UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS - Ipatinga, 2009
FÁRMACOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS E METILXANTÍNICOS NO SISTEMA
RESPIRATÓRIO
GESIANE G. FERREIRA
Farmacologia I, 4º Período.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
Tanto o músculo liso quanto as glândulas secretoras das
vias aéreas recebem inervação vagal e contêm receptores
muscarínicos
1. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
1.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES
Nome genérico Nome fantasia
Atropina Sulfato de atropina, Atropine
Escopolamina União escopolamina,
Scopolamina
Ipratrópio Alvent, Combivent, Atrovent
São antagonistas competitivos.
Os dois compostos mais conhecidos são atropina e a
escopolamina.
São alcalóides encontrados em plantas solanáceas.
A escopolamina é usada como parte da medicação pré-
operatória e partos por produzir amnésia significativa, um
efeito colateral que era considerado desejável.
Com o desenvolvimento de anestésicos inalatórios eficazes
e não-irritantes, foi eliminada a prescrição destes
antimuscarínicos como medicação pré-anestésica.
A inalação da fumaça produzida queimando-se as folhas da
Datura stramonium é utilizada há séculos, como remédio
para a asma brônquica.
O ipratrópio é um composto de amônio quaternário e é
utilizado como broncodilatador.
É um análogo da atropina, é utilizado como droga inalada
na asma e Doenças Pulmonares Obstrutivas Crônicas.
(DPOC)
A administração por aerossol tem a vantagem de
concentração máxima no tecido-alvo brônquico, com efeitos
sistêmicos reduzidos, por causa da estrutura quaternária que
é menos absorvida pelo SNC.
O tiotrópio está em fase de investigação e inclui droga
antimuscarínica quaternária de ação prolongada:
Duração de até 24 horas (10-15 horas), administrada em
aerossol. Início de ação 1,5 - 2 horas
1.2 FARMACOCINÉTICA
Tanto a atropina quanto a escopolamina são aminas
terciárias que atravessam facilmente as membranas
biológicas.
Os derivados de amônio quaternário dos alcalóides da
beladona (Ipratrópio), bem como os compostos sintéticos de
amônio quaternário, sofrem absorção incompleta pelo trato
gastrintestinal. Por isso, são eliminadas maiores quantidades
desses compostos nas fezes após a sua administração oral.
A barreira hematoencefálica impede o acesso significativo
dos bloqueadores muscarínicos de amônio quaternário ao
SNC.
1.3 MECANISMO DE AÇÃO
Os antagonistas muscarínicos podem bloquear
efetivamente a contração do músculo liso das vias aéreas e o
aumento da secreção de muco que ocorre em resposta à
atividade vagal.
Quando administrados por via intravenosa, a atropina e
o ipratrópio causam broncodilatação em dose menor do
que a necessária para produzir aumento da frequência
cardíaca.
A seletividade do efeito da atropina pode ser ainda
aumentada pela administração da droga por inalação.
Estudos do sulfato de atropina na forma aerossol
mostram que a droga pode causar aumento do calibre das
vias aéreas com persistência do efeito de 5-6 horas, com
início de ação em 1-2 horas. Porém, quando se utiliza
nebulizador é comum a ocorrência e efeitos sistêmicos ao
serem inalados 2 mg. Então, a dose inicial deve ser de 1
mg ou menos.
Os efeitos adversos sistêmicos limitam a quantidade de
sulfato de atropina que pode ser administrada. Por isso,
derivado de amônio quaternário da atropina, o brometo
de ipratrópio, permite a administração de altas doses aos
receptores muscarínicos das vias aéreas.
1.4 INIDICAÇÂO
Em distúrbios respiratórios (Asma e DPOC).
E em casos de rinossinusites:
O brometo de ipratrópio nasal age bloqueando os
receptores muscarínicos, promovendo o controle da
rinorréia, podem ser útil quando esse sintoma é a
principal queixa. Porém, não bloqueia os espirros, o
prurido nem a obstrução nasal.
1.5 EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos que surgem em consequência da
absorção sistêmica incluem, geralmente: Retenção
urinária, Perda da acomodação visual e agitação,
Taquicardia, Nervosismo, Sensação de secura da boca,
Vertigem, Aumento da pressão intra-ocular, Tontura,
Sonolência ou insônia, Fraqueza, Anorexia, Diminuição da
transpiração.
Ainda pode ocorrer envenenamento por ingestão de
doses excessivas.
Os sinais nos sistemas periféricos mais comuns são:
Dificuldade de deglutição, Distúrbios da fala, Aceleração
cardíaca, Dilatação das pupilas.
No SNC: Cefaléia, Ataxia, Alucinações, Agitação.
1.6 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES
Os agentes bloqueadores muscarínicos são contra-
indicados em casos de: Glaucoma, Cardiopatia,
Hipertireoidismo, Hipertrofia prostática.
Os antimuscarínicos podem agravar a esofagite de
refluxo ao diminuírem o tônus do esfíncter esofágico
inferior.
Os lactentes e as crianças são particularmente sensíveis
à ação hipertérmica dos bloqueadores muscarínicos.
Os pacientes idosos mostram-se especialmente
sensíveis aos efeitos no SNC, como comprometimento da
memória.
Não devem ser administrados a pacientes com
infecções gastrintestinais, porque diminuem a motilidade
gástrica e promovem a retenção dos microrganismo
infecciosos no trato gastrintestinal.
 A possibilidade dos distúrbios visuais transitórios devem
ser levados em consideração para prevenir o paciente a não
conduzir veículos ou lidar com máquinas.
1.7 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
O brometo de ipratrópio demonstrou produzir
broncodilatação efetiva em pacientes recebendo agentes
beta-adrenérgicos e derivados xantínicos.
Pode ser utilizado em associação com corticosteróides sem
resultar em interações medicamentosas prejudiciais..
1.8 POSOLOGIA
A utilização da atropina em caso de: Pré-anestesia,
Tratamento de Parkinson, Arritmias, Bradicardia sinusal
severa, Intoxicações por inibidores da colinesterase a
posologia será estabelecida a critério médico. Em geral,
nestes casos, quando administrada a injeção intravenosa, ela
deve ser feita lentamente.
O ipatrópio para o tratamento da asma brônquica e da
DPOC, recomenda-se 2 inalações do aerossol, 4 vezes ao dia.
Para uso com nebulizador:Adultos e crianças acima de 14
anos: 2 ml, 1 a 2 vezes ao dia.
De acordo com a gravidade da doença, a posologia pode
ser aumentada, segundo orientação médica, caso necessário,
a solução para nebulização pode ser diluída com solução
fisiológica estéril na proporção 1:1.
2. METILXANTÍNICOS (Xantinas)
Fazem parte do grupo de estimulantes do SNC ou
Estimulantes psicomotores.
A estimulação do SNC provoca modificações do
comportamento desde discreta elevação da vigília, aumento
do nervosismo e da ansiedade até convulsões.
São claramente estimulantes do SNC, embora nem todas
tenham essa característica de maneira idêntica.
Mesmo tendo seus usos terapêuticos comprovados, existe
uma grande exposição ao público destes compostos através
das bebidas, incluindo café, chá, chocolate e bebidas que
contêm cola.
2.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES
Nome genérico Nome fantasia
Teofilina Elixophyllin,
Slo-Phyllin, Uniplyl,
Theo-Dur, Theo-24, Aminofilina
Cafeína Café, Cafcit
Teobromina Chocolate
Todas as três são alcalóides e derivadas de certas plantas,
sendo amplamente consumidas na forma de bebidas
(infusões e decocções).
O café contém principalmente cafeína (cerca de 100-150
mg por xícara média).
O chá contém cafeína (30-40 mg por xícara) e teofilina.
O chocolate contém cafeína (15-18 mg por xícara) e
teobromina.
As bebidas com cola também contêm quantidades
significativas de cafeína (aproximadamente 40 mg/354 ml).
A teobromina é encontrada em maiores quantidades em
plantas como: Theobroma cacao (chocolate), Theobroma
bicolor (Mocambo), Ilex paraguariensis (Erva-mate),
Camellia sinensis (cha-verde/preto/vermelho), Cola
acuminata (cola), Paullinia cupana (Guaraná), Coffea arabica
(café).
2.2 FARMACOCINÉTICA
Uma droga que induz a estimulação do SNC parece agir
por meio de um ou mais dos seguintes mecanismos:
- Potencialização do neurotransmissor excitatório;
- Depressão ou antagonismo da neurotransmissão
inibitória;
- Controle pré-sináptico alterado da liberação de
neurotransmissor.
As xantinas são prontamente absorvidas pelas vias oral
e retal.
Também podem ser administradas por injeção (ex. a
aminofilina é um sal solúvel da teofilina).
A administração intravascular está indicada apenas no
estado asmático e na apnéia em lactentes prematuros.
A injeção intramuscular geralmente produz dor
considerável no local de injeção.
Os compostos são muito metabolizados, principalmente
aos derivados do ácido úrico, mas não existe alguma
indicação de que as metilxantinas agravem a gota.
Não ocorre tolerância, mas os efeitos adversos podem
limitar a dose.
A broncodilatação produzida pelas metilxantinas
constitui a principal ação terapêutica desses agentes.
A teofilina é metabolizada pelo fígado, de modo que
administração de doses habituais a pacientes com
hepatopatias pode resultar em concentrações tóxicas do
fármaco.
Por outro lado, a excreção pode ser aumentada através
da indução das enzimas hepáticas por tabagismo ou por
mudança na dieta.
As suas preparações, em sua maioria, são bem
absorvidas pelo trato gastrintestinal, enquanto a absorção
de supositórios retais não é confiável.
2.3 MECANISMO DE AÇÃO
Foram propostos diversos mecanismos de ação para as
metilxantinas, porém nenhum deles foi estabelecido como
responsável por seu efeito broncodilatador.
Em concentrações elevadas, in vitro, esses fármacos
inibem a enzima fosfodiesterase, que poderia explicar o
relaxamento do músculo liso, porém não se tem certeza
se podem ser obtidas concentrações suficientemente altas
in vivo para inibir a fosfodiesterase.
Outro mecanismo sugerido consiste na inibição dos
receptores de adenosina na superfície celular.
Foi constatado que a adenosina provoca contração do
músculo liso isolado das vias aéreas.
Foi também proposta uma ação antiinflamatória da
teofilina (Ward et al., 1993). E ainda, que a suspensão da
teofilina provoca agravamento dos sintomas asmáticos
(Kidney et al., 1995).
2.4 INDICAÇÕES
Dentre as xantinas, a teofilina é o broncodilatador mais
eficiente, tendo sido demonstrado que esse agente alivia
a obstrução do fluxo de ar na asma aguda e reduz a
intensidade dos sintomas em casos de asma crônica.
Existem diversas preparações de liberação prolongada
(por exemplo, Slo-Phyllin, Theo-Dur), que podem produzir
níveis sanguíneos terapêuticos de teofilina por um período
de 12 horas ou mais.
Essas preparações oferecem as vantagens de menor
frequência de administração do fármaco e tratamento
mais eficaz no broncoespasmo noturno.
A teofilina só deve ser utilizada se houver métodos
disponíveis para determinar os níveis sanguíneos da
droga, visto que os efeitos terapêuticos e tóxicos da
teofilina estão relacionados às suas concentrações
plasmáticas.
A teofilina também melhora o controle a longo prazo da
asma quando prescrita como único tratamento de
manutenção ou quando adicionado a corticosteróides
inalados.
A cafeína como sal citrato (Cafcit) é usada para o
tratamento a curto prazo de apnéia em prematuros (28-33
semanas de idade gestacional).
É de baixo custo e pode ser administrado por via oral.
2.5 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES
As xantinas são contraindicadas em casos de:
Hipersensibilidade aos seus princípios ativos, Arritmias não
controladas, Hipertireoidismo, Úlcera péptica, Síndrome
convulsiva não controlada.
Durante o tratamento não deve comer ou beber produtos
contendo xantinas: café, chá, bebidas à base de coca e
chocolate, para não haver acréscimo da concentração
plasmática além da dose terapêutica.
E o paciente é prevenido a não fumar durante o
tratamento, porque pode haver a possibilidade de aumento
da metabolização da substância terapêutica pelo fígado.
2.6 EFEITOS ADVERSOS
Podem ocorrer efeitos adversos sistêmicos em casos de
alta concentração plasmática de >20 mg/L, próximo da faixa
terapêutica, especialmente em pacientes com mais de 60
anos.
Os efeitos tóxicos das metilxantinas costumam manifestar-
se com: Náuseas, Vômitos, Dor abdominal, Tremor muscular,
Taquicardia, Nervosismo, Insônia, Diurese pode ser
proeminente.
Em casos graves: Convulsões, Delírio, Arritmias cardíaca,
Hipotensão respiratória excessiva e Morte.
A administração da teofilina pode provocar alguns
problemas se for rápida demais. Em tais casos: Cefaléia
grave, Hipotensão, Palpitação, Sinais de estimulação
excessiva do SNC, Choque e até mesmo morte.
Se há necessidade de aumentar a dose, deve-se
administrar de forma lenta para diminuir a frequência destes
efeitos colaterais.
Em paciente com intoxicação pelo uso crônico da
medicação, os efeitos colaterais maiores ocorrem mesmo
com concentrações menores do que em pacientes com
intoxicação aguda.
Os sinais mais comuns da intoxicação em pacientes que
fazem o uso crônico das xantinas são: Disfunção hepática,
Disfunção cardíaca.
Com frequência, produzem efeitos colaterais leves, porém
desagradáveis: Especialmente insônia.
Abusos de xantinas
O uso de algumas bebidas contendo xantinas é habitual na
maioria das culturas, e o uso moderado dessas bebidas não
parece causar problemas na maioria das pessoas.
Há poucas dúvidas de que tal uso crie hábito. Porém, tem
sido observado que as pessoas que bebem café cronicamente
e que subitamente se abstêm, com frequência apresentam:
Cefaléias, Sentimento geral de fadiga que pode durar por
diversos dias. Embora não tenha sido estabelecido que esses
sintomas como qualquer tipo de síndrome de abstinência,
isso permanece uma possibilidade.
Não existem boas evidências sobre o desenvolvimento de
tolerância aos efeitos estimulantes da cafeína no SNC.
2.7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Uma interação de potencial importância clínica envolve as
xantinas e os anticoagulantes muscarínicos. Por si mesmas,
encurtam o tempo de coagulação e pode-se esperar que
antagonizem a efetividade dos anticoagulantes orais. Mas,
as doses terapêuticas usuais das xantinas não causam
efeitos significativos na resposta do paciente aos
anticoagulantes orais.
Derivados xantínicos juntamente com o uso do
cambendazol pode aumentar os níveis xantínicos na
corrente sanguínea.
As Xantinas também potencializam os efeitos adversos
do Sulfato de terbutalina (Adrenyl).
2.8 POSOLOGIA
A melhora da função pulmonar está relacionada com a
concentração plasmática do fármaco na faixa de 5-20
mg/L
Os níveis mais elevados (> 40mg/L) podem causar
convulsões ou arritmias, que podem não apresentar
sintomas premonitórios gastrintestinais ou neurológicos.
Para terapia oral, a dose habitual de teofilina é de 3-4
mg/kg a cada 6 horas.
Administração para aminofilina intravenosa deve ser
lenta (pelo menos 20 minutos) - Adultos: 240µg a 480µg,
1 a 3 vezes ao dia. Crianças: 5µg/kg, 1 a 3 vezes ao dia.
Infusão intravenosa - Adultos: 500µg/kg/h. Crianças de
6 meses a 9 anos: 1µg/kg/h. Crianças de 10 a 16 anos:
800µg/kg/h.
BIBLIOGRAFIA
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