Distrofia Muscular de Cintura PDF

Traduccin del original de la AFM (VLM n 122) por ASEM Galicia: Tamara Varela Vila y Elena Snchez Trigo
o (2007)
Univ. de Vigo. Revisin mdica: Dra. Carmen Navarro Hospital Do Meixoeiro Vigo - ISBN: 978-84-690-9253-8

Distrofias musculares de cinturas:
salir de la crisis de identidad

Informe realizado por Franoise Dupuy-Maury para VLM n 122
Fecha de publicacin en internet: junio de 2006.
AFM Asociacin Francesa contra las Miopatas
Original AFM en
http://www.afmfrance.org/ewb_pages/d/dossier_thematique_14399.php#

Traduccin promovida por ASEM Galicia Asociacin Gallega contra las
Enfermedades Neuromusculares (www.asemgalicia.com ),
Traducido por: Da Tamara Varela Vila y Da Elena Snchez Trigo
(Universidade de Vigo 2007). Revisin mdica: Dra. Carmen Navarro
(Hospital do Meixoeiro de Vigo)

ISBN 978-84-690-9253-8

para la Federacin ASEM ( www.asem-esp.org )
Traduccin del original de la AFM (VLM n 122) por ASEM Galicia: Tamara Varela Vila y Elena Snchez Trigo (2007)

Distrofias musculares de cinturas: salir de la crisis de identidad
Ms de 200 especialistas internacionales en distrofias musculares de cinturas se
reunieron en vry en un coloquio organizado por la AFM, los das 12 y 13 de mayo
de 2006.
Los cientficos y los mdicos invitados tuvieron la oportunidad de realizar una
revisin de los progresos alcanzados en la ltima dcada en relacin con el
conocimiento de estas patologas, aunque un gran nmero de los mecanismos que
las provocan siguen siendo un misterio.
Investigaciones bsicas, modelos animales, diagnstico clnico y gentico,
estrategias teraputicas, asistencia mdica Esos dos das permitieron compartir
gran cantidad de informacin, lo que debera favorecer la creacin de proyectos
comunes y trabajos en red.

Informe realizado por Franoise Dupuy-Maury para VLM n 122
Fecha de publicacin en internet: junio de 2006.

p.3 Ficha tcnica de las distrofias musculares de cinturas conocidas
Existen 14 protenas, 18 genes y ms de 500 mutaciones identificadas Si bien las
miopatas de cinturas forman un conjunto bastante heterogneo de enfermedades,
todas ellas se caracterizan por una afectacin preferente de los msculos, de los
hombros y de la pelvis. A este cuadro clnico se suman a veces complicaciones
cardacas o respiratorias que exigen una asistencia particular.

p.6 Diagnstico: una larga investigacin
Aunque tienen el mismo nombre, las miopatas de cinturas constituyen un grupo de
patologas muy heterogneas con sntomas, evolucin y origen gentico variados.
Una complejidad que no facilita el diagnstico pero que no impide una asistencia
adaptada.

p.10 Investigaciones para adentrarse en la complejidad de las
enfermedades
Hoy en da, las miopatas de cinturas son causadas por 14 protenas y 500
mutaciones genticas. Sin embargo, el trabajo de los investigadores est lejos de
terminar: deben precisar el papel de las protenas y los vnculos que las unen.

p.13 Entrevista a Thomas Voit
Despus del coloquio Distrofias musculares de cinturas, Thomas Voit, de la
universidad de Essen, en Alemania, volvi a hablar sobre los progresos realizados
en esas patologas destacando las acciones que habr que llevar a cabo en el
futuro.

p.15 La terapia gnica a las puertas de las miopatas de cinturas
En el hospital de La Piti-Salptrire debera iniciarse, en la segunda mitad de
2006, un ensayo de terapia gnica de fase I sobre la gamma-sarcoglicanopata,
bajo el impulso de Gnthon. ste podra ser seguido en 2007 por un segundo
ensayo sobre las calpainopatas. Se trata de los dos primeros ensayos de terapia
gnica llevados a cabo en las miopatas de cinturas.

http://www.afm-france.org/ewb_pages/d/dossier_thematique_14724.php

Informe
Distrofias musculares de cinturas
Salir de la crisis de identidad

Ficha tcnica de las miopatas de cinturas conocidas

Existen 14 protenas, 18 genes y ms de 500 mutaciones identificadas Si
bien las miopatas de cinturas forman un conjunto bastante heterogneo
de enfermedades, todas ellas se caracterizan por una afectacin preferente
de los msculos, de los hombros y de la pelvis. A este cuadro clnico se
suman a veces complicaciones cardacas o respiratorias que exigen una
asistencia particular.

Miofibrillas

Miopata de cinturas con
dficit de miotilina o LGMD
1A

> Gen: MYOT situado en el
cromosoma 5
> Transmisin: autosmica
dominante
> Sntomas asociados:
debilidad de los msculos, de
las piernas y de los brazos,
dificultades de elocucin
> Inicio: en la edad adulta
> Evolucin: lenta

dficit de teletonina o
LGMD 2G

> Gen: TCAP situado en el
cromosoma 17
recesiva
> Sntoma asociado:
afeccin cardaca inconstante
> Inicio: desde la infancia
> Evolucin: progresin
notable a partir de los 20
aos, prdida de la capacidad
de marcha entre los 30 y los
40 aos
> Atencin particular:
seguimiento cardaco

dficit de titina o LGMD 2J

> Gen: TTN situado en el
cromosoma 2
recesiva
desconocidos
> Inicio: desconocido
> Evolucin: desconocida


Citoplasma

dficit de FKRP o LGMD 2I

> Gen: FKRP situado en el
cromosoma 19
recesiva
afectacin cardaca y/o
respiratoria en las escasas
formas graves
> Inicio: en todas las edades
> Evolucin: en las formas
graves: prdida de la
capacidad de marcha en la
adolescencia y esperanza de
vida reducida/en las formas
moderadas: evolucin lenta
con esperanza de vida normal
> Atencin especfica:
seguimiento cardaco

dficit de POMT1 o LGMD
2K

> Gen POMT1 situado en el
cromosoma 9
recesiva
> Sntoma asociado: retraso
mental
> Evolucin: desconocida

Myopathie des ceintures
avec dficit en TRIM32
ou LGMD 2H

> Gne : TRIM32 situ sur
le chromosome 9
>Transmission :
autosomique
rcessive
> Inicio: entre los 20 y los 30
aos
> Evolucin: lenta, prdida
de la capacidad de marcha
hacia los 50 aos (descrita
slo en canadienses huteritas)

Ncleo

Miopata de cinturas con dficit de lamina A/C o LGMD 1B

> Otra denominacin: laminopata
> Gen: LMNA situado en el cromosoma 1
> Transmisin: autosmica dominante
> Sntomas asociados: retracciones importantes en los codos, la columna y los tendones de
Aquiles, afeccin cardaca potencialmente grave
> Inicio: antes de los 20 aos
> Evolucin: lenta
> Atencin especfica: seguimiento cardaco


Miofibrillas/ncleo

Miopata de cinturas con dficit de calpana 3 o LGMD 2A

> Otra denominacin: calpainopata
> Gen: CAP3 en el cromosoma 15
> Transmisin: autosmica recesiva
> Sntomas asociados: hipertrofia de pantorrillas y afectacin cardiorrespiratoria muy raras
> Inicio: a partir de los 10 hasta los 15 aos
> Evolucin: lenta, prdida de la capacidad de marcha de 10 a 30 aos despus de los primeros
sntomas

Sarcolema

dficit de caveolina 3 o
LGMD 1C

> Otra denominacin:
caveolinopata
> Gen: CAV3 situado en el
cromosoma 3
dominante
ondulaciones involuntarias de
ciertos msculos (rippling),
hipertrofia de pantorrillas
variable
> Inicio: muy variable, a
veces en la infancia o a una
edad muy avanzada
> Evolucin: lenta

dficit de gamma-
sarcoglicano o LGMD 2C

> Otra denominacin:
gamma-sarcoglicanopata
> Gen: SCGC situado en el
cromosoma 13
recesiva
hipertrofia de pantorrillas,
frecuente macroglosia (lengua
grande), afectacin cardaca
en el 30% de los casos
aos,
a veces ms tardo
> Evolucin: comparable a
las miopatas de Duchenne y
Becker, algunas formas ms
benignas
seguimiento cardaco

dficit de beta-sarcoglicano
o LGMD 2E

> Otra denominacin: beta-
sarcoglicanopata
> Gen: SGCB situado en el
cromosoma 4
recesiva
grande), posible afectacin
cardaca
> Inicio: edad variable, ms
bien en la infancia
> Evolucin: variable,
existencia de formas con
afectacin cardaca
seguimiento cardaco


dficit de disferlina o
LGMD 2B

> Otra denominacin:
disferlinopata
> Gen: DYSF situado en el
cromosoma 2
recesiva
dficit
muscular distal
(extremidades) de los
miembros inferiores
> Inicio: en los adultos
jvenes
> Evolucin: muy variable, a
veces prdida de la capacidad
de marcha despus de varios
aos de evolucin

dficit de alfa-sarcoglicano o
LGMD 2D

> Otra denominacin: alfa-
sarcoglicanopata
> Gen: SGCA situado en el
cromosoma 17
recesiva
frecuente macroglosia(lengua
poco frecuente
aos o entre los 10 y los 40
aos
> Evolucin: muy variable,
existencia de formas benignas

dficit de delta-sarcoglicano
o LGMD 2F

> Otra denominacin: delta-
sarcoglicanopata
> Gen: SGCD situado en el
cromosoma 5
recesiva
frecuente
> Inicio: edad variable, ms
bien durante la infancia
> Evolucin: variable,
existencia de formas cardacas
seguimiento cardaco

Enfermedad cuya protena se desconoce

LGMD 1D

> Gen: localizado en
el cromosoma 7
> Transmisin:
autosmica
dominante
> Inicio: no
especfico
> Evolucin:
desconocida

LGMD 1E

el cromosoma 6
> Transmisin:
autosmica
dominante
> Evolucin:
desconocida
LGMD 1F

el cromosoma 7
> Transmisin:
autosmica
dominante
> Sntomas
asociados: gran
variedad
> Inicio: variable
> Evolucin:
desconocida, slo se
conoce un grupo
familiar amplio

LGMD 1G

el cromosoma 4
> Transmisin:
autosmica
dominante
> Evolucin:
desconocida

Nomenclatura

Al lado de la sigla inglesa LGMD para designar la Limb Girdle Muscular Dystrophy,
que significa distrofia muscular de cinturas aparecen las cifras 1 o 2 seguidas de
una letra.
Estas cifras designan el modo de transmisin gentica. El 1 es utilizado para las
LGMD de transmisin autosmica dominante, mientras que el 2 indica una
transmisin autosmica recesiva.
En cada uno de estos dos subgrupos, las letras se atribuyeron a medida que se fue
descubriendo cada miopata de cinturas.


Informe
Distrofia muscular de cinturas

Diagnstico: una larga investigacin

Aunque tienen el mismo nombre, las miopatas de cinturas constituyen un
grupo de patologas muy heterogneo con sntomas, evolucin y origen
gentico variados. Una complejidad que no facilita el diagnstico pero que
no impide una asistencia adaptada.

Las miopatas de cinturas se llaman as porque se caracterizan por una afectacin
preferente de las cinturas escapular y pelviana, es decir, de los msculos de los
hombros y de la pelvis.
Como demostr el coloquio Distrofias musculares de cinturas de los das 12 y 13
de mayo de 2006, esta denominacin durante mucho tiempo considerada cajn de
sastre- designa hoy muchas enfermedades diferentes. No obstante, y a pesar de
que se hayan realizado grandes esfuerzos desde hace 10 aos, este inventario no
est todava acabado, porque del 30 al 40% de los pacientes continan sin
diagnstico molecular, recalc en su presentacin Bjarne Udd de la universidad de
Helsinki, Finlandia (Departamento de Gentica Mdica, Haartman Institute, Facultad
de Medicina). Adems, para proponer un tratamiento es necesario tener una
definicin precisa de las LGMD.
Mientras esperan, los pacientes necesitan una atencin precisa y apropiada en
funcin de la diferente afetaccin. En relacin con esta cuestin, el seguimiento de
numerosos pacientes muestra una gran variabilidad en el grado de afectacin de los
hombros y de la pelvis, incluso cuando el gen causante es el mismo. Por ejemplo, el
estudio llevado a cabo desde 1986 por Claude Mignard del hospital de Saint-Pierre,
en Reunin, muestra que tres pacientes afectados por calpainopatas pueden
caminar todava con 50 aos mientras que otros perdieron la capacidad de marcha
en torno a los 30 o 40 aos. En ese mismo sentido, Karine Nguyen, del equipo de
Nicolas Lvy, del Complejo Hospitalario Universitario la Timone de Marsella
(Departamento de Gentica Mdica, Laboratorio de Gentica Molecular), present el
caso de dos evoluciones extremas debidas a una misma ausencia total de disferlina,
una protena implicada en la miopata de cinturas denominada LGMD 2B. Uno de
nuestros pacientes experiment los primeros sntomas de la enfermedad con 16
aos y tuvo que recurrir a la silla de ruedas apenas seis aos despus, mientras
que su mutacin haca pensar en una evolucin menos rpida, indic la
investigadora marsellesa. Por el contrario, conocemos a un hombre de 58 aos
que est en perfecto estado de salud a pesar de la ausencia de disferlina.

UNA MEJOR EVALUACIN DE LOS RIESGOS DE COMPLICACIN
Dadas las experiencias relatadas por los participantes en el coloquio, podramos
multiplicar infinitamente los ejemplos de evolucin o de sntomas atpicos. De la
misma opinin es Andoni Urtizberea, del Hospital Marin de Hendaya: A veces
estamos desorientados por la multiplicidad de genes y de signos clnicos. Sin
embargo, el avance de los conocimientos ha permitido evaluar mejor el riesgo de

complicaciones asociadas a ciertas miopatas de cinturas, especialmente a nivel
cardiorrespiratorio.
De hecho, se observan frecuentemente problemas cardacos en las miopatas de
cinturas con dficit de lamina A/C (LGMD 1B), de beta, gamma y delta-
sarcoglicanos (respectivamente LGMD 2E, 2C y 2F), de FKRP (LGMD 2I) y de
teletonina (LGMD 2G).
A pesar de estas similitudes, casi todos los enfermos poseen su propia historia
clnica, lo cual no facilita la atencin mdica. Sin embargo, sta no deja de existir.
Desde el punto de vista ortopdico, la rehabilitacin e incluso el uso de prtesis
deben llevarse a cabo de forma precoz, continua y personalizada, insiste Andoni
Urtizberea. En efecto, esto permite ralentizar la evolucin de la enfermedad y,
particularmente, conservar la flexibilidad de las articulaciones daadas por la
disminucin de la fuerza muscular.
Si sobrevienen complicaciones respiratorias, los mdicos pueden proponer una
ventilacin asistida, preferentemente no invasiva. Por otra parte, hoy en da se
vigila el corazn en cada chequeo mdico.
En el caso de las miopatas de cinturas que presentan un riesgo elevado de
complicaciones cardacas, esta atencin es ms constante y se emprender
precozmente un tratamiento con inhibidores de la enzima de conversin [IEC, N. de
la R.]., precisa Andoni Urtizberea. Sin embargo, los IEC no han sido todava
propuestos de manera preventiva como en la miopata de Duchenne.

UN VERDADERO TRABAJO DE INVESTIGACIN
Si el establecimiento del diagnstico es siempre una etapa delicada en todas las
enfermedades musculares, en las miopatas de cinturas ese parece ser uno de los
aspectos fundamentales del problema. En los casos ms simples, el enfermo
presenta sntomas que orientan el diagnstico hacia una forma de miopata de
cinturas particular. El anlisis de las protenas a partir de la biopsia muscular
confirma entonces la ausencia o el bajo nivel de una de ellas y los estudios
genticos demuestran una mutacin particular.
Por desgracia, ese posible caso no es tan comn. Muchas veces, mdicos y
genetistas deben llevar a cabo una verdadera investigacin y buscar el mnimo
indicio esperando que les lleve por el buen camino. La primera etapa contina
siendo el examen clnico y la bsqueda de indicios complementarios. Por ejemplo,
la hipertrofia de pantorrillas o de la lengua orientan hacia las caveolinopatas, las
sarcoglicanopatas o la miopata con dficit de FKRP.
Despus es necesario observar qu sucede con las protenas gracias a la biopsia
muscular. La ausencia o la disminucin del nivel de una protena supone una
informacin capital, pero la relacin entre el defecto de expresin de la protena y
la anomala gentica no siempre es simple. As pues, en la mayora de los casos
que hemos estudiado, la ausencia de las dos protenas alfa y gamma-sarcoglicano
se asocia a mutaciones en el gen del gamma-sarcoglicano, relat France Leturcq,
genetista del Institut Cochin, en Pars (Institut Cochin, Laboratorio de Bioqumica
Gentica y Molecular). Sin embargo, una disminucin cuantitativa de las dos
protenas corresponde a mutaciones en el gen del alfa-sarcoglicano.

CONTINUAR CON LAS INVESTIGACIONES BSICAS
En otras palabras, la anomala de un gen puede implicar la disminucin de la
expresin de dos protenas. El segundo indicio que los mdicos buscan es la
actividad de las protenas cuando saben lo que se espera que hagan-, porque su
presencia no garantiza que funcionen correctamente.
De hecho, en el 68% de los casos de biopsias LGMD 2A se encontr una actividad
proteoltica [es decir, la capacidad de una protena de descomponer a uno de sus
congneres, N. de la R.] reducida o ausente de la calpana 3, indic Astrid Milic,
del equipo de Isabelle Richard de Gnthon (Gnthon, CNRS, UMR 8115). Por el
contrario, si se realiza esta funcin, la protena no est automticamente indemne
porque, como seal la investigadora, en el otro 32% [de las biopsias LGMD 2A,

N. de la R.], se encontr una actividad normal a pesar de la presencia de
mutaciones de la calpana 3.
Una vez recogidos todos estos indicios, los genetistas pueden centrarse en el o los
genes sospechosos. Si conocen la anomala, la investigacin ser, a priori, un xito.
Si no se encuentra ninguna anomala, los genetistas tendrn que explorar otras
partes del gen para as descubrir nuevas mutaciones.
Gracias a la calidad de estas investigaciones, entre el 60 y el 70% de los enfermos
saben a qu subgrupo de miopatas de cinturas pertenecen. Pero quedan por
descubrir nuevos genes y nuevas protenas. De ah el inters de las investigaciones
bsicas que hay que continuar realizando.

Entrevista
Andoni Urtizberea, neuropediatra, uno de los coordinadores mdico-
cientficos del coloquio Distrofias musculares de cinturas.
VLM: A qu se debe la dificultad de establecer un diagnstico gentico en
las miopatas de cinturas?

Andoni Urtizberea: En primer lugar, hay que estudiar muchos genes diferentes,
entre los que hay algunos, como los de la titina o la disferlina, que son
particularmente grandes y complejos. Adems, ya sabemos que quedan muchos
genes y protenas por identificar. Por otra parte, ciertas miopatas slo fueron
descritas en una o dos familias en el mundo. Los genetistas tienen, por lo tanto,
muy poca informacin para trabajar.

VLM: Los enfermos que tienen un diagnstico antiguo, estn interesados
en que se haga una revisin del mismo?

A. U.: Esta iniciativa es importante, porque podrn beneficiarse de un mejor
consejo gentico familiar. Esos nuevos anlisis pueden tambin contribuir a afinar
los conocimientos sobre esas patologas. Sin embargo, no podemos negar el hecho
de que no siempre puede establecerse el diagnstico. Por lo tanto, podemos
entender las reticencias de los pacientes a la idea de correr el riesgo de encontrarse
sin diagnstico mientras que, durante aos, han vivido con el nombre que se le dio
a su enfermedad, aunque no fuese el adecuado.

Una prevalencia geogrfica

La consanguinidad favorece la aparicin de enfermedades recesivas. Ciertos grupos
tnicos o geogrficos tienen tendencia, por lo tanto, a verse afectados por una
patologa o incluso una mutacin particular.
As, la mutacin de l525T del gamma-sarcoglicano es muy frecuente en la poblacin
magreb y, por lo que parece, en el oeste de India. Las calpainopatas afectan sobre
todo a la isla de Reunin, al Pas Vasco y a la comunidad amish de Estados Unidos.
La miopata con dficit en TRIM32 se encontr exclusivamente entre los huteritas
en Canad. En Finlandia, la mutacin R77C del alfa-sarcoglicano es la que est ms
extendida.


Informe

Investigaciones para profundizar en la
complejidad de las enfermedades

En la actualidad las miopatas de cinturas se atribuyen a 14 protenas y a
500 mutaciones genticas. Sin embargo, el trabajo de los investigadores
dista mucho de estar finalizado, puesto que todava debe precisarse el
papel de las protenas y los vnculos que las unen.

De modo esquemtico se puede decir que las protenas de implicadas en las
protenas de cinturas se distinguen por su posicin en la clula muscular. La
caveolina 3, la disferlina y los sarcoglicanos se sitan a nivel de la membrana
celular. La miotilina, la teletonina y la titina son componentes de la miofibrilla, la
unidad contrctil de la clula. La calpana 3 se encuentra tambin en ese lugar,
pero adems est en el ncleo de la clula, como las laminas A y C. TRIM32 se
encuentra en el citoplasma. Por ltimo, FKRP interviene en el aparato de Golgi, una
de las organelas de la clula. Esta disposicin da indicaciones sobre las funciones de
cada una de las protenas y tambin sobre los vnculos que las unen entre ellas y
con otras.
Por ejemplo, la calpana 3 interacta con la titina, pero tambin sera capaz de
cortar la CARP (del ingls, Cardiac Ankyrin Repeat Protein), una protena conocida
por regular la transcripcin gentica, indic Lydie Laure, de Gnthon (Gnthon,
Centro Nacional de Investigacin Cientfica francs [CNRS], UMR 8115), durante el
coloquio Distrofias musculares de cinturas.
En esta misma lnea, en diversas intervenciones se precisaron los diferentes
papeles de la caveolina 3. Harold Couchoux, del equipo de Christine Berthier de la
universidad Claude Bernard de Lyon (UMR CNRS 5123, Fisiologa integrada celular y
molecular), mostr que la caveolina 3 parece influir sobre el nmero de canales de
calcio [poros que dejan o no pasar el calcio, N. de la R.] que se fijan en la
membrana de las clulas.

LOS INVESTIGADORES SE ENFRENTAN A UN PUZZLE
Por otro lado, segn Darius Kster del Institut Curie, de Pars (Fisicoqumica Curie,
CNRS UMR 168), las caveolas [vesculas que bordean la membrana de las clulas,
N. de la R.], formadas entre otras cosas de caveolina 3, permitiran a la membrana
celular estirarse sin romperse.
Durante las presentaciones, los investigadores tambin propusieron numerosos
mecanismos de accin de las protenas implicadas en las miopatas de cinturas. No
obstante, hay que reconocer que parecen estar ante las piezas de un puzzle que
estn a la espera de que alguien las encaje unas con otras.
Para poner orden en esa gran cantidad de descubrimientos, Bjarne Udd, de la
universidad de Helsinki, Finlandia (Departamento de Gentica Mdica, Haartman
Institute, Facultad de Medicina) es categrico: Hay que colaborar, difundir los
resultados! Gisle Bonne, del instituto de Miologa, Pars (Inserm U 582) quiso
suavizar esta afirmacin precisando que an en caso de no difundir todo, los
equipos que trabajan sobre asuntos comunes podran compartir sus datos.

A la espera de que se pongan en comn los esfuerzos, el coloquio fue una ocasin
para que los investigadores hiciesen propuestas teraputicas. Uno de ellos
consistira en actuar sobre el proteasoma, un complejo de protenas que degradan
otras protenas y contribuyen as a la disminucin de la masa muscular.
Para limitar su accin en las calpainopatas, Lydie Laure propuso la idea de un
cribado de molculas con el fin de encontrar una capaz de regular CARP, el factor
de transcripcin que parece activar el proteasoma.
Por su parte, Nicolas Basse, del Institut Jacques Monod, Pars (Laboratorio de
Enzimologa Molecular y Funcional, FRE 2852, CNRS), que investiga sobre las
caveolinopatas, present una molcula sinttica que puede inhibir especficamente
el proteasoma.

INHIBIR LA MIOSTATINA
Siguiendo esa va, debera quedar suficiente caveolina 3 salvaje [sana, N. de la R.]
para bloquear el efecto negativo de la mutante, indic el investigador.
La otra propuesta que se hizo consistira en inhibir la miostatina, una protena que
normalmente evita el crecimiento desmesurado de los msculos. Nuestro estudio
muestra que esto tiene inters para las calpainopatas, pero no para el alfa-
sarcoglicano, precis Isabelle Richard de Gnthon (1).
Por ltimo, hoy en da se baraja la transferencia de genes para las calpainopatas y
la gamma-sarcoglicanopata.
Esta lista no exhaustiva de las terapias que se contemplan es alentadora. Sin
embargo, no debe hacernos olvidar que las miopatas de cinturas siguen siendo un
misterio y que sin duda sern necesarias intensas investigaciones y numerosas
colaboraciones.

Dos nuevas formas de miopata de cinturas

Durante el coloquio, Bernard Brais, del Hospital Notre-Dame de Montreal (Centro
para el Estudio de Enfermedades Cerebrales, Centro Hospitalario Universitario de
Montreal, Montreal), present una nueva forma de miopata de cinturas de
transmisin recesiva, asociada a una atrofia de los cuadriceps femorales, es decir,
de los msculos del muslo. Esta nueva LGMD, que es ms frecuente en los
canadienses francfonos, se debe a una anomala gentica situada en el
cromosoma 11. Por su parte, Sebahattin Cirak, de la universidad de Essen (Hospital
Infantil, universidad de Essen, Alemania), localiz en el cromosoma 7 una anomala
que causa una miopata de cinturas de inicio precoz, asociada a una disminucin de
la expresin del alfa-distroglicano sin afeccin cerebral.


Ventana abierta sobre
Modelos animales: un paso obligado pero no simple

Casi todas las miopatas de cinturas tienen su modelo animal, esencialmente
murino. Sin embargo, los investigadores no cantan victoria. En primer lugar, los
modelos animales son difciles de obtener, como demostr Monica Moza de la
universidad de Helsinki, Finlandia, a la que le interesa la miopata de cinturas con
dficit de miotilina y que indic que la inactivacin de ese gen en un ratn no era
suficiente para provocar los sntomas de la enfermedad humana.
Por otro lado, en cuanto a las patologas complejas que no afectan a todos los
msculos, uno de los problemas mayores de esos modelos es el determinar
previamente lo que los investigadores deben observar y por lo tanto, evaluar.
Por lo dems, los modelos actuales tienen su razn de ser, aunque sea necesario
continuar investigando otros nuevos.

Informe
Entrevista con Thomas Voit

Se han hecho muchos progresos, pero

Despus del coloquio Distrofias musculares de cinturas, Thomas Voit, de
la universidad de Essen, en Alemania, volvi a hablar sobre los progresos
realizados en esas patologas y destac tambin las acciones que habr
que llevar a cabo en el futuro.

VLM: Qu destaca del coloquio?

Thomas Voit: El coloquio mostr que se han hecho numerosos progresos en las
distrofias musculares de cinturas, particularmente en lo referente a la
fisiopatologa, la comprensin de los mecanismos proteicos y la localizacin de
nuevos genes. Por otro lado, la pluralidad de los enfoques teraputicos es muy
beneficiosa. Sin embargo, quedan muchos problemas por solucionar, en particular
en los diagnsticos moleculares.

VLM: A propsito de eso, cree que es necesario estandarizar los pasos que
se siguen?

T. V.: No, no existe un enfoque nico. El diagnstico depende de la frecuencia
relativa de la mutacin que se investiga y de las herramientas disponibles para
sacar los anlisis adelante. Existen por lo tanto diferencias en la manera de trabajar
de los mdicos y de los investigadores, pero no un desacuerdo de fondo entre los
equipos.

VLM: Qu se debe hacer para mejorar la descripcin clnica de esas
patologas?

T. V.: Hay que multiplicar los estudios clnicos, para lo cual es necesaria una
implicacin mayor de los mdicos pero tambin de los pacientes. Adems, la mayor
parte de los enfermos debera participar en estudios sobre la historia natural de las
patologas.

VLM: De manera general, cmo pueden los cientficos orientarse con esta
profusin de informacin?

T. V.: Las bases de datos son muy tiles en este mbito. Existen ya algunas como
la de la universidad mdica de Leiden, en los Pases Bajos, y se consultan mucho
aunque sera necesario completarlas. Sin duda deberan crearse otras. En los dos
casos se necesitarn inversiones econmicas.


VLM: Cules son las acciones que deben llevarse a cabo en el futuro?

T. V.: Deben desarrollarse colaboraciones ms especficas, porque los laboratorios
no publican ciertos datos. Desde ese punto de vista, la AFM puede estimular los
proyectos de colaboracin. Existen, sin embargo, ciertos equipos que tienen sitios
en internet a los que se puede acceder fcilmente, pero que carecen de publicidad.
Por lo tanto, sera buena idea editar un anuario de todos esos sitios que investigan
sobre los msculos.
Asimismo, es importante que los pacientes con un diagnstico antiguo puedan
beneficiarse de los datos que existen en la actualidad. El sitio en internet del ENMC
[European Neuromuscular Centre, Centro Neuromuscular Europeo, N. de la R.]
podra poner en contacto a enfermos y mdicos con el fin de que los primeros
puedan hacer consultas a los segundos sobre su diagnstico.

Semblanza

Thomas Voit es mdico en el servicio de pediatra general y pediatra neurolgica de
la universidad de Essen, en Alemania. Investiga en particular sobre las
enfermedades neuromusculares. Es autor de numerosas publicaciones cientficas,
entre las que hay algunas de 2005 y 2006 que ponen nfasis en las distrofias
musculares congnitas y las afecciones respiratorias en las miopatas.
Thomas Voit es miembro del Consejo Cientfico de la AFM.


Informe

La terapia gnica a las puertas de las miopatas de
cinturas

Antes del final del ao 2006 debera haberse iniciado en el hospital de La
Piti-Salptrire, bajo el impulso de Gnthon, un ensayo de terapia gnica
de fase I sobre la gamma-sarcoglicanopata. ste podra ser seguido en
2007 por un segundo ensayo sobre las calpainopatas. Estos sern los dos
primeros ensayos de terapia gnica llevados a cabo en las miopatas de
cinturas.

A finales de 2006 o principios de 2007, debera haberse iniciado un ensayo de
terapia gnica de fase I sobre la gamma-sarcoglicanopata bajo la direccin de
Serge Herson, del hospital de La Piti-Salptrire, en Pars. Se llama ensayo de
fase I porque tiene como objetivo verificar la tolerancia y la factibilidad del
tratamiento. En ese estado no se espera ninguna eficacia, precisa Hafedh Haddad,
que particip en su elaboracin en el seno de Gnthon (vry).
En la prctica, el ensayo consistir en inyectar en un msculo del antebrazo de los
pacientes un vector viral AAV1 (Virus Adenoasociado de serotipo 1) encargado de
transportar el gen sano del gamma-sarcoglicano al corazn de las clulas
musculares. En total, se incluirn nueve pacientes en el estudio. Sern divididos en
tres grupos que recibirn una dosis diferente de tratamiento. Un mes despus de la
inyeccin se har una biopsia de la zona del msculo tratada.

EL PERFIL DE LOS PACIENTES ESTUDIADOS
A continuacin se har un seguimiento constante de los enfermos durante seis
meses. Por razones de seguridad, los pacientes recibirn su nica inyeccin unos
despus de otros, con un intervalo de dos a seis semanas entre dos pacientes,
insiste Hafedh Haddad. El principal objetivo del ensayo es verificar la tolerancia a la
inyeccin local del gen teraputico y de su vector.
Por otra parte, los mdicos evaluarn las reacciones inmunitarias as como la
calidad de la transferencia gnica en las clulas musculares, particularmente en
funcin de la dosis inyectada.
En resumen, como explica el mdico e investigador de Gnthon, verificamos por
supuesto si la distrofia muscular no se modific y si los niveles de creatina quinasa
[una protena liberada por los msculos daados, N. de la R.] cambian.
En el momento de cerrar este nmero de VLM, se present el protocolo a la
Afssaps, la agencia francesa que expide las autorizaciones para realizar los ensayos
en seres humanos, y al comit de proteccin de los pacientes. Los investigadores
esperan ahora las preguntas de esos expertos.
Al mismo tiempo, mdicos e investigadores estudian el perfil de los pacientes que
podran incluirse. stos tendrn que tener 15 aos o ms, y tener una delecin
particular (525T) del gen del gamma-sarcoglicano.
Slo podrn participar en los ensayos si no presentan sntomas demasiado graves
de la enfermedad, complicaciones cardacas o respiratorias, ni otras patologas
asociadas. Por ltimo, el msculo que vaya a ser inyectado no debe estar

demasiado afectado. Segn nuestras ltimas estimaciones, 40 personas
responderan a los criterios de inclusin en Francia, indica Hafedh Haddad.

MS EXPERIENCIA
El nmero de candidatos potenciales es suficiente para este ensayo. De todos
modos, para las fases siguientes, se corre el riesgo de que sea limitado precisa
Anne-Marie Masquelier, directora general de Gnthon. Por eso, a partir de ahora,
nos planteamos la posibilidad de realizar colaboraciones internacionales,
particularmente con Estados Unidos. Sera cerrar el crculo, ya que los estudios
preclnicos de este ensayo se llevaron a cabo con el Harvard Gene Therapy
Initiative de Boston y el equipo de Lee Sweeney en Pensilvania.
Para entonces sin duda se habr puesto en marcha ya un segundo ensayo
construido bsicamente sobre el mismo modelo e igualmente iniciado por
Gnthon. En efecto, despus de los resultados alentadores obtenidos con un
modelo murino de calpainopata, el equipo de Isabelle Richard est acabando un
ensayo clnico de transferencia gnica para esta patologa. Tampoco ah se tendr
en cuenta el beneficio clnico. Slo se evaluar la tolerancia. El estudio toxicolgico
se est llevando a cabo y debera estar terminado el prximo mes de diciembre. El
informe de peticin de autorizacin debera presentarse, por lo tanto, en el primer
trimestre de 2007.
Despus de esto, los investigadores ya no son responsables de los plazos, pero
esperan poder comenzar la inclusin de los pacientes antes de que finalice el ao
2007. Paralelamente, se est llevando a cabo un estudio sobre la historia natural de
las calpainopatas (cf. artculo siguiente), lo que debera facilitar particularmente la
referencia de los pacientes y la determinacin de los criterios de evaluacin de los
tratamientos ms adecuados.
Traten sobre la gamma-sarcoglicanopata o sobre las calpainopatas, esos primeros
ensayos no aportarn beneficios directos a los pacientes. Sin embargo, suponen
una adquisicin de experiencia que podr servir para poner a punto otros
medicamentos y que aporta esperanza.

La historia natural de las calpainopatas

Se prev que el estudio de historia natural de las calpainopatas, iniciado en 2004,
dure 2 aos. Actualmente forman parte de l 21 pacientes en Pars, 35 en San
Sebastin y 30 en la Isla de Reunin. Los enfermos tienen entre 15 y 65 aos.
Son hombres y mujeres que pueden caminar o que estn en silla de ruedas y que
presentan dos mutaciones en el gen de la calpana o una disminucin de la
expresin de sta.
El examen clnico y la evaluacin motora y funcional se llevan a cabo cada seis
meses.
Por otra parte, se realizan al principio y al final del estudio balances de las
funciones cardaca y respiratoria, y un escner muscular.

Ventana abierta sobre
Carn de identidad de la gamma-sarcoglicanopata

La gamma-sarcoglicanopata es particularmente comn en la cuenca mediterrnea
y entre los gitanos de Europa. A esta distrofia de cinturas se asocia muchas veces
una hipertrofia de pantorrillas, una macroglosia (hipertrofia de la lengua) y a veces
una cardiomiopata. Su evolucin es muy variable. Cuanto antes comienza, ms
grave se revela, con una prdida de la capacidad de marcha antes de los 20 aos y
una esperanza de vida reducida. Se identific el gen del gamma-sarcoglicano. Se
encuentra en el cromosoma 13. Es una patologa autosmica recesiva, es decir,
slo se expresa si la persona recibi una copia defectuosa del gen de cada uno de
sus padres.

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Traduccin del original de la AFM (VLM n 122) por ASEM Galicia: Tamara Varela Vila y Elena Snchez Trigo

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