REACCIONES ALRGICAS A LOS MEDICAMENTOS MANEJO PRCTICO OBJETIVOS Identificar las reacciones alrgicas a frmacos Cmo tratar dichas reacciones Qu pruebas complementarias son tiles para el diagnstico Qu informacin hay que recoger para solicitar interconsulta o derivacin a Alergologa Qu hacer hasta que el paciente es estudiado Qu posibilidades teraputicas existen
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOS (RAM) Efecto perjudicial o indeseado que aparece con las dosis habituales utilizadas para la profilaxis, el diagnstico o la teraputica.
Informe tcnico nmero 425 OMS
EPIDEMIOLOGA RAM Datos epidemiolgicos imprecisos Clasificacin no adecuada El trmino alergia se usa de manera indiscriminada Encuestas poblacin general: 20% cree tener alguna alergia a medicamentos Depende de la poblacin estudiada Afectan al 5-15% de los pacientes hospitalizados y hasta un 7% de los pacientes ambulatorios. Alergologica 2005: 15-20% consultan al alerglogo por RAM (3 causa de consulta): En 1/3 se demuestra no alergia RAM asocian importante morbilidad y costes asociados Frmacos alternativos, que pueden ser ms txicos y caros e, incluso, menos efectivos. Hospitalizacin prolongada
Estudio ALERGOLOGICA 2005 (SEAIC) RAM: CLASIFICACIN R. TIPO A: PREDECIBLES Relacionadas con las acciones farmacolgicas Habitualmente son dosis-dependientes Suponen el 80% de las RAM R. TIPO B: IMPREDECIBLES No relacionadas con el efecto farmacolgico Independientes de la dosis 10-20% de las RAM RAM: CLASIFICACIN R. TIPO A: PREDECIBLES Sobredosificacin: toxicidad Absoluta Relativa Efectos colaterales Resultado de las acciones farmacolgicas Ej: sedacin/antiH1, estreimiento/ codena. Efectos secundarios Consecuencia de la accin farmacolgica principal del medicamento Se manifiestan como una nueva enfermedad. Ej.: candidiasis/antibiticos/ corticoides inhalados Interacciones medicamentosas R. TIPO B: IMPREDECIBLES
Intolerancia Respuesta cuantitativamente anormal ! del efecto farmacolgico Ej.: tinnitus/salicilatos/quinina Idiosincrasia Resp. cualitativamente anormal, distinta de las acc. farmacolgicas Mec. genticos relacionados con def. metablicas o enzimticas. Alteracin de la farmacocintica o de la farmacodinamia del medicamento Ej. dficit G6PD/anemia hemoltica, acetiladores lentos R. de hipersensibilidad R. de hipersensibilidad: Sntomas o signos objetivamente reproducibles por exposicin a un estmulo que es tolerado en sujetos normales R. HIPERSENSIBILIDAD NO ALRGICAS MECANISMO EJEMPLOS Liberacin inespecfica de histamina por mastocitos o basfilos Opiceos, medios contraste radiolgico y vancomicina Acumulacin de bradiquinina IECAS Activacin del complemento Protamina Accin farmacolgica de sustancias que inducen broncoespasmo -bloqueantes, sulfitos Alteracin del metabolismo de cido araquidnico AAS, pirazolonas y AINEs Tratado Alergologa, SEAIC, 2007 Rinitis Asma Urticaria Anafilaxia Clasificacin de Gell y Coombs, 1967 R. Inmediatas R. No Inmediatas Pichler W.J. Ann. Int. Med. 2003 & Allergy Clin North America, 2004
International Consensus (ICON) on Drug Allergy. Allergy 2014; in press R. HIPERSENSIBILIDAD Sensibilizacin tras la administracin previa, continua o intermitente del frmaco. Clnica distinta a la accin farmacolgica del medicamento. Mejora al suspender el frmaco inductor. Reaccin recurrente cuando se repite la exposicin Dosis inferiores Reaccin ms precoz y ms grave Reproducible por sustancias de estructura qumica o mecanismo de accin similar. Pichler, J Allergy Clin Immunol 2011;127:S74-81 PATOGENIA: FRMACO Prop. qumicas: Pm, estructura, unin a protenas La mayora de los frmacos son sustancias de bajo Pm (<1 KDa) que actan a nivel inmunolgico como haptenos Metabolismo Dosis, duracin y n de tratamientos previos: Dosis altas de forma intermitente > riesgo Va administracin: tpica > parenteral > oral Principio activo vs excipientes
PATOGENIA: FRMACOS Hiptesis de los haptenos (Landsteiner) Para que una estructura de bajo Pm pueda ser reconocida por el sistema inmune debe unirse previamente de forma covalente a protenas endgenas formando un complejo hapteno-carrier, capaz de inducir una respuesta inmune. Prohaptenos Un medicamento que no es qumicamente reactivo per se puede llegar a ser reactivo por ser metabolizado en un compuesto s lo es. Teora p-i concept (interaccin farmacolgica con receptores inmunes) El frmaco podra activar el sistema inmune mediante la unin directa y reversible a los receptores inmunes como el receptor de clulas T especficas (TCR) o determinadas molculas HLA.
PATOGENIA: PACIENTE Edad y sexo Enf. subyacentes Insuf. renal o heptica VIH Conectivopatas: LES Hipogammaglobulinemia Neoplasias Infecciones virales Erupcin aminopenicilinas + EBV Relacin entre el HHV-6 y DRESS Factores genticos
J Allergy Clin Immunol 2011;127:S60-6 International Consensus (ICON) on Drug Allergy Allergy 2013; in press Screening HLA B * 5701 reduce el riesgo de DHRs a abacavir y es obligatorio antes de iniciar el tratamiento Screening HLA B * 1502 en chinos Han y tailandeses reduce el riesgo de DHRs a carbamazepina y es aconsejable antes de iniciar el tratamiento Pichler, 2012 MANIFESTACIONES CLNICAS No hay un patrn clnico caracterstico de presentacin Manifestaciones clnicas amplias y variadas: afectan cualquier rgano o sistema del organismo Cuadros similares pueden estar producidos por otros alrgenos o por enfermedades no inmunolgicas Pueden atribuirse sntomas de la propia enfermedad MANIFESTACIONES CLNICAS Sistmicas Cutneas* Hepticas Cardiolgicas Neurolgicas Miocarditis por hipersensibilidad Isquemia miocrdica Kounis tipo I y II Anafilaxia: convulsiones y encefalopata Meningitis asptica Colestasis Dao hepato-celular Patrn mixto MANIFESTACIONES CLNICAS Hematolgicas Respiratorias
Renales Eosinofilia Neutropenia Trombocitopenia Anemia hemoltica Asma bronquial Rinitis Infiltrados pulmonares Fibrosis pulmonar Nefritis intersticial Glomrulonefritis Sind. nefrtico Estudio ALERGOLOGICA 2005 (SEAIC) MANIFESTACIONES CUTNEAS Frecuentes Erupcin exantemtica o morbiliforme Urticaria y angioedema Dermatitis de contacto alrgica/dermatitis de contacto sistmica Menos frecuentes Exantema fijo medicamentoso Dermatitis exfoliativa generalizada (eritrodermia) Fotosensibilidad Eritema multiforme SDRIFE: Symmetrical Drug-Related Intertriginous and Flexural Exanthemas Infrecuentes Sndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidrmica txica (sndrome de Lyell) Pustulosis exantemtica generalizada aguda Erupciones purpricas Eritema nodoso MANIFESTACIONES CUTNEAS Fotos accesibles en:
www.dermis.net www.dermatlas.org Fitzpatrick's Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology (Saludteca) Harr and French Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:39 http://www.ojrd.com/content/5/1/39 Harr and French Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:39 http://www.ojrd.com/content/5/1/39 Harr and French Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:39 http://www.ojrd.com/content/5/1/39 MANIFESTACIONES SISTMICAS Anafilaxia* Fiebre medicamentosa Enfermedad del suero Vasculitis por hipersensibilidad Enf. Autoinmunes R. similares al LES Lupus eritematoso cutneo subagudo inducido por frmacos Otras: sndrome de Sjgren, la polimiositis y el sndrome de Good-Pasture Sind. de hipersensibilidad por frmacos* MANIFESTACIONES SISTMICAS: Sind. de hipersensibilidad por frmacos Snd. de hipersensibilidad por anticonvulsivantes aromticos, Lamotrigina, Alopurinol, Minociclina, Sulfamidas DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom) DIHS (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome) DIDMOHS (Drug Induced Delayed Multiorgan Hypersensitivity Syndrome) Asociacin con HHV-4,6,7, CMV, VEB EOSINOFILIA + ERUPCIN CUTNEA + AFECTACIN RGANOS
MANIFESTACIONES SISTMICAS: Sind. de hipersensibilidad por frmacos Erupcin mculo-papular (>50% superficie corporal) + afectacin centrofacial Tras 3 semanas de la admon. del frmaco Fiebre > 38 C Leucocitosis > 11000 L/mm3 Eosinofilia > 1500 E/mm3 Linfocitos atpicos > 5% Elevacin enzimas hepticas (GPT > 100 U/L) Adenopatas Posible afectacin de otros rganos Sntomas prolongados 2 semanas tras la suspensin del frmaco Reactivacin HHV 6 en algunos casos
MANIFESTACIONES SISTMICAS: ANAFILAXIA Reaccin grave de instauracin rpida y potencialmente mortal. Sndrome complejo Desencadenado por mecanismos inmunolgicos o no Sntomas y signos sugestivos de liberacin generalizada de mediadores de mastocitos y basfilos A nivel cutneo (eritema, prurito generalizado, urticaria y/o angioedema) Otros rganos (gastrointestinal, respiratorio, cardiovascular, neurolgico, ginecolgico). Reaccin bifsica: 8-12 h tras el episodio inicial Anafilaxia persistente: > 5 h Gua de Actuacin en AnafiLAXIA: GALAXIA MANIFESTACIONES SISTMICAS: ANAFILAXIA Gua de Actuacin en AnafiLAXIA: GALAXIA
Gua de Actuacin en AnafiLAXIA: GALAXIA
International Consensus (ICON) on Drug Allergy. Allergy 2014; in press DIAGNSTICO: Fase aguda Historia clnica detallada* Exploracin fsica completa: No olvidar adenopatas Constantes vitales: T, T.A., Frec. card, Frec. resp, Sat O2 Hemograma, VSG, bioqumica renal y heptica y orina Otras pruebas en funcin de los signos y sntomas: ECG, Rx trax, serologa virus (VEB, HHV-6, CMV, Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae), C3, C4, CH50 Triptasa srica: sospecha de anafilaxia* Biopsia DIAGNSTICO: Triptasa srica ! entre 15 -180 minutos del comienzo de los sntomas Extraer un mnimo de 3 muestras seriadas: 1: tras la instauracin del tratamiento 2: alrededor de las 2 horas del comienzo de la crisis 3: a las 24 horas para tener un nivel basal del paciente Valores normales entre 6 y 9 horas tras la reaccin La muestra debe recogerse en un tubo vaco o con coagulante, indicado para la obtencin de suero (bioqumica general). Numerar e indicar hora !! Puede almacenarse temporalmente en el frigorfico hasta el procesamiento de la muestra.
Gua de Actuacin en AnafiLAXIA: GALAXIA DIAGNSTICO: Historia clnica (aguda) Manifestaciones clnicas Detallar todos los frmacos recibidos (nombres comerciales) Motivo por el cual se administr el frmaco Va de administracin, dosis y fecha de inicio de cada frmaco Intervalo de tiempo entre la toma del frmaco y la aparicin de la reaccin Exposiciones previas al frmaco implicado o a otros relacionados: tolerancia. Historia previa de alguna reaccin por frmacos u otras alergias. Identificar posibles cofactores: ejercicio fsico, alcohol, alimentos Valorar patologa de base, tratamientos y factores genticos DIAGNSTICO: Historia clnica (pasada) Solicitar informes Describir reaccin Tratamiento realizado para la reaccin y respuesta Comprobar evitacin del frmaco Comprobar administracin y tolerancia de otros de la misma familia o con similar indicacin. Frmacos tolerados En caso de duda: evitacin del frmaco y de los que tengan reactividad cruzada Solicitar estudio alergolgico DIAGNSTICO: ALERGOLOGA TIPO REACCIN TIPO DE PRUEBAS INMEDIATA IN VITRO IgE especfica Test activacin basfilos (BAT) IN VIVO Pruebas cutneas Pruebas admn. controlada* NO INMEDIATA IN VITRO Test transformacin linfocitaria (TTL) Test activacin linfocitaria (LAT) ELISPOT IN VIVO Lectura tarda pruebas intradrmicas Patch tests Pruebas admn controlada* J Allergy Clin Immunol 2011;127:S67-73 4-6 semanas despus de la completa resolucin de los sntomas clnicos TRATAMIENTO Identificacin del cuadro clnico: Diagnsticos diferenciales posibles RAM vs R. hipersensibilidad Identificacin del agente responsable y decisin sobre la continuacin o el cese de su administracin. Administracin del tratamiento adecuado para revertir los sntomas TRATAMIENTO: Episodio agudo Tratamiento sintomtico Antihistamnicos Corticoides Broncodilatadores Adrenalina i.m. (muslo) Oxgenoterapia Reanimacin Soporte vital Observacin segn sntomas y respuesta Al menos 12 h si anafilaxia, 24 h en casos graves Ingreso hospitalario Tratamiento oral domiciliario 2-3 das Antihistamnicos Corticoides orales Consejos de evitacin Prescripcin frmacos alternativos Vigilar evolucin Derivacin Alergologa (informe) TRATAMIENTO: Premedicacin No sin estudio alergolgico previo !! Puede ser eficaz para reducir la incidencia y gravedad de reacciones de hipersensibilidad inmediata no IgE mediadas Medios de contraste radiolgicos Opiceos Relajantes musculares No sirve para prevenir las manifestaciones anafilcticas derivadas de una reaccin mediada por IgE En las pautas de desensibilizacin Antihistamnicos + corticoides + antileucotrienos + CGDS TRATAMIENTO: Desensibilizacin Administracin del frmaco al que el paciente es alrgico en dosis crecientes " inhibir temporalmente su capacidad de respuesta alrgica al mismo. Indicacin: Tratamiento necesario y no existe mediacin alternativa adecuada Tratamiento sind. ASA Requiere monitorizacin estricta En general, se considera que la desensibilizacin pierde su efectividad al suspender la administracin del frmaco por un periodo superior a 48 horas. Contraindicaciones: Dermatitis exfoliativas Dermatitis con afectacin de membranas mucosas (tipo Stevens- Johnson o sndrome de Lyell) Afectacin grave de un rgano o sistema vital (hepatitis, miocarditis, nefritis, anemia o trombocitopenia grave) Alergia Medicamentos