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5. REGULACIN DE LA GLICLISIS
La conservacin de E de la glucosa en forma de ATP implica 3 rutas metablicas:
Oxidacin en la gliclisis 2 piruvato
Piruvato: CAT

Oxidacin:

en cadena respiratoria
La gliclisis funciona tanto en presencia como en ausencia de

La glucosa entra en las clulas por transportadores especficos, y el primer paso para su degradacin es su fosfo-
rilacin a G-6P, que pueden realizarla dos enzimas:
Hexokinasa: alta afinidad (baja Km) por glucosa
Glucokinasa heptica: baja afinidad (alta Km) por glucosa
Podramos dividir la gluclisis en tres fases:
FASE 1: GLUCOSA FRUCTOSA 1, 6 BISP
Tiene tres pasos:
Paso 1 : Fosforilacin a G-6P
Paso 2 : Isomerizacin a F-6P
Paso 3 : Fosforilacin a F-1,6-BisP
La estrategia de estos pasos es atrapar la glucosa en el interior celular (la mb est polarizada con cargas -- en
interior y + en exterior) y formar un compuesto fcilmente escindible en unidades fosforiladas de 3C.
FASE 2: RUPTURA DE F-1,6-BISP
Tiene 4 pasos:
Paso 1 : (aldolasa)
Paso 2 : (triosa-P-isomerasa)
Paso 3 : (gliceraldehido-3P-DH)
Paso 4 : (fosfoglicerato fosfatasa)
FASE 3:
Tiene 3 pasos:
Paso 1 : (fosfogliceratomutasa)
Paso 2 (enolasa)
Paso 3 : (piruvatokinasa)

REGENERACIN DEL NAD
Una vez sintetizado NADH en la gliclisis, es necesario que este pase a NAD para as poder seguir realizando la
gliclisis (de lo contrario, no habra NAD suficiente y el proceso parara).
Para ello, aparte de las lanzaderas de malato-aspartato y de glicerol-3-P, tenemos la regeneracin va lactato (en
animales sobretodo) o va etanol (en levaduras, por ejemplo).
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REGULACIN DE LA GLICOLISIS
La ruta de la gliclisis genera un beneficio neto de 2 ATP (se generan 4 y se consumen 2). Sin embargo, la oxida-
cin completa de la glucosa genera 32 ATP:
Gliclisis: 2 ATP + 2 NADH 7 ATP
Descarboxilacin piruvato: 2 NADH 5 ATP
Krebs: 6 NADH + 2 FADH2 + 2 GTP 20 ATP
TOTAL: 32 ATP
Otros azcares abundantes en la dieta son canalizados hacia la gliclisis:
- Sacarosa: Glucosa + Fructosa
- Lactosa: Glucosa + Galactosa
- Fructosa libre (100 g/da): se metaboliza en el hgado por la fructokinasa a F-1-P; gliceraldehido + DHAP
(aldolasa B) //la A es la de F-1,6-bP a g-3-p + DHAP
- Cuando [G]>>>[F] en hgado hay poca fosforilacin F F-6-P (hexokinasa). La actividad F-1,6-bP (glu-
coneognesis) es mayor que PFK-1 (gluclisis).
- En tejido adiposo: [F] se forma F-6-P constantemente (no se inhibe)
- En msculo no existe fructokinasa: F F-6-P (y no F-1-P)

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HIGADO MSCULO
La galactosa se convierte en G-6-P en tres pasos:
- Gal + ATP Gal-1-P + ADP + H+ (Galaktokinasa)
- Gal-1-P + UDP-Glucosa UDP-Gal + G-1-P (Gal-1-P uridiltransferasa)
- UDP-Gal + G-1-P G-1-P + UDP-Glucosa (UDP-galacosa-4-epimerasa)
En ausencia de Gal-1-P uridiltransferasa se producen galactosemias

al acumularse Gal-1-P, se inhibe la actividad de la galktokinasa, por lo
que se acumula a su vez la galactosa. Eso provoca que la aldosa
reductasa (kM_70 mM) reduzca la galactosa a galactitol a altas [].
El galactitol es un azcar peligroso, ya que es muy txico, y produce
nauseas y diarreas, y puede llegar a ser mortal.

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La va glucoltica tiene un doble objetivo:
- Obtener NADH y ATP para obtener energa
- Suministrar monmeros para reacciones biosintticas (FA) y glicerol-3-P para sntesis de TAG
En la gliclisis, las reacciones catalizadas por la hexokinasa, fosfofructokinasa-1 y piruvato kinasa son puntos de
control. Las actividades de estos 3 enzimas se regulan por:
- Unin reversible de efectores alostricos
- Modificacin covalente
- Las cantidades totales se regulan por control transcripcional
El enzima clave en la regulacin de la gliclisis es la PFK-1, que cataliza
la conversin de F-6-P en F-1,6-bisP
La PFK-1 es:
- Inhibida alostricamente por niveles altos de ATP (carga
energtica alta)
- Inhibida por citrato: potencia el efecto inhibitorio del ATP
- Estimulada por AMP y ADP por carga energtica baja
- Inhibida por H+: evita la formacin excesiva de lactato y cada del pH sanguneo (acidosis)
- La -D-Fructosa-2,6-bisP incrementa la afinidad de la PFK-1 por F-6-P y disminuye el efecto inhibitorio del
ATP de manera alostrica.
o La F-2,6-bP se forma por fosforilacin (-P) de la F-6-P por la PFK-2 (enzima #?? PFK) y se convierte
de nuevo en F-6-P por una fosfatasa especfica (fructosa-2,6-bPasa)
o La F-6-P acelera la sntesis de F-2,6-bP e inhibe su hidrlisis: se originan nivlees altos de F-2,6-bP
que a su vez estimulan la PFK: feed fordward stimulation
- FA (C16:0) o acil-CoAs inhiben la PFK-1 por unin directa al enzima. La palmitoilacin ocurre en varios
sitios: Cys-114, Cys-170, Cys-351 (cerca del sitio de unin de PFK-1 a calmodulina (receptor de calcio), CaM),
Cys-557. Para ello, aumenta la unin de PFK-1 con Ca+2-CaM (une 4 Ca+2), bloqueando as su actividad.
Durante la actividad muscular se produce liplisis el msculo consume FA y se inhibe la PK para
conservar la glucosa.
o Este efecto inhibitorio de FA es contrarrestado por AMP o ADP (que activan la PFK-1), pero no por
ATP. El efecto del ADP es ms potente que el del AMP.

La velocidad de la glicolisis est controlada por las actividades de la Hexokinasa y Piruvato Kinasa:
- La Hexokinasa es inhibida por su propio producto (G-6P). Si se acumula G-6P en el msculo se inhibe el
flujo glicoltico y se conserva la G.
- La Glucokinasa no se inhibe por G-6P: cuando se da una alta concentracin de glucosa, en el hgado se
puede fosforilar a G-6P para ser utilizada en gliclisis, gluconeognesis o lipognesis (este proceso se
reduce si hay una baja concentracin de glucosa, por esta misma glucokinasa).
- La diferencia entre ambos enzimas es la afinidad por el sustrato:
o Km Glucokinasa: 10Mm (trabaja a alta conc. de glucosa, ~ 20mM)
o En el pancreastambin hay, actuando como sensor si [G] es muy alta, liberando insulina
o Km Hexokinasa: 0.1 mM (asegura disponibilidad en msculo)
La elevada Km de la glucokinasa confiere al cerebro y al msculo preferencia sobre la utilizacin de la glucosa
cuando no abunda demasiado.
- La Piruvato Kinasa tambin controla la velocidad de la glicolisis. Sus productos finales son ATP y piruvato:
o Inhibida por ATP para hacer ms lenta la gliclisis
o Inhibida por alanina, la cual es sintetizada a partir de piruvato, para indicar abundancia de
material biosinttico.
o Inhibida por A-CoA
o Estimulada por F-1,6-BP Importante para el msculo en ejercicio: potencia el flujo glicoltico al
final de la ruta.
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REGULACIN HORMONAL DE LA GLICLISIS
Se lleva a cabo por Glucagn e Insulina
En el hgado el glucagn estimula la glu-
cogenolisis pero inhibe la PK (piruvato
kinasa) (a travs de Camp/PKA), inhibien-
do la glicolisis y favoreciendo la gluconeo-
gnesis. Esto permite restablecer los nive-
les de glucosa en sangre.
La insulina ejerce el efecto opuesto, esti-
mulando la glicolisis (en msculo y tejido
adipososo). Adems, estimula a la PK por
desfosforilacin. Esta PK est tambin
regulado por control alostrico (estimula-
da por F1,6BP; inhibida por ATP, acetil-CoA
y Ala).
REGULACIN DE LA GLUCLISIS
Recae sobre 3 enzimas que catalizan las 3 reacciones irreversibles, las 3 kinasas
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TRANSPORTADORES
Otro punto de regulacin importante es el transporte de glucosa al interior celular. Existen 2 sistemas de trans-
porte de glucosa y otros monosacridos:
1- Transportadores de sodio y glucosa: SGLT (sodium-glucose-transporters):
o SGLT 1: Km = 0.3 mM para glucosa (intestino delgado)
o SGLT 2: Km = 1.6 mM para glucosa (rin)
o SGLT 3: Km = 6.0 mm para glucosa (no hay estudios en humanos)
2- Transportadores GLUT (glucosetransporters). Existen 13 miembros (GLUT 1-13) NO JODAS , pero hay 5
importantes en humanos:
o GLUT 1 y 3: prcticamente presentes en todas las clulas, son captadores de glucosa basal
(Km=1.5mM para GLUT 1; Km=2mM para GLUT3 <conc de glucosa srica: 4-8 mM). Transportan
glucosa de forma constante. //Musculo y T.adip tienen poco 1 y 3
o GLUT 2: presente en hgado y clulas pancreticas . Tienen una Km muy elevada (16-18 mM), por
lo que solo entra glucosa cuando es abundante. El pncreas puede as percibir el nivel de glucosa
y ajustar la tasa de secrecin de insulina. Cuando los niveles de glucosa son bajos, sta es prefe-
rentemente utilizada por el cerebro y otros tejidos cuyos sistemas tienen Km mucho menores.
Tambin transporta galactosa y fructosa.
o GLUT 4: (Km 5-6mM). Es un mediador de la entrada de glucosa en msculo y adipocitos. La insuli-
na, hormona del bienestar, induce un rpido aumento del nmero de transportadores GLUT 4 en
PM (plasmaricmembrein) Estimulando la entrada de glucosa en estos tejidos.
o GLUT 5 (previamente GLUT 9): es un transportador de fructosa. Su afinidad por otros monosac-
ridos, incluyendo glucosa, es mnima. Se localiza en el yeyuno, tbulos renales, microgla, testcu-
los, tejido adiposo. (Km 11-15 mM)
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REGULACIN DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA POR LA INSULINA
El transportador GLUT4, presente en adipocitos y msculo, es dependiente de insulina. Como en muchos enzi-
mas / protenas, el transportador se encuentra en vesculas en el citosol, de modo que cuando se secreta insulina
(en base a la cantidad de glucosa en sangre), el transportador pasar a la membrana plasmtica mediante trnas-
locacin, lo que va a permitir que la glucosa pase a la clula.
Para que eso ocurra, hay tres vas reguladoras desde que la insulina se une al receptor hasta que el GLUT 4 se
transloca (estas formas pueden combinarse, sinergizarse):
- La insulina se une a las subunidades del receptor de la insulina. Esto va a provocar que las subunidades
se autofosforilen en restos de tirosina. A su vez, tambin se va a fosforilar el IRS (Insulin Receptor
Substrate) en las tirosinas. Esto va a inducir la activacin de la PI3K (Phosphoinositol-3-Kinase). La PI3K
tiene la subunidad reguladora (85p), la cual es fosforilada; y la cataltica (p110). As, la PI3K va a transfor-
mar el fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato (PIP2) en fosfatidil inositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3). El PIP3 va a pro-
vocar que la PDK1 (phosphoinositidedependent kinase-1) y la PDK2 vayan a la membrana (PDK=C2
(mTOR). La PDK1 va a fosforilarla T308 y la PDK2 la S473 de la Akt (PKB). La Akt va a fosforilar la AS160,
inactivandola. De este modo, la Rab-GTP queda fosforilada y va a permitir la translocacin del GLUT4. Si
no hay insulina unida, AS160 estara desfosforilada (activa) y desfosforilariaRab-GTP a Rab-GDP, inacti-
vndolo e impidiendo la translocacin del GLUT4.
- Cuando el IRS est activo, via PI3K, fosforila a PIP2, que se transforma a PIP3 y que puede activar a PDK1
(como antes). Ahora, PDK1 puede activar, fosforilando, a dos isoformas de la familia PKC (, ), que van a
permitir la translocacin de GLUT4.
- Cuando el receptor de la Ins se autofosforila, activa al complejo APS/CAP/Cbl por fosforilacin de Cbl. Es-
to hace que Cbl interaccione con Crk, que recluta a C3G , que a su vez interacta con TC10 (es una prote-
na G) la cual, al unirse el GTP se activa y va a interactuar con PKC / que est unida con el complejo Par
6/3. El complejo PKC/Par va a inducir la translocacin de GLUT4.





















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GLICLISIS ANAEROBIA
La gliclisis es un medio para generar ATP ms rpido que en la oxidacin por Krebs y cadena de electrones en
presencia de O2. Este tipo de gliclisis es particularmente importante en eritrocitos y msculo durante actividad
intensa. Eso se debe a que el piruvato no puede entrar al CAT y se excede la capacidad de oxidacin del ciclo.
La v de formacin de NADH en msculo activo es mucho mayor que su oxidacin en la cadena respiratoria. La
continuidad de la glicolisis depende de la disponibilidad de NAD para la oxidacin del gliceraldehido-3-P.
El NADH producido en el citosol de los eritrocitos tiene la funcin de proteger a la Hb de la oxidacin. La reduc-
cin de la hemoglobina se produce por la metahemoglobina reductasa. De este modo, el Fe+3 de la Hb se trans-
forma en Fe+2, que es ms afn al O2.
Como producto de la regeneracin del NAD se produce una acumulacin de lactato, que debe convertirse a piru-
vato por el ciclo de Cori. Asimismo, en periodos de hambre prolongados se produce el ciclo de alanina-glucosa.
2,3- BPG
El 2,3-bisfosfoglicerato es el efector alostrico de la Hb. Procede del 1,3-BGP, que es transformado mediante la
siguiente reaccin:

El 2,3-BPG es un regulador del transporte de O2 por los eritrocitos, donde su concentracin es muy elevada
(~4mM). Su concentracin depende de su hidrlisis a 3-PG por la 2,3.BPG P-asa. No es el efector ms importante,
ya que el principal es el del efecto Bohr: en los pulmones, donde la concentracin de CO2 es baja, la Hb tiene mas
afinidad al oxgeno y lo une. Cuando llega a los tejidos, el CO2 de los metabolitos producidos en rutas metabli-
cas pasa a sangre y se trasforma en HCO3-. Como consecuencia, el pH baja y facilita a la Hb para descargar el O2
en los tejidos perifricos.
El 2,3-BPG ayuda a descargar O2 de la Hb en tejidos (disminuye su afinidad por el O2). Esto facilita la adaptacin
para respirar bien a elevada altitud. En una semana, la concentracin de 2,3-BPG aumenta en la sangre.
CICLO DE CORI

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Una vez en reposo, el Lactato pasa a hgado, donde es reducido a piruvato por la lactato deshidrogenasa (con un
gasto de NADH/lactato). El piruvato sigue gluconeognesis y se transforma en glucosa, completando el ciclo (se
gastan 6 ATP en gluconeognesis, por lo que el balance del ciclo sera de -4 ATP).
CICLO DE ALANINA-GLUCOSA
Es una derivacin del Ciclo de Cori. El piruvato, en vez de transformarse en lactato, se convierte en alanina. sta
pasa al hgado, donde es desaminada a piruvato. Despus sigue la ruta gluconeognica para completar el ciclo.

OTRAS FORMAS DE GLICLISIS ANAEROBIA
Existen microorganismos que degradan glucosa a cido propinico, but-
rico, acetona o etanol. El etanol esparticularmente importante, ya que es
un componente habitual en la dieta y es beneficioso para la salud (en pe-
quea cantidad, VICIOSO 1,2 copas de vino/cerveza aumenta [HDL]). Su
exceso causa perturbaciones metablicas (hipoglicemia, esteatosis, cirro-
sis heptica) //No te engaes, te escribe estas cosas como esteatosis
para meterte miedo. En realidad, el alcohol es una delicia magnnima de
la calle del caramelo del pas de la piruleta, de un lugar llamado mundo.
FERMENTACIN ALCOHLICA
La fermentacin alcohlica sigue la siguiente reaccin:

El metabolismo del etanol se produce en el hgado, en dos fases diferentes:
- Transformacin de etanol a acetaldehdo: ocurre en tres compartimentos diferentes:
o Peroxisoma:

o Retculo endoplasmtico: Ocurre en la microsomal etanol-oxidisingsystem o, conocida por los bo-
rrachos, MEOS XDDD

o Citosol:
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- Transformacin del acetaldehdo en acetato. Ocurre en la mitocondria:

- El acetato es metabolizado posteriormente en tejidos extrahepticos (para producir A-CoA, por ejem-
plo). En el hgado no se utiliza el acetato por el CAT ya que [NADH] es muy elevada (mucho NADH para li-
za Krebs).
La acumulacin de acetaldehdo es la causa de malestar que ocasiona el consumo de alcohol. Esto es una ventaja
para el tratamiento del alcoholismo, mediante inhibidores de la aldehdo-DH, que provocan acumulacin de ace-
taldehdo. En ciertas poblaciones asiticas esto ocurre naturalmente, ya que el 45% de los Japoneses y chinos
carecen del enzima.
POR QU NOS EMBORRACHAMOS?
- Etanol en exceso sin metabolizar: va a afectar a la fluidez de las membranas biolgicas, como las de las
neuronas. Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje en la sinapsis, con lo que influir en la
transmisin del impulso nervioso. Esto explica que en estado de embriaguez, razionar o pensar sea ms
complicado de lo habitual.
- Acetaldehdo: disminuye los niveles de neurotransmisores ya que reacciona con la dopamina formando
salsolinol. Esto explica que, cuando hayamos bebido, nuestros movimiento sean mucho menos coordi-
nados y nos volvamos bastante torpes. Los niveles de algunas vitaminas tambin se ven reducidos.
- cido actico, provoca la retroinhibicin de la -oxidacin de los FA, de modo que se acumulan grasas en
el hgado hgado graso o esteatosis.
- Niveles de NADH: El NADH es utilizado por las c-
lulas del organismo para transformar la testoste-
rona en estradiol (un estrgeno) mediante una
serie de reacciones qumicas de hidrlisis y aro-
matizacin entre otras. Al aumentar los niveles
de estrgenos, aumenta el apetito sexual con el
estado de ebriedad. Sin embargo, como los nive-
les de testosterona disminuyen, tambin lo hace
la potencia sexual. (Ahora entiendo lo de los ga-
tillazos maripuri).
- Aditivos de algunas bebidas alcohlicas (aldeh-
dos y polifenoles que dan sabores u olores agra-
dables apara el consumo). Son inhibidores de la
aldehdo DH. Si este enzima se bloquea por con-
sumo elevado de alcohol, llegar un momento
que nuestro cuerpo tenga que eliminar el exceso
de etanol por una va alternativa a la va qumica. Son los vmitos tna propios de situaciones en las que el
consumo de alcohol ha sido excesivo.
EFECTOS BIOQUMICOS DEL ETANOL
Tras la ingesta de etanol tanto la alcohol DH citoslica como la aldehdo DH mitocondrial producen NADH con la
consecuente disminucin de los niveles de NAD. Como consecuencia:
- Inhibicin de la gluconeognesis (NADH previene la conversin de lactato a piruvato y reduce el OAA a
malato se acumula lactato en sangre)
- Inhibicin del ciclo de Krebs: se bloquea la oxidacin de isocitrato a -cetoglutarato, la de cetoglutarato
en succinil-CoA y la de malato en OAA
- Hiperlactemia y gota: el lactato compite con el urato por el mismo mecanismo de excrecin por el rin.
- Interaccin del etanol con medicamentos
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SORBITOL
El sorbitol es un metabolito derivado de la glucosa. Se metaboliza muy poco (se absorbe muy mal), por lo que
casi sale como entra. Sin embargo, si se genera en el interior celular es muy txico, ya que provoca daos cere-
brales, vomitos y hasta muerte.
El sorbitol se crea cuando hay mucha glucosa en clulas (en diabticos). Una concentracin en sangre de un dia-
btico es hasta 6 veces mayor que la de un individuo sano. Esto provoca que la aldosa reductasa (Km=70 mM)
metabolice la glucosa a sorbitol. El sorbitol puede metabolizarse a fructosa, aunque lo normal es que se acumule
en las clulas.
GLUCURONATO Y XILITOL
Esotro metabolito de la glucosa de gran importancia. A partir de UDP-glucosa se trasforma en UDPglucuronato
(por la UDP glucosa DH, se forman 2 NADH). Se usa para eliminar hormonas y otro tipo de molculas hidrofbi-
cas perjudiciales para la salud (medicamentos). Tambin sirve para metabolizar bilirrubina (derivada del metabo-
lismo de la Hb). La bilirrubina es peligrosa ya que puede atravesar la barrera hematoenceflica y provocar daos
severos en el cerebro.
El glucuronato se trasforma en xilitol, ya que es bueno para bloquear el metabolismo de streptococusmutans e
impedir su reproduccin, as como para remineralizar la hidroxiapatita clcica del esmalte. El xilitol se transforma
en xilulosa-5-P y se metaboliza por la ruta de las pentosas fosfato.

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RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
NO LA DA ANTON, PERO HAY QUE CONOCERLA
La glucosa-6-P tiene 3 destinos diferentes:
- Msculo y cerebro, donde sigue la gluclisis, dando piruvato
o En condiciones aerobias da CO
2
y agua (lo que ocurre siempre en el cerebro)
o En condiciones anaerobias da lactato, que vuelve a glucosa por el ciclo de Cori (en msculo)
- En hgado, se da la gluconeognesis, en la que la G6P es desfosforilada a G libre y pasa al torrente circula-
torio con transportadores especficos.
- Ruta de las pentosas fosfato: genera dos metabolitos esenciales:
o Ribosa-5-P: componente esencial de cidos nucleicos, ATP
o NADPH: posee poder reductor, por lo que se considera como otra forma de energa (SON CASI 3
ATP). Se requiere en:
Vas de sntesis de cidos grasos, colesterol, neurotransmisores y nucletidos.
Detoxificacin de glutatin oxidado y las ci 450 monooxigenasas.
Los tejidos donde se dan estas rutas son: Glndula adrenal (esteroides), hgado (AG y colesterol), testculos (es-
teroides), tejido adiposo (AG), ovario (esteroides), glandula mamaria (AG), eritrocito (mantenimiento de gluta-
tin).
La via de las pentosas fosfato comprende una serie de vas para generar NADPH, que posee poder reductor, y
ribosa-5P, un metabolito que se utiliza en la sntesis de ATP, CoA, NAD
+
, FAD y cidos nucleicos.
//RECORDAR QUE: NADH procesos catablicos y NADPH procesos catablicos
La ruta de las pentosas fosfato est regulda por la G-6-P deshidrogenasa y por la disponibilidad de NADP
+
. El
NADPH + H
+
generado se utiliza para la biosntesis de FA, colesterol y glucatin reducido (en eritrocitos). Esta
ruta est activa en el hgado, tejido adiposo, glndula mamaria, corteza adrenal y eritrocitos.
El NADPH se utiza en varias reacciones: sintesis de acidos grasos, colesterol, neurotansmisores y nucleotidos; as
como reduccin de glutation oxidado y en monooxigenasas del cit P 450.
FASES DE LA RUTA
La ruta posee dos fases:
- Fase oxidativa irreversible: comprende las reacciones catali-
zadas por la G-6-P-DH, lactonasa y 6-fosfogluconato-DH.

Ribulosa-5-P se isomeriza a R-5-P a travs de un enodiol in-
termediario

El NADPH es un inhibidor potente de la G-6-P-DH, ya que
compite con el NADP+ por el mismo sitio de unin al
enzima.(MODULADOR ALOSTERICO)

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- Fase no oxidativa reversible:se realiza la interconversin de azcares fosforilados. La va cataliza la
interconversin de azcares de 3,4,5,6 y 7C en una serie de reacciones no oxidativas. Los azcares de 5C
en exceso pueden convertirse en intermediarios de la glicolisis.
La conversin de ribulosa-5-P en G-6-P ocurre a traves de una serie de reacciones que implican a dos
enzimas nicos de esta ruta: transcetolasa y tranaldolasa.
Las pentosas-P producidas en la fase oxidativa se reciclan a G6P. La ribulosa-5-P se isomeriza a ribosa-5-P
y xilulosa-5-P. A continuacin, en una serie de reordenamientos de los esqueletos carbonados, 6
azcares-P de 5 C se convierten e 5 azcares-P de 6 C, completando el ciclo y permitiendo la oxidacin
continua de G6P con produccion de NADPH.



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La transcetolasa cataliza la transferencia de
un fracmento de 2C desde un dador Cetosa a
un aceptor aldosa (transfiere del C1 y C2 de la
xilulosa-5P a la ribosa-5P formando
sedoheptulosa y GA3P)



La transaldolasa cataliza la transferencia de
un fragmento de 3C desde la sedoheptulosa-
7P al GA-3P formando F6P y eritrosa-4P.


La transcetolasa vuelve a actuar formando
F6P y GA-3P (trnafiere 2C de un dador
cetosa, la xilulosa 5-P, a un aceptor aldosa, la
eritrosa 4-P).
Dos molculas de GA-3P por repeticiones de
estas reacciones pueden dar lugar a F-1,6BP.
La fructosa bisfosfataja junto con la
isomerasa, teasforman la F-1,6-BP en G6P

CONSIDERACIONES DE INTERS
El metabolismo de la G-6-P a traves de la va de las pentosas-P est coordinado con la glicolisis. El destino de G-6-
P depende de [NADP
+
] y de las necesidades de NADPH, R-5-P y ATP que tenga de la clula.
MODALIDADES (EJEMPLOS)
- Se requiere mucha ms R-5-P que NADPH en clulas en divisin rpida para la sntesis de acidos nucleicos.
En consecuencia, la fase oxidativa queda inactivada (ya que no es necesario el NADPH) y la G6P pasa a
gluclisis formando F6P y GAP, que pasan a formar ribosa-5-P mediante fase no oxidativa.

- Cuando se necesita tanto NADPH como ribulosa-5-P, la glucosa puede transformarse en ribulosa 5-5-
fosfato, generando 2 NADPH y CO2. Esta ribulosa se transformara posteriormente en ribosa-5-P.

- Cuando se necesita ms NADPH que ribosa-5-P (sntesis de AG por el tejido adiposo), se activa la fase oxi-
dativa, que genera el NADPH; y se sigue con una fase no oxidativa que produce fructosa-6-P y gliceral-
dehido-3-P, que regeneran en G6P mediante reacciones de glucognesis.

- Si se requiere NADPH y ATP se activa la fase oxidativa y en la fase no oxidativa se produce F6P y GAP, que
dan lugar a piruvato y ATP. Este piruvato puede oxidarse y producir ms ATP.

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REGULACIN DEL METABOLISMO DEL GLUCGENO
El glucgeno es un homopolisa-
crido formado por glucosas uni-
das por enlaces 1 4, con rami-
ficaciones 1 6.


CONSEDERACIONES GENERALES
El glucgeno no est tanreducidocomoFA: no es tan rioco en E, pero es crucial para obtener E rpidamente. A
diferencia de FA, glucosa puede proporcionar E en ausencia de O2. Est bastante hidratado, en proporcin 3:1.
La liberacin controlada de glucosa desde glucgeno heptico mantiene los niveles sanguneos entre las comidas
(glucagn) y por lo tanto el aporte energtico.
METABOLISMO DE GLUCGENO
En el hgado, hasta el 6% del peso (unos 75g) es glugeno, que se emplea para mantener el nivel de glucemia
normal. por el contrario, en el msculo esqueltico solo constituye
el 1 % del peso (unos 200g)y es necesario para la contraccin.
La degradacin de glucgeno consta de 3 pasos:
1. Fosforlisis (porque se usa fsforo inorgnico y no se gasta
ATP) y liberacin de G-1P. Esta G-1P no puede salir de la clu-
la porque est cargada negativamente, al igual que la cara
interna de la mb plasmtica. Adems no existe ningn
transportador.
2. Remodelacin para que la degradacin prosiga
3. Fosforilacin de G1-P a G-6P.
Una vez generada G-6-P, puede seguir varias vas:
- Tejido muscular/cerebro: gluclisis directa a Pir; seguir por
Krebs o Lactato (en astrocitos, no en neuronas). Se ha des-
cubierto que el lactato es til en sealizacin celular (acta
como m secundario).
- Hgado: conversin a glucosa para otros rganos.



La glucgeno fosforilasa, que utiliza fsforo inorgnico (lo que re-
presenta un ahorro de energa, ya que no se gasta ATP) va eliminando glucosas 1-P hasta ue en la ramificacin
solo quedan 4residuos. Entonces acta la 1-6 glicosidasa, que tiene dos actividades:
- Transferasa: transporta 3 de los 4 residuos a otra zona de la cadena de glucosa
- Glucosidasa: hidroliza los enlaces 1-6, originndose glucosa libre
Despus una fosfoglucomutasa (PGM) convierte G-1-P en G-6-P. Este enzima tiene un resto de serinafosforilado,
que cede al carbono 6 de la glucosa recin liberada. Luego toma el fosfato del C1 de esa glucosa.
La G fosforilasa se regula por interacciones alostricas (que reflejan el estado energtico de la clula) y por fosfo-
rilacin reversible. Existen dos tipos de fosforilasas: muscular y heptica:
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- Fosforilasa muscular: es dimrica y existe en dos formas interconvertibles:
o Forma b)
Se activa en presencia de
altas [AMP] (carga E ba-
ja)
Se desactiva por ATP
(compite con el AMP por
el sitio de unin) (pasa
del estado R a T)
Se desactiva por G-6-P
(por unin al centro de
AMP)
En estado T tiene unos
dominios que bloquean
el centro activo, cuando
se une el AMP (a sitios
especficos para nucletidos) se relajan y dejan
libre el centro activo para que la enzima sea
funcional
o Forma a): est totalmente activa cuando est P (inde-
pendeintemente de ATP, AMP, G-6-P).
//La forma a siempre est fosforilada siempre est
activa.
Durante el ejercicio, la elevada [AMP] conduce a su activacin.
El ejercicio tambin da lugar a liberacin hormonal (adrenalina
y glucagn), que conduce a la forma a) fosforilada. La fijacin
de AMP es ms dbil que la unin covalente de fosfato a seri-
na; por tanto, es ms fcil la inactivacin de la fosforilada b)
(por disociacin de AMP) que la de fosforilasa a) (que necesita
una proten fosfatasa). La forma R (activa, unida a AMP) al fos-
forilarsese transforma a a), la cual NO TIENE FORMAS T Y R, y se asegura una activacin prolongada del
enzima

- Fosforilasa heptica: reparte glucosa al resto de or-
ganismo
o Forma b) no es sensible de regulacin por AMP
(como ocurre en la contraccin muscular). Slo
se activa por fosforilacinopra accin del gluca-
gn po adrenalina (la forma b no es activa). El
enzima es sensible a la concentracin de gluco-
sa, y se desactiva por su unin.
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La fosforilasa b se activa por accin de la fosfori-
lasakinasa.
El enzima tiene dos vas de activacin parcial:
una de ellas es la fosforilacin por parte de la
PKA en cuatro puntos, cambiando la conforma-
cin de los dominios de calmodulina.
La otra forma es la unin de Ca a los dominios.
Si se dan ambas combinaciones se dan (fosfori-
lacin en presencia de calcio) la activacin es to-
tal.
SECUENCIA DE EVENTOS EN LA DEGRADACIN DEL GLUCGENO
La PKA fosforila a la glucgeno fosforilasakinasa, que activa a la glucgeno fosforilasa.
La PKA es estimulada por el AMPc, inducido por el glucagn y la adrenalina, a travs de una cascada de reaccio-
nes.
La epinefrina (mayormente en
msculo) o el glucagn (hgado)
se unen a receptores 7TM, aco-
plado a protGheterotrimricas.
Esto es, tres unidades diferente,
, , . Beta y Gamma van unidas,
aparte va alfa. La protG se activa
con GTP y se desactiva con GDP.
La unin de la hormona permite la
unin de GTP, provocando un
cambio conformacional. , tam-
bin conocida como G
s
, ya que
estimula a la adenilatociclasa;
acta sobre enzimas proximales,
como la adenilatociclasa, que se
activa y convierte ATP en AMPc.
Este AMPc activa a la PKA, que
fosforila y activa a la fosforilasaki-
nasa, que fosforila a b), que pasa
a a).








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La adrenalina tiene 2 tipos de receptores, y adregnicos:
-adregnicos: estn acoplados a protenas G, que adems de a la adenilatociclasa tambin esti-
mula a fosfolipasas. La fosfolipasa C escinde al PIP
2
en IP
3
y diacilglicerol. Estas dos molculas
son mensajeros secundarios:
- IP3: tiene receptores en el RE, con el que interacciona, liberando Ca de los reservorios intracelu-
lares del RE. Este a se une a los centros de calmodulina, activa a la GS-GP kinasa (glucgeno sinta-
sa-glucgeno fosforilasakinasa)
- Diacilglicerol: es el activador por excelencia de PKC (11). Dentro de las PKC, las convencionales
(, 1, 2 y ) necesitan diacilglicerol y Ca para activarse; las noveles solo el diacilglicerol; y las at-
picos ni con Ca, ni con diacil ni con los dos.
-adregnicos: no estn implicados en la regulacin de glucgeno. Es un vaso-dilatador.

REGULACIN DEL METABOLISMO DEL GLUCGENO
El dador de unidades de glucosa es el UDP-Glucosa. El enzima regulador
es la GLUCGENO SINTASA, que cataliza la transferencia de glucosa des-
de UDP-Glucosa a una cadena en crecimiento, creando enlaces 1-4. Por
otra parte, existe una enzima ramificante que, cada 10-11 residuos forma
un enlace 1-6, para crear las ramificaciones. Esta enzima ramificante est
INACTIVA si est FOSFORILADA.
La ramificacin es importante porque aumenta la solubilidad del gluc-
geno y crea muchas zonas vulnerables para liberar glucosa.
La sntesis comienza con la glucogenina (o glucogenina glucosiltransfera-
sa), enzima que cataliza la transferencia de glucosa desde UDP-Glucosa a
s misma (autoglucosilacin).
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REGULACIN DE LA BIOSNTESIS DEL GLUCGENO
PUNTOS COMUNES EN HGADO Y MSCULO
Glucosa---G-6P---G-1P---UDP-Glucosa---Glucgeno
La glucgeno sintasa se desactiva por fosforila-
cin, en nueve sitios y por distintas kinasas: PKA,
AMPK, casena kinasa-1, casena kinasa-2, PKC (al-
gunas de sus isoformas), GSK-3 (es la glucgeno
sintasa kinasa 3, tiene tres isoformas, la es la ms
importante, y fosforila en varios sitios), glucgeno
sintasa-fosforilasa quinasa y una protena quinasa
dependiente de calmodulina-2 (CaMPK-2). La des-
activacin es gradual dependiendo del grado de
fosforilacin en los distintos sitios.
La forma b) requiere un alto nivel del activador
alostrico G-6P para activarse, mientras que la
forma a) es independiente de G-6P (msculo e hgado)
LA DEGRADACIN DE LA SNTESIS DE GLUCGENO SE REGULAN RECPROCAMENTE. Las mismas cascadas des-
encadenadas por adrenalina y glucagn que inician la degradacin de glucgeno en msculo e hgado, paralizan
la sntesis de glucgeno. El glucagn y la adrenalina controlan la degradacin de glucgeno. El glucagn yla
adrenalina controlan la degradacin de glucgeno a travs de la PKA.
La Protena Fosfatasa 1 (PP1) invierte los efectos reguladores de las kinasas en el metabolismo del glucgeno. La
PP1 desactiva la fosforilasakinasa y a la fosforila a por desfosforilacin. As, disminuye la velocidad de degrada-
cin de glucgeno. Al mismo tiempo, la PP1 desfosforila a la glucgeno sintasa b para activarla (forma a).
La protenfosfatasa 1 tiene dos subunidades, una reguladora y una cataltica. La subunidad cataltica de la PP1 es
una protena con un dominio nico. Esta subunidad DEBE ESTAR UNIDA a una familia de subunidades regulado-
ras PARA ESTAR ACTIVA. Las subunidades reguladoras ms abundantes son la GM en msculo y la GL en hgado.
La actividad de la PP1 debe reducirse cuando se requiere que la degradacin de glucgeno sea operativa.

Para que la PP1 est activa, debe estar unida a la glycogenbinding regin G
M
. Cuando la PKA fosforila la G
M
, sta se
separa de la PP1 (que ahora va a estar menos activa). Para que la PP1 se desactive, se necesita un inhibidor que,
tras fosforilarse por la PKA, se una a la protena.
Para inactivar la PP1 (es decir, si hace falta una degradacin de glucgeno), la subunidad G
M
se fosforila gracias a
la PKA, y este fsforo "empuja" a la PP1, separndola y disminuyendo su actividad, aunque no totalmente. Para
que la inactivacin sea total, hace falta un inhibidor, que se activa (fosforila) por la PKA. Al fosforilarse el inhibi-
dor se activa y se une a la PP1, dejndola TOTALMENTE INACTIVA.
21




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La ins se une al receptor y sigue la ruta tradicional (IRS, PI3K, PIP3, PDK1, AKT). La AKT fosforila a TSC y lo blo-
quea. Al estar bloqueado no puede inactivar a la Rheb (prot G). As, Rheb activa a mTOR, que activa a S6K, que
activa a PP1 y que, a su vez, activa a la glucgeno sintasa (dP) e inactiva a la glucgeno fosforilasa. Una segunda
ruta es que la AKT inactiva la GSK3, lo que permite que la glucgeno sintasa siga activa (dP).

La fosforilacin de AKT est regulada por PDK1, la mTOR C2 (PDK2) y las fosfatasas PTEN / PP2A (estas ltimas en
condiciones de E baja). La AKT puede seguir dos rutas:
- Activa a TSC , que bloquea la desactivacin de Rheb-GTP. As, Rheb-GTP activa a mTOR C1, que va a acti-
var a diversos factores transcripcionales (SGK, $eBP, S6K). En condiciones de Baja E, donde [AMP] , la
GSK3 y AMPK van a inactivar a TSC, impidiendo que las consiguientes reacciones ocurran.
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- AKT inactiva a Pras 40. Esta protena desactivara a mTOR C1, por lo que si est inactiva, mTOR C1 quedar
activo.

La adrenalina / glucagn se unen a un receptor que activa a una protena G. Esta activa a la PLC-, que va a trans-
formar el PIP2 en IP3 (inositol 3-P) + DAG. El DAG activa la PKC, que va a fosforilar la glucgeno sintasa (inactivar-
la) y va a activar a su vez a la glucgeno fosforilasa. Por otro lado, el IP3 va a entrar el RE y va a activar la expul-
sin de Ca+2 al citosol, que se va a unir a una calmodulina, que va a activar a la GS-GP kinasa, que va a fosfori-
lar la G sintasa/fosforilasa. Asimismo, el Ca+2 va a activar a la PKC, como lo ha hecho el DAG.
GLUCONEOGNESIS
La gluconeognesis es la sntesis de glucosa a partir de precursores no glicdicos:
- Lactato en clulas sin mitocondrias, msculo activo, eritrocitos
- Aminocidos obtenidos a partir de protenas de la dieta, o corporales en estado de ayuno
- Glicerol de lipolisis de TAG
Es un proceso de gran importancia debido a que algunos rganos, como el cerebro, son muy dependientes de
glucosa (el cerebro consume 120 de los 160 g al da requeridos por el organismo. La glucosa en lquidos corpora-
les suma los 20 gr, y en el hgado suma 190 gr (cubre las necesidades diarias). Otros tejidos dependientes de glu-
cosa son el sistema nervioso en general, eritrocitos, corteza renal y el ojo.
El rgano principal en el que se da la gluconeognesis es el hgado. Sin embargo, tambin se da en el rin (es el
responsable de hasta el 40% de la produccin de glucosa en estados de ayuno y es el rgano principal en estados
de ayuno prolongado.
//Aquellos precursores que no sean CH (aas, glicerol) se convierten primero en Piruvato o entran como OAA o
DHAP.

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REGULACIN DE LA GLUCONEOGNESIS
La gluconeognesis NO ES LA SIMPLE INVERSIN DE LA GLUCLISIS ya que requiere pasos diferentes. La reac-
ciones desiguales van a ser las reguladoras de gliclisis:
- Piruvato --> PEP
- F-1,6-bP --> F-6-P
- G-6-P --> G
La gluconeognesis y la gliclisis se regulan de forma rec-
proca. La carga energtica determina si ser ms activa la
glicolisis o la gluconeognesis. Un nivel elevado de AMP
implica una carga energtica baja. sta va a activar la PFK,
favoreciendo la gliclisis. Cuanto [ATP] y [Citrato] son eleva-
das se desconecta la gliclisis y se activa la gluconeognesis.
La gluconeognesis funciona en estados de hambre. Est
ligada a la movilizacin de grasas y -oxidacin de FA dando
lugar a A-CoA, NADH + ATP con los siguientes resultados:
- Isocitrato DH: inhibida por NADH
- Piruvato-DH: inhibida por A-CoA, ATP y NADH (Krebs
deprimido)
INTERCONVERSIN DE PIRUVATO EN PEP
La piruvato Kinasa es un punto de regulacin fundamental en hgado (convierte PEP en piruvato). Se requiere la
E de dos enlaces ricos en E (uno de ATP y otro de GTP) para convertir Piruvato en PEP.
Tambin es importante la piruvato Carboxilasa: en mitocondria (Pir --> OAA). Los dems enzimas de la gluconeo-
gnesis son citoslicos. Por otro lado la PEP carboxikinasa (citosol) transforma el OAA en PEP. El OAA se trans-
forma al citosol en forma de malato y ste se reoxida a OAA.

POR QU SE PASA POR LA MITOCONDRIA?
Para que funcione la gluconeognesis se necesita
NADH. En citoplasma, donde el NADH es escaso, se
requiere en reduccin de 1,3-BPG a GA-3-P. El paso
del piruvato por la mitocondria es exportar NADH
desde la mitocondria (donde es abundante) al cito-
plasma. Cuando el sustrato es lactato, su conversin
a piruvato en el citoplasma genera NADH. El OAA
pasa a Pir directamente por la PEP carboxikinasa
mitocondrial.

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ENZIMAS DE LA GLUCONEOGNESIS
Los enzimas clave son la PFK-1 y la F-1,6-bPasa. La actividad de la F-1,6-bPasa es 4 veces mayor que la de la PFK. El
flujo neto est en la direccin gluconeognica. En el msculo es lo contrario: el flujo est en la direccin glicolti-
ca.
- La PFK-1 y la F-1,6-BPasa estn controladas de forma recproca por F-2,6-BP (efector alostrico). La F-2,6-
BP estimula la PFK e inhibe la F-1,6-BPasa: Niveles altos de F-2,6-BP aceleran la glicolisis y disminuyen la
gluconeognesis (durante el ayuno predomina la gluconeognesis porque el nivel de F-2,6-BP es muy ba-
jo --> la sntesis de G en el hgado resulta esencial para el cerebro y msculo.
- Glucosa-6-Fosfatasa. Es una enzima presente principalmente en hgado y rin. Est implicado en la libe-
racin de G a la sangre. La fosforilacin de G en el hgado ocurre a [G] elevadas (Km glucokinasa = 10
mM). Antes de comer, [G] = 5 mM GK funciona al 25%), despus de comer, [G] = 9-12 mM GK funciona
al 50%.
La G-6-Pasa debe ser transportada al lumen del RE
Se requieren 5 protenas para transformar G-6-P en Glucosa libre:
o Transportador de G-6-P al RE
o G-6-P asa
o Protena estabilizadora de la G-6-Pasa
o Transportador de G al citosol
o Transportador de Pi al citosol





REGULACIN HORMONAL
La regulacin hormonal est estimulada por Glucagn (en ayuno), glucocorticoides (en estrs) y catecolaminas
(ejercicio). Aumentan la expresin de PEP carboxikinasa (PEPCK) y G-6-Pasa.
- Glucagn: estimula la F-1,6-BPasa e inhibe la PIR K Sntesis de Glucosa va gluconeognesis (tambin
hace glucogenolisis)
EXPLICACIN DE LA IMAGEN
El glucagn induce una cascada de reacciones hasta que el AMPc ~P la PKA b a PKA a (activa). En este punto la
PKA reakiza dos acciones:
- ~P a P-2,6-bPasa, activandola. Por tanto, los niveles de F-2,6-bP disminuyen, porque se desfosforila. As, el
estmulo de glicoslisis es menor, y se produce un aumento en la gluconeognesis.
- ~P PFK2 (pasa de a a b), inactivandola. Como est inactiva, no se puede formar ms F-2,6-bP.
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- Insulina: al contrario que el glucagn, la insulina inhibe la gluconeognesis (suprime la expresin de
PEPCK y G6Pasa).

La estimulacin del receptor de insulina resulta en activacin de MAPK y PI3K/PKB (Akt). El rece
ptor fosforilado en Tyr, fosforila proteinas IRS (insulin receptor substrate) que reclutan PI3K aP
M: fosforila PIP2 a PIP3; PIP3 activa PDK1 (PI3K dependent kinase1), la cual activa PKB (Akt) qu
e a su vez inhibe la expresin de genes PEPCK y G6Pasa (efecto mediado por factores transcri
pcionales FOXO1 y CREBP=cAMP response elementbinding protein).

Hay varias rutas implicadas en la regulacin hormonal de la insulina:
o Raf/MEK/MAPK (ERK-1/ERK-2): La insulina estimula ERK1/2, bloqueando la transcripcin de los ge-
nes PePCK y G6Pasa (efecto redundante respecto a PIP3K/PKB (akt): no se sabe su significado fi-
siolgico ?????) Raf ~P a MEK y sta fosforila a ERK, se separan y P-ERK migra al ncleo, ac-
tuando como factores de transcripcin) MIRAR QUE ES FOXO-1















o AMPK: aunque no est claro si la Insulina activa la AMPK, sta estimula la incorporacin de gluco-
sa en msculo y la oxidacin de FA y cetognesis en el hgado. La activacin de AMPK tambin in-
hibe la expresin de PEPCK y G6Pasa.

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o Adems de la activacin de Ras-Raf (MAPKKK)-MEK (MAPKK)-ERK (1), la insulina provoca la acti-
vacin de JNK (2); p85 activa MKK4/7 en presencia de CDC42 (protena G) (p85 interacciona con
CDC42, la cual se va a desfosforilar inactivar), lo cual conduce a activacin de JNK. El mecanis-
mo de activacin de p38 (una MAPK) se desconoce.
o
o
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ACTIVACIN POR MTOR
La insulina tambin activa a mTOR, que a su vez fosforila (activa) a p70S6K (S6K) induciendo la sntesis de pro-
tenas y el crecimiento celular (tambin afecta al metabolismo de glucosa). mTOR est implicado en el control de
la gluconeognesis por insulina, (principalmente acta inhibindo la gluconeognesis).
mTOR forma dos complejos distintos:
- Complejo mTOR 1:
o mTOR, GL (G-protein -subunit-like), RapTOR (regulatory associated protein of TOR) y PRAS40
(proline rich Akt substrate 40 kDa)
o Es activado por Rheb (homlogo de Ras abundante en cerebro)
o Sensible a rapamicina (inhibicin)
o Es sensible a factores de crecimiento y est regulado por la disponibilidad de nutrientes
- Complejo mTOR 2 (PDK2):
o mTOR, GL y ricTOR (rapamycin-isensitive companion of TOR)
o Est relacionado en la organizacin de la actina y en la fosforilacin de Akt en la S473
o Rictor tambin fosforila AKT en S473 mediante una ILK (integrin-linkedkinase)

Cuanto AKT se ~P, ~P a TSC1/2, lo que conlleva su inactivacin. As, sta no puede inactivar a RHEB. As, RHEB
queda activado, y fosforila mTOR, el cual finalmente fosforila a PEPCK y G6Pasa (inactivndolas)




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