crnica y los animales con hipertensin portal, con y sin
enfermedad heptica, pueden presentar una funcin cardaca alterada47-18-44. El mecanismo por el cual se produce esta
alteracin funcional cardaca es complejo y no completarnente dilucidado, sin embargo una serie de factores han sido
implicados en el desarrollo de esta anormalidad. Las principales alteraciones relacionadas con el mal funcionalismo
cardaco son: a) disminucin de la precarga cardaca, b) anormalidad en la contraccin cardaca, c) aumento crnico del
gasto cardaco, d) factores humorales que actuaran sobre el
miocardio, tales como el factor de necrosis tumoral alfa, y e)
en los alcohlicos habra que agregar a los factores previamente mencionados la cardiomiopata alcohlica18-44.

3) Manifestaciones clnicas de la circulacion

hiperdinmica
El desarrollo del estado de circulacin hiperdinmica y la
vasodilatacin general asociada al mismo tiene expresin
en la mayora de los rganos, produciendo en su estadio
avanzado un estado crnico de fallo orgnico multisistmico (Cuadro 6).

Sistema Nervioso. La derivacin del flujo portal a

travs de las colaterales contribuye al deterioro de la funcin heptica y al paso de toxinas a la circulacin general, ambos mecanismos estn implicados en el desarrollo
de la encefalopata heptica. Asimismo la vasodilatacin a
nivel del sistema nervioso central aumentara la superficie
capilar, favoreciendo de esta manera la difusin de las toxinas circulantes (ej. amonio) al tejido nervioso61. Se ha sugerido que la circulacin hiperdinmica junto con los factores
antes descriptos tendran un papel importante en la fisiopatologa del coma heptico a travs de la alteracin de la
barrera hemato-enceflica que contribuira al desarrollo del
edema cerebral y a la hipertensin intracraneana22.

Circulacin Esplcnica. La vasodilatacin esplcnica

produce un marcado aumento del flujo en todos los rganos abdominales. El aumento del flujo sanguneo esplcnico produce un significativo aumento del flujo sanguneo
portal que es uno de los principales factores del mantenimiento de la presin portal aumentada107-115-10. Asimismo,
debemos tener en cuenta que este aumento de la presin y
del flujo sanguneo portal son factores primordiales en la
formacin del sistema portocolateral, especialmente en la
formacin de las vrices gastroesofigcas, que son las responsables de producir una de las complicaciones ms frecuentes y severas del sndrome de hipertensin portal que
es la hemorragia por ruptura de las vrices.

Funcin Renal. El estado de vasodilatacin produce

hipotensin arterial y un estado de hipovolemia relativa,
que como describimos previamente produce la activacin
de los baroreceptores y de los receptores cardiopulmonares de baja presin, del sistema nervioso simptico, del sistema reninaangiotensina aldosterona y de la secrecin hormonal no osmtica de la Arginina vasopresina. Todo ello
produce un aumento de la retencin de agua y sodio, un
aumento importante de la volemia y la formacin de ascitis75-83-102. Con el empeoramiento de la hepatopata las alteraciones hemodinmicas generales y renales se van acentuando hasta llegar a la produccin del sndrome hepatorenal, estadio final de un nmero importante de pacientes
cirrticos.

Circulacin Sistmica. En los pacientes con hipertensin portal el estado de circulacin hiperdinmica se
manifiesta clnicamente por: taquicardia y pulso amplio,
piel caliente y rosada, pulsacin capilar en el lecho ungueal
y araas vasculares. Estos signos clnicos estn relacionados fundamentalmente con los cambios circulatorios sistmicos que presentan estos enfermos, tales como: a) intensa vasodilatacin perifrica, b) aumento del gasto cardaco
y del volumen sistlico y c) disminucin de la presin arterial38-3-10.
8

IV-431
Circulacin Pulmonar. Las alteraciones pulmonares
presentes en el cirrtico constituyen el Sndrome Hepato
pulmonar que se define como: enfermedad heptica, dilatacin vascular pulmonar y arterial e hipoxemia2-57. Debido
a ello, parte de los cirrticos presentan dedos en palillo de
tambor y el 80% de los pacientes con este sndrome presentan disnea y cianosis2-58. La vasodilatacin se produce
difusamente cerca de los alvolos a nivel precapilar y
pequeas arterias. La fisiopatologa de la vasodilatacin es
similar a la observada en otros rganos, a ello se agrega la
prdida del reflejo vasoconstrictor pulmonar a la hpoxia,
presente en sujetos normales. Adems, existen fstulas arteriovenosas y venovenosas que hacen que la sangre escape

al normal intercambio alvolo capilar. Estos pacientes tambin pueden presentar hipertensin pulmonar63. La hipoxemia arterial es consecuencia de anormalidades a nivel del
mecanismo de difusin perfusin. Esta hipoxemia puede llegar a ser muy severa (Pa 02 < 50 mmHg), con una respuesta
impredecible cuando se hace respirar a los enfermos oxgeno
al 100%, teniendo esta respuesta valor pronstico en trminos de morbilidad y mortalidad58. Asimismo la oxigenacin
pulrnonar puede empeorar progresivamente cuando el
paciente pasa de posicin supina a sentada y al ponerse de
pie (ortodeoxia), debido a la predominancia de la vasodilatacin y mayor flujo sanguneo en las bases pulmonares63-96.

BIBLIOGRAFA
1.

2.
3.

4.

5.
6.

7.

8.

9.
10.

11.

12.

13.

14.

ABECASSIS R, KRAVETZ D, FASSIO E, AMEIGEIRAS B,

GARCIA D, ISLA R, LANDEIRA G, TERG R: Nadolol plus
spironolactone Vs nadolol alone in the prophylaxis of the first
variceal bleeding in non ascitie cirrhotic patients. Preliminary
resuits of a multicenter, double blind and randomized trial.
Hepatology 1997; 26: 135 A.
ABELMANN WH: Hyperdynamic circulation in cirthosis: A historical perspectives. Hepatology 1994; 20: 1356-1358.
ALBILLOS MARTINEZ A: Fisiopatologa del sndrome de
hipertensin portal: patognesis del estado de circulacin hiperdinmica. Gustro Hepato 1993; 16: 505-513.
ALBILLOS A, COLOMBATO LA, LEE FY, GROSZMANN
RJ: Chronic octreotide treatment ameliorates peripheral vasodilatation and prevents sodium retention in portal hypertensive rats.
Gastroenterology 1993; 104,568-572.
ASBERT M, GINES A, GINES P y colab.: Circulating levels of
endothelin in cirrhosis. Gastroenterology 1993; 104:1485-1491.
BENOIT JN, BARROWMAN JA, HARPER SL. y colab.: Role of
humoral factors in the intestinal hyperernia associated with chronic portal hypertension. Am J Physiol 1984; 247: 486-493.
BENOIT JN, ZIMMERMAN B, PREMEU AJ y colab.: Role of
glucagon in splanchnic hyperemia of chronic portal hypertension.
Am J Physiol 1986; 251: 674-677,
BION E, BRENARD R, PARIENTE EA y colab.: Sinusoidal
portal hypertension in hepatic arnyloidosis. Gut 1991; 32:227230.
BOMZON A, BLENDIS LM: Vascular reactivity in experimental
portal hypertension. Am J Physiol 1977; 252:158-162.
BOSCH. J, MASTAI. R. KRAVETZ. D, NAVASA. M, RODES.
J: Hemodynamic evaluation of the patent with portal hypertension. Sem Liv Dis. 1986; 6:309-317.
BREDT DS, HWANG PM, GLATT CG, LOWESTEIN C,
REED RR, SNIDER SH: Cloned and expressed nitric oxide syntethase structurally resembles cytocromo P 450 reductasa. Nature
1991; 351: 714-718.
BRUIX. J, BOSCH. J, JIMENEZ. W, MASTAI. R, ARDERIU.
MT, KRAVETZ. D, PIERA. C, RODES. J: Alteraciones hemodinmicas en ratas con hipertensin portal intraheptica y preheptica. Gastroenterologa y Hepatologa 1984; 3:131-135.
BRUIX. J, BOSCH. J, KRAVETZ. D, MASTAI. R, RODES. J:
Eflects of prostaglandin inhibition on systemic and hepatic
hemodynamics in patients with cirrhosis of the fiver.
Gastroenterology 1985; 88: 430-435.
CAMPILLO B, CHABRIER PE, PELLE G y colab.: Inhibition

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.
23.
24.

25.

26.

27.

28.
9

of nitric oxide synthesis in the forearm arterial bed of patients

with advanced liver cirrhosis. Hepatology 1995; 22: 1423-1429.
CHU CJ, LEE FY, WANG SS, LU RH, TSA1 YT, LIN FIC,
HOU MC, CHAN CC, LEE SD: Hyperdynamic: circulation of
cirrhotic: rats; with ascites: role of endotoxin, tumor necrosis factor alpha and nitric oxide. Clin Sci 1997; 93:219-225
CLRIA J, JIMNEZ W, ROS J y colab.: Pathogenesis of arterial bypotension in cirrhotic: rats with ascites: rol of endogenous
nitric oxide (ON). Hepatology 1992; 15: 342-349.
CLOZEL M, GRAY GA, BREU V, LOFFLER BM, OSTERWALDER R: The endothelin ETB receptor mediates both vasodilatation and vasoconstriction in vivo. Biochem Bophys Res
Commun 1992.
COHN JN, KHATRI IM, GROSZMANN RJ, KOTELANSKI
B: Hepatic blood flow in alcoholic liver discase measured by an
indicator dilution techaique. Am J Med 1972; 5 3:704-714.
COHN JN: Hepatocirculatory failure. Med Clin North Am 1975;
59:995 962.108 Femandez Sola J, Estruch R, Grau JM, Pare JC,
Rubin E, Urbano Marquez A. The relation of alcoholic rnyopathy
to cardiomyopathy. Ann Int Med 1994; 120:529-536.
COLOMBATO LA, ALBILLOS A, GROSZMANN RJ:
Temporal relationship of peripheral vasodilatation, plasma volume expansion and Hypertlynamic circulatory state in portal
hypertensive rats. Hepatology 1992; 15: 323-328.
COLOMBATO LA, ALBILLOS A, GROSZMANN RJ: The role
of central blood volume in the development of sodium retention
in portal hypertensive rats. Gastroenterology 1996; 110: 193-198.
CORDOBA J, BLEI AT. Brain edema and hepatic encephalopachy. Sem Liv Dis 1996; 16:271-280.
DAVIES PF: Flow mediated endotelial mechanotransduction.
Physiol Rev 1995; 75: 519-560.
DE VRIES PJ, DE HOOGE P, HOEKSTRA JBL, VAN HATTUM J.: Blunted postprandial reaction on portal venous flow in
chronic fiver disease assessed with duplex Doppler: significance
and prognosis. J Hepatol 1994;21:966-973.
EDMONSON HA, PETERS RL, KRANKEL HH y colab.: The
early stage of liver injury in the alcoholic. Medicine 1967; 46:119129.
ESLER M, DUDLEY F, JENNINGS G y colab.: Increased sympathetic nervous activity and the effects of inhibition its with clonidine in alcoholic cirrhosis. Ann Intern Med 1992; 116: 446-455.
FURCHGOTT RF, ZAWADZKI JV: The obligatory role of
endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by
acefficholine. Nature 1980; 288: 373-376.
GARCIA-PAGAN JC, BOSCH J, RODES J: The role of vasoactive mediators in portal hypertension. Semin Gastrointest Dis

IV-431
1995; 6: 140-147
29. GARCIA-PAGAN JC, ESCORSELL A, MOITINHO E,
BOSCH J: Influence of pharmacological agents on portal
hemodynamics: Basis for its use in the treatment of portal hypertension. Sem Liv Dis 1999; 19: 427-438.
30. GARCA PAGN JC, SALMERON JM, FEU F, LUCA A,
GINS P, PIZCUETA P, CLARIA J y colab.: Effects of low
sodium diet and spironolactone on portal pressure in patients
with compensated cirrhosis. Hepatology 1994, 5: 1095-1099.
31. GARCIA-TSAO G, GROSMANN RJ, FISCHER RI, CONN
HO y colab.: Portal pressure, presence of gastroesophageal varces and variceal bleeding. Hepatology 1985; 5:419-424.
32. GENECIN P, POLIO J, GROSZMANN RJ. Na restriction
blunts expansion of pluma volume and ameliorates
Hyperdynamic circulation in portal hypertension. Am J Physiol
1990; 259: 498-503
33. GENESIN P, POLIO J, COLOMBATO LA, FERRAIOLI G,
REUBEN A, GROSZMANN RJ: Bile acids do not mediate the
hyperdynarnic circulation in portal hypertensive rats. Am J
Physiol 1990; 259: G21-G25.
34. GREENWAY CV, STARK RD: Hepatic vascular bed. Physiol
Rey 1971; 51:23-65.
35. GROSSMAN HJ, GROSSMAN VL, BATHAL PS: Intrahepatic
Vascular Resistance in Cirrhosis. In: Bosch J and Groszmann Rj
cds..Portal hypertension. Pathophysiology and treatment.
Blackwell Scientific Publications 1994; 1-17
36. GROSZMANN RJ.: The pathophysiologcal basis of therapy in
portal hypertension and ascites: an Overview. In: Arroyo V, Bosch
J, Bruguera M, Rodes J, cds. Therapy in Ever dseases. The pathophysiological basis of therapy. Masson 1997; 13-19.
37. GROSZMANN RJ: Vasodilatation and hyperdynarnir circulatory
state in chronic liver disease. In: Bosch J and Groszmann Rj cds.
Portal hypertension. Pathophysiology and treatment. Blackweil
Scientific Publications 1994; 17-26.
38. GROSZMANN RJ.: Hyperdynamic circulation of liver disease 40
years later.
Pathophysiology and clinical consequences.
Hepatology 1994; 20: 1359-1363.
39 GROSZMANN RJ, KRAVETZ. D, PARYSOW. O: Intrahepatic
arteriovenous shunting in cirrhosis of the liver. Gastroenterology
1977; 73:201-205.
40. GROSZMANN RJ: Hyperdynamic state in chronic liver diseases.
J Hepatol 1993; 17 (suppl 2): S38-S40.
41. GUARNER C, SORIANO G, TOMAS A y colab.: Increased
serum ntrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxemia. Hepatology 1993; 18: 1139-1143
42. GUPTA TK, GROSZMAN RJ: Administration of L argentine,
the physiological precursor of nitric oxide, reduces portal perfusion pressure and ameliorates hepatic hypereactivity in experimental cirrhosis. (Abstract). Hepatology 1994; 20:200A
43. HENRIKSEN JH. RING LARSEN H, KANSTRUP H, CHIRSTENSEN NJ: Splanchaic and renal elimination and release of
catecholamine in crrhosis. Evidence of enhanced sympathetic
nervous activity in patients with descompensared cirrhosis. Gut
1984; 25:1034-1043.
44. HOLLEMBERG SM, CUNNION R, LAWRENCE M:. Tumor
necrosis factor depr~ myocardial function: results using in vitro
assay of myocyto performance, Clin Res 1989; 37:528A.
45. HOUSSET C, ROCKEY DC, BISSEL DM: Endotheln receptors in rat fiver lipocytes as a contractile target for endothelin 1.
Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 9266-9270.
46. HUANG PL, HUANG Z, MASHIMO H y colab.: Hypertension
in mice lacking endothelial nitric oxide syntethasa. Nature 1995;

377: 239-242.
47. INGLES AC, HERNANDEZ Y, GARCIA-ESTAN J, QUESADA T, CARBONELL LF: Increased total vascular capacity in
conscious cirrhotic rats. Gastroenterology 1992; 103: 275-281.
48. JIMNEZ W, ROS J, MORALES RUIZ M, LEIVAS A: Nirtic
oxide synthases, nitric oxide, prostaglandins, and endothelins in
chronic liver diseases: their contribution to portal hypertension
and asctes. In: Arroyo V, Bosch J, Bruguera M, Rodes J, eds.
Therapy in Liver Diseases. The pathophysiological basis of therapy. Mason 1997; 27-33
49. KATSUTA Y, ARAMAKI T. SEK1YAMA T. SATOMURA K,
OKUMURA K: Pluma volume contraction in portal hypertension. J Hepatol 1993; 17 (suppl 2): S19-S23.
50. KIEL JW, PITTS V, BENOIT JN, GRANGER DN, SHEPHERD AP: Reduced vascular sensitivity to norepinephrine in
portal hyPertensive rats. Am J Physiol 1985; 248:192-195.
51. KOCH NG, TIBBLIN S, SCHENK WG: Hemodynamic: responses to glucagon: an experimental study of central, visceral and
peripheral effects. Ann Surg 1970; 171: 373-379.
52. KRAVETZ. D, ARDERIU. MT, BOSCH. J, FUSTER. J, VISA. J,
CASAMITJANA. R, RODES. J: Hyperglucagonemia and hyperkinetic circulation following porrocaval shunt in the rat. Amer. J.
Physiol. 1987; 252: G257-G261.
53. KRAVETZ. D, ARDERIU. MT, BOSCH. J, PIERA. C, RODES.
J: Increased plasma volume in two models of portal hypertension
in the rat: cirrhosis of the liver and partial portal vein ligation.
RmEsp.Fisiol. 1987; 43:181-186.
54. KRAVETZ. D, BOSCH. J, ARDERIU. MT, PIZCUETA. P,
CASAMITJANA. R, RIVERA. F, RODES. J: Effects of somatostatin infusion on splanchnic hemodynamics and plasma glucagon levels in portal hypertensive rats. Amer. J. Physiol. 1988; 254:
6322-328.
55 KRAVET2 D, ROMERO G, BILDOZOLA M, ABECASIS R,
ARGONZ J, GONZALEZ B, CALCAGNO J, TERG R:
Nadolol plus spironolactone isnot more effective than nadolol
alone in decreasing portal pressure in cirrhotic patients.
Hepatology 1996; 24: 206A.
56. KROEGER RJ, GROSZMANN RJ: Increased portal venous
resistance hinders portal pressure reduction during the administration of b adrenergic blocking agents in portal hypertensive rats
model. Hepatology 1985; 5:97-101.
57. KROWKA MJ: Hepatopulmonary Syndrome: What are we learning from intervencional radiology, liver transplantation, and
other disorders? Gastroenterology 1995; 109:1009-1013.
58 KROWKA MJ, DICKSON ER, CORTESE DA:
Hepatopulmonary syndrome clinical observations and lack of
therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 1993; 104:
515-521.
59. KUO PC, PLOTKIN JS, JOHNSON LB, HOWEI.J. CD, LAURIN JM, BARTLETT y colab.: Distintive clinical features of portopulmonary hypertension. Chest 1997; 112: 980-986.
60. KUO PC, PLOTKIN JS, JOHNSON LB, HOWEI.L CD, LAURIN JM, BARTLETT
61. LACKWOOD AH, YAP EWH, WONG W: Cerebral ammonia
metabolism in patients with severe fiver discase and minimal
hepatic encephalopathy. j Cerebr Blood Flow Latab 1991; 11:337341.
62. LAMAS S, MARSDEN PA, LI GK, TEMPST P, MICHEL T.
Endothelial nitric oxide syntethase: Molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzyme isoform. Proc Natl
Acad Sci USA 1992; 89: 6348-6652.
63. LANGE PA, STOLLER JK: The hepatopulmonary syndrome.
10

Ann Int Med 1995; 122:521-529.

64. LAUTT WW, GREENWAY CV, LEGARE DJ: Effects of hepatic nerves, norepinephrine, angiotensin, elevated central venous
pressure on postsinusoidal resistance sites and intrahepatic presisures. Microcirculation 1987;33: 50-61.
65. LEE FY, COLOMBATO LA, ALBILLOS A, GROSZMANN
RJ: Administration of N omega Nitro L arginine ameliorates portal systemic shunting in portal hypertensive rats.
Gastroenterology 1993; 105:1464-1470.
66. LEE FY, LIN HC, TSAI YT, CHANG FY y colab.: Pluma substance P levels in patients with fiver cirrhosis: relationship to systemic and portal hemodynamics. Am j Gastroenterol 1997;
92:2080-2084.
67. LEE FY, ALBILLOS A, COLOMBATO LA, GROSZMANN
RJ: The role of nitric oxide in the vascular hyporesponsiveness to
methoxamine in portal hypertensive rats. Hepatology 1992;
16:1043-1048.
68. LEE FY, COLOMBATO LA, ALBILLOS A, GROSZMANN
RJ: Nitro L Arginina administration corrects peripheral vasodilatation and systernic capillary hypotension, and ameliorates plasma
volume expansion and sodium retention in portal hypertensive
rats. Hepatology 1993; 17:84-90.
69. LIEBER CS, ZIMMON DS, KESSLER RE: Portal bypertension
in experimental alcoholic liver injury. Clin Res 1976; 24: 478 (a).
70. LOWENSTEIN CJ, GLATT CS, BREDT DS, SNYDER S.:
Cloned and exp~d macrophage nitric oxide synthetase contrast
with the brain enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 67116715.
71. LUDWIG D, SCHWARTING K, KORBEL CM, BRNING A
y colab.: The postprandial portal flow is related to the severity of
portal hypertension and liver cirrhosis. J Hepatol 1998, 28:631638.
72. MARCO J, DIEGO M, VILLANUEVA J, DIAZ-FIERRAS
GUT, VALVERDE G, SEGOVIA JM: Elevated plasma glucagon
levels in cirrhosis of the liver. N Eng1 J Med 1973; 289: 11071111.
73. MARTEAU P, BALLET F, CHAZOUILLRES 0 y colab.:
Effects of vasodilators on hepatic microcirculation in cirthosis: a
study in the isolated perfused rat liver. Hepatology 1989; 9: 820823.
74. MESH CI, JOH T, KORTHUIS RJ, GRANGER DN, BENOIT
JN: Intestinal vascular sensitvity to vasopressin in portal hypertensive rats. Gastroenterology 1992; 100:916-921.
75. MOLLER S, GULBERG V, HENRIKSEN JH, GERBES AL:
Endothelin 1 and endothelin 3 in cirrhosis: relations to systemic
and splanchinc haemodynarnics. J Hepatol 1995; 23:135-144.
76. MONCADA S, HIGGS A: The L Arginine nitric oxide pathway.
N Eng1 j Med 1993; 329: 2002-2012.
77. MONCADA S, PALMER RMJ, HIGGS EA: Nitric Oxide:
Physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev
199 1; 43: 109-138.
78. MOORE K, WENDON J, FRAZER M, KARANI J,
WILLIAMS R, BADR K: Plasma endothelin inmunorcactiviry in
plasma of patients with cirrhoss of the liver. N Eng j Med 1992;
327:1774-1778.
79. MOSCA P, LEE FY, KAUMANN AJ, GROSZMANN RJ:
Pharmacology of portal systemic collaterals in portal hypertensive rats: role of endothelium. Am j Physiol 1992; 263:G544-G550.
80. MURRAY BM, PALLER MS: Pressor resistance to vasopressin in
sodium depletion, potassium depletion and cirrhosis. Am j
Physiol 1986; 251:525-530.
81. MURRAY BM, PALLER MS: Decreased pressor reactivity to

82.
83.

84.

85.
86.

87.

88.

89.

90
91

92

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

angiotensin 11 in cirrhotic rats: evidence for a post receptor

defect in angiotensin action. Cir Res 1985; 57:424-431.
MURRAY JF, DAWSON AM, SHERLOCK S: Circulatory changes in chronic liver dsease. Amj Med 1958; 24:358-367.
NIEDBERGER M, SCHRIER RW. Pathogenesis of sodium and
water retention in liver disease. In Boyer JI., Ockner RK eds.
Progress in liver disease. Volume X. Saunders, 1992; 329-347.
ORREGO H, MEDLINE A, BLENDIS LM y colab.:
Collagenization of the disse space in alcobolic liver disease. Gut
1979; 20:673-679.
ONEILL WC: Flow mediated NO release from endothelial cells
is independent of K channel activation or intracellular C2 +.
PALMER RM, FERRIGE AG, MONCADA S: Nitric Oxide release accounts for the biological activiry of endothelium derived
relaxing factor. Nature 1987; 327: 524-526.
PINZANI M, FAILLI P, RUOCCO C, y colab.: Fat storing cefis
as liver specific pericytes spacial dynamics of agonist stimulated
intracellular calcium transients. j Clin Invest 1992; 90(2): 642-646.
PIZCUETA MP, GARCIA-PAGAN JC, FERNANDEZ M,
CASAMITJANA R, BOSCH J, RODES J: Glucagon hinders the
effects of somatostatin on portal hypertension. A study in rats
with portal vein ligation. Gastroenterology 1991; 101: 1710-1715.
PIZCUETA MP, CASAMITJANA R, BOSCH J, RODES J:
Decreased systernic vascular sensitivity to norepinephrine in portal hypertensive rats: role of hyperglucagonism. Am j Physiol
1990; 258::191- 195.
POPPERH, ZAK FG. Pathological aspects of cirrhosis. Am J
Med 1950; 24:593-625.
REYNOLDS TB, HIDMURA R, MITCHELL H, PETERS R:
Portal hypertension without cirrhosis in alcoholic liver discase.
Ann Int Med 1969 ,70: 497-506.
RICHARDSON PDI, WITHRINGTON PG: The inhibition of
glucagon of the vasoconstrictor action of noradrenaline, angiotensin and vasopressin on the hepatic vascular bed. Br J
Pharmacol 1976; 57: 93- 102.
ROCKEY DC: The cellular pathogenesis of portal hypertension:
Stellate cell contractility, endothelin, and nirric oxide. Hepatology
1997; 25: 2- 5.
ROCKEY DC, CHUNG JJ: Reduced nitric oxide production by
endothelial cells in cirrhotic rat fiver: endothelial dysfunction in
portal hypertension. Gastroenterology 1998;114: 344-351.
ROCKEY DC, HOUSST CN, FRIEDMAN SL: Contractility of
hepatic lipocytes: implications for the pathogeness of portal
hypertension. Heparology 1992; 16:123A.
RODRIGUEZ ROISIN R, AGUSTI A, ROCA J: The hepatopulmonary syndrome: new name, old complexities. Thorax 1992;
47:897-902.
ROSKAMS T, VAN DE CASTEEL M, NEVENS F, FEVERY J:
Different expression of NO synthase in human cirrhotic liver
specimens may related to different mechanisms of portal hypertension. Hepatology 1996; 24: 314A.
RYAN J, SUDHIR K, JENNING G, ESLER M, DUDLEY F:
Impaired pressor response of peripheral vasculature in cirrhosis.
Hepatology 1991; 14:87-92.
SABBA C, FERRAIOLI G, GENECIN P, COLOMBATO LA,
BUONAMICO P, LERNER E, TAYLOR KJW, GROSZMANN
RJ: Evaluation of postprandial hyperemia in superior mesenteric
artery and portal vein in healthy and cirrhotic humans in an operator blind echo Doppler study. Hepatology 1991; 13:714-718.
SAKURA1 T, YANAGISAWA M, MASAKI T: Molecular characterization of endothelin receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;
13:103-108.

IV-431
sion. Digest Dis Sci 1991; 36:1243-1248.
110. VALLA D, POYNARD T, BERCOFF E, BATAILLE C, GOLDFARB G, LEBREC D: Le syndrome d'hypercinsie circulatoire
systimique chez les matades atteints de cirrhose: relations avec:
I'insuffisance hpatocellulaire et I'hypertension portale.
Gastroenterol Clin Biol 1984; 8:321- 324.
111. VAN LEEUWEN DJ, HOWE SC, SCHEUER PJ, SHERLOCK
S.: Portal hypertension in chronic hepatitis: relationship to morphological changes. Gut 1990; 31: 339-343
112. VILLENEUVE JP, HUET PM: Microcirculatory abnormalities in
liver diseases. Hepatology 1987; 7:186- 187
113. VIJAY S, TORUNER M, HADDAD F, CADELINA G, PAPAPETROPOULOS A, CHOO K, SESSA W, GROSZMANN RJ:
Impaired endothelial nitric oxide synthase activity associated with
enhanced caveolin binding in experiment cirrhosis in the rat.
Gastroenterology, 1999;117:1222- 1228.
114. VOROBIOFF J, BREDFELDT JE y GROSZMANN RJ:
Hyperdynamic circulation in portal hypertensive rat model: a primary factor for maintenance of chronic portal hypertension. Am
J Physiol 1083; 244: G52- G57.
115. VOROBIOFF J, BREDFELDT JE y GROSZMANN RJ:
Increased blood flow through the portal system in cirrhotic rats.
Gastroenterology 1984; 87:1120-1126.

101. SCHAFFNER F, POPPER H: Capilarization of hepatic sinusoids

in man. Gastroenterology 1963;44:239-242
102. SCHRIER RW, NIEDBERGER M, WEIGERT A, GINES P:
Peripheral arteria vasodilatation: determinants of functional
spectrum of cirrhosis. Sem Liver Dis 1994; 14:14-22.
103. SESSA WC: The nitric oxide synthetase family of proteins. J Vasc
Res 1994; 31: 131-143.
104. SHAH V, HADDAD FG, GARCIA-CARDENA G y colab.:
Liver sinusoidal endothelial cefis are responsible for nitric oxide
modulation of resistance in the hepatic sinusoids. J Clin Invest
1997; 100: 2923-2930.
105. SHESELY EG, MAEDA N, KIM HS, y colab.: Elevated blood
pressures in mice lacking endothelial nitric oxide syntethase. Proc
Natl Acad Sci USA 1996; 93: 13176-13181
106. SIEBER CC, GROSZMANN RJ: Nitric oxide mediates hyporeactivity to vasopressors in mesenteric vessels of portal hypertensive rats. Gastroenterology 1992; 103:235-239.
107. SIKULER. E, KRAVETZ. D, GROSZMANN. RJ: Evolution of
portal hypertension and the mechanism involved in its maintenance in a rat model. Am. J. Physiol. 1985; 248 G618- G625.
108. SOGNI P, MOREAU R, OHSUGA M y colab.: Evidence for normal nitric oxide mediated vasodilatador tone in conscious rats
with cirrhosis. Hepatology 1992; 16: 980-983
109. THOMAS SH, JOH T, BENOIT JN: Role of bile acids in
splanchnic hemodynamic response to chronic portal hyperten-

12