Los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, GABA y glutamato juegan un papel importante en el funcionamiento del cerebro. La serotonina regula el estado de ánimo y el sueño, mientras que la noradrenalina controla la atención y la memoria. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro, y el glutamato es el principal neurotransmisor excitador. Un desequilibrio en estos neurotransmisores puede conducir a trastornos como la depresión y el trastorno por déficit de atención
Los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, GABA y glutamato juegan un papel importante en el funcionamiento del cerebro. La serotonina regula el estado de ánimo y el sueño, mientras que la noradrenalina controla la atención y la memoria. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro, y el glutamato es el principal neurotransmisor excitador. Un desequilibrio en estos neurotransmisores puede conducir a trastornos como la depresión y el trastorno por déficit de atención
Los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, GABA y glutamato juegan un papel importante en el funcionamiento del cerebro. La serotonina regula el estado de ánimo y el sueño, mientras que la noradrenalina controla la atención y la memoria. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro, y el glutamato es el principal neurotransmisor excitador. Un desequilibrio en estos neurotransmisores puede conducir a trastornos como la depresión y el trastorno por déficit de atención
FACULTAD DE FILOSOFA LETRAS Y CIENCIAS DE LA EDUCACIN
CARRERA DE PSICOLOGA EDUCATIVA
PSICOFISIOLOGA II
Tema:
Serotonina Noradrenalina GABA Glutamato Trastorno de dficit de atencin e hiperactividad
Nombre:
Silvia Vallejo
Curso:
4to semestre A
Docente:
Dr. Carlos Jimnez
Fecha:
Quito, 11 de Agosto del 2014
PROBLEMA
Qu son, cmo se sintetizan, cules son sus funciones, donde estn ubicados y cules son los trastornos por un desequilibrio de los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, BAGA y glutamato?
Qu es el TDAH y cul es su relacin con la dopamina?
J USTIFICACIN:
Este trabajo de investigacin se realiza con la intensin de incrementar nuestros conocimientos sobre neurotransmisores como la serotonina, la noradrenalina, el GABA, el glutamato y el Trastorno de dficit de atencin e hiperactividad; debido a que dentro de nuestra vida profesional nos vamos a encontrar con nios, nias y adolescentes que tengan algn tipo de trastorno como el TDAH por un desbalance en los neurotransmisores y al tener conocimientos sobre ellos les podremos brindar una ayuda pertinente.
Objetivo General:
Describir los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, GABA, glutamato para profundizar nuestros conocimientos acerca de estos neurotransmisores y analizar las causas, consecuencias y dificultades del TDAH, mediante la investigacin cientfica para lograr comprender de una mejor forma como estos afectan al rendimiento acadmico.
Objetivos Especficos:
- Desarrollar los componentes de cada neurotransmisor para tener en claro las diferencias de cada uno de ellos. - Comprender las propiedades y funciones de cada neurotransmisor. - Identificar las causas y sntomas del TDAH, en base a la investigacin cientfica para comprender ms a fondo el tema. - Establecer la relacin que hay entre la dopamina y el TDAH.
IMPORTANCIA
Realizar este trabajo de investigacin primordialmente nos permitir incrementar nuestro conocimiento, el cual nos ser muy til para nuestra vida profesional. El conocer sobre la serotonina, la noradrenalina, el GABA, el glutamato ya que un desbalance de estos neurotransmisores puede ocasionar trastornos como el TDAH (ocasionado por un desbalance en la dopamina), por esto es muy importante debido a que est fundamentalmente relacionado con el aprendizaje, adems de que siempre estar presente a lo largo de nuestra profesin. Este trastorno no tienen un tratamiento especfico ya que no en todas las personas es igual, adems de que estos tipos de trastornos no se curan, por esto se debe dar un tratamiento adecuado el cual ayudara a controlar la enfermedad.
IMPORTANCIA
Los neurotransmisores son las sustancias qumicas que se encargan de la transmisin de las seales desde una neurona hasta la siguiente a travs de las sinapsis (Leiva, 2011). Un neurotransmisor es una biomolcula que transmite informacin de una neurona (un tipo de clula del sistema nervioso) a otra neurona consecutiva, unidas mediante una sinapsis (Cabello). El neurotransmisor se libera por las vesculas en la extremidad de la neurona presinptica durante la propagacin del impulso nervioso, atraviesa el espacio sinptico y acta cambiando el potencial de accin en la neurona siguiente (denominada postsinptica) fijndose en puntos precisos de su membrana plasmtica (Cabello). No todos los neurotransmisores son iguales hay algunos que son excitadores y otros en cambio son inhibidores, pero hay uno que cumple las dos funciones de excitador e inhibidor como lo es la serotonina. Entre los principales neurotransmisores tenemos a la serotonina, la noradrenalina, el GABA, el glutamato, entre otros. Los cuales tienen similares y diferentes funciones que ayudan al buen estado del organismo, pero cuando hay un desequilibrio en alguno de estos vamos a encontrarnos con diferentes tipos de trastornos, los cuales van a afectar nuestra vida ya sea en el mbito personal como laboral.
NDICE CAPTULO I .......................................................................................................... 11 SEROTONINA ...................................................................................................... 11 QU ES? ......................................................................................................... 11 FUNCIN .......................................................................................................... 11 SNTESIS .......................................................................................................... 13 VAS SEROTONINRGICAS ............................................................................ 14 UBICACIN ....................................................................................................... 14 TRASTORNOS .................................................................................................. 14 CAPTULO II ......................................................................................................... 17 NORADRENALINA ............................................................................................... 17 QU ES? ......................................................................................................... 17 FUNCIN .......................................................................................................... 17 SNTESIS .......................................................................................................... 17 LOS RECEPTORES ADRENRGICOS ............................................................ 22 VAS NORADRENRGICAS ............................................................................. 23 UBICACIN ....................................................................................................... 24 TRASTORNOS .................................................................................................. 25 CAPTULO III ........................................................................................................ 28 GABA .................................................................................................................... 28 QU ES? ......................................................................................................... 28 FUNCIN .......................................................................................................... 28 SNTESIS .......................................................................................................... 29 RECEPTORES .................................................................................................. 31 UBICACIN ....................................................................................................... 32 VAS GABARGICAS ....................................................................................... 33 TRASTORNOS .................................................................................................. 34 CAPTULO IV ........................................................................................................ 37 GLUTAMATO ....................................................................................................... 37 QU ES? ......................................................................................................... 37 FUNCIN .......................................................................................................... 37 SNTESIS .......................................................................................................... 38 RECEPTORES .................................................................................................. 39 CONCENTRACIN ........................................................................................... 43 VAS GLUTAMINRGICAS ............................................................................... 43 UBICACIN ....................................................................................................... 44 TRASTORNOS .................................................................................................. 44 CAPTULO V ......................................................................................................... 50 TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN E HIPERACTIVIDAD (TDAH) ...... 50 QU ES EL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN E HIPERACTIVIDAD? ........................................................................................... 50 CAUSAS DEL TDAH ......................................................................................... 52 FACTORES QUE INCIDEN EN LA APARICIN DEL TDAH: ........................... 53 CMO SE DIAGNOSTICA EL TDAH? ............................................................ 55 CUL ES EL TRATAMIENTO PARA EL TDAH? ............................................ 58 CULES SON LAS ESTRATEGIAS PARA TRATAR A NIOS Y NIAS CON TDAH? ............................................................................................................... 61 TDAH Y DOPAMINA ............................................................................................ 65 Bases biolgicas del TDAH ............................................................................... 65 Neurobiologa del TDAH: Neuropsicologa y Funciones ejecutivas ................... 65 Relevancia clnica .............................................................................................. 67 Referencias ........................................................................................................... 71
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CAPTULO I SEROTONINA QU ES? La Serotonina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT), es un amonoaminaneurotransmisora sintetizada en las neuronas serotoninrgicas en el Sistema Nervioso Central (SNC) y las clulas enterocromafines (clulas de Kulchitsky) en el tracto gastrointestinal de los animales y del ser humano. La serotonina tambin se encuentra en varias setas y plantas, incluyendo frutas y vegetales. En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante como neurotransmisor, en la inhibicin del enfado, la inhibicin de la agresin, la temperatura corporal, el humor, el sueo, el vmito, la sexualidad, y el apetito. Estas inhibiciones estn relacionadas directamente con sntomas de depresin. Particularmente, los antidepresivos se ocupan de modificar los niveles de serotonina en el individuo. Adems de esto, la serotonina es tambin un mediador perifrico de la seal. Por ejemplo, la serotonina es encontrada extensivamente en el tracto gastrointestinal (cerca del 90%), y el principal almacn son las plaquetas en la circulacin sangunea (Raznava). FUNCIN La Serotonina tiene efecto modulador general e inhibidor de la conducta, influye sobre casi todas las funciones cerebrales, inhibiendo en forma directa o por estimulacin del GABA. De este modo regula la timia, el sueo, actividad sexual, apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendocrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas: - Regulacin del sueo: La Serotonina es el mediador responsable de las fases III y IV del sueo lento. El ritmo sueo vigilia est regulado por el balance adrenrgico-serotoninrgico, y la disminucin de la latencia REM, caracterstica de los estados depresivos es debida a un desbalance serotoninrgico-colinrgico.
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- Regulacin de la actividad sexual: La Serotonina presenta un efecto inhibitorio sobre la liberacin hipotalmica de gonadotrofinas con la consecuente disminucin de la respuesta sexual normal. La disminucin farmacolgica de la Serotonina directa o por competitividad aminrgica facilita la conducta sexual. - Regulacin de las funciones neuroendocrinas: La Serotonina es uno de los principales neurotransmisores del ncleo supraquiasmtico hipotalmico del cual depende la sincronizacin de los ritmos circadianos endgenos de todo el organismo. Influye tambin en la regulacin inhibitoria o estimuladora de los factores peptidrgicos de los ejes hipotlamo-hipfiso- perifricos. - Regulacin termo-nociceptiva: La Serotonina produce un efecto dual sobre la termia segn sea el receptor estimulado. El 5TH1 produce hipotermia y el 5HT2 hipertermia. En el sueo de ondas lentas se produce el pico mnimo de temperatura coincidente con la aparicin del pico mximo de secrecin de hormona del crecimiento. La Serotonina es un neuromodulador nociceptivo importante. Los agonistas producen analgesia en animales de laboratorio, siendo bien conocido el efecto antlgico de los antidepresivos tricclicos. Tambin adquiere cada vez ms importancia el estudio del involucramiento de la neurotransmisin serotoninrgica en la regulacin de la ansiedad (Facultad de Ciencias Neurobioqumica). La serotonina est involucrada en numerosas funciones en el cuerpo humano, tales como control del apetito, el estado de sueo y vigilia, la memoria y el aprendizaje, la regulacin de la temperatura, el humor, el comportamiento, la funcin cardiovascular, la contraccin muscular, la regulacin endocrina y la depresin. Se cree que los bajos niveles de serotonina provocan muchos casos de depresin media o severa, que presentan sntomas como ansiedad, apata, miedo, sentimientos de insignificancia, insomnio o fatiga (Marn).
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SNTESIS Deriva de la hidroxilacin del triptfano mediante la accin de la triptfano-hidroxilasa que produce 5-hidroxitriptfano; ste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5-HT estn regulados por la captacin de triptfano y por la accin de la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal. La Serotonina se sintetiza del L-Triptfano del aminocido va un camino metablico corto que implique dos enzimas importantes. Estas enzimas son: Hidroxilasa del Triptfano (TPH) Decarboxilasa del Aminocido La reaccin en este camino que sea mediado por la hidroxilasa del triptfano es el tipo que limita el paso de progresin, significando eso si se ciega esta enzima, la sntesis de la serotonina sera parada (Mandal, 2014). La sntesis de la 5-HT se inicia a partir del triptfano, que es oxidado en posicin 5 del anillo pirrlico, mediante la enzima triptfano-5-hidroxilasa (TpH-1) dando como producto el 5-hidroxitriptfano. Esta molcula, tras la descarboxilasin de la cadena lateral por la 5-OH-triptamina descarboxilasa da lugar finalmente a la 5- HT. La enzima triptfano-5-hidroxilasa ha mostrado ser el factor lmite de la sntesis de la serotonina (Iceta, 2008).
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VAS SEROTONINRGICAS La principal concentracin de neuronas serotoninrgicas se encuentran en la zona superior del puente y en el mesencfalo, especialmente en los ncleso mediano y dorsal del rafe. En menor medida en el locus coeruleus, rea postrema y rea interpedincular (Psiquiatra y Neurociencias). UBICACIN En el SNC las neuronas que contienen serotonina, tienen su mayor concentracin en la lnea media de la protuberancia y el bulbo, especialmente en los ncleos dorsal y medial del raf y, en menor medida, en el locus coeruleus, rea postrema y rea interpeduncular, de donde emergen proyecciones caudales y ventrales. En las proyecciones caudales hacia las hastas dorsales de la medula espinal, la 5-HT est involucrada en la percepcin del dolor, vasoconstriccin del msculo liso, agregacin plaquetaria, peristaltismo intestinal, contraccin urinaria y broncoconstruccin. En las proyecciones ventrales hacia los ganglios basales, glndula pineal, sistema lmbico y cortex cerebral, la 5-HT modula funciones neuroendocrinas cognitivas y afectivas dentro de las cuales se encuentran la regulacin del afecto, sueo, apetito, funcin sexual y control motor (Iceta, 2008). TRASTORNOS La falta de este neurotransmisor puede producir una gran variedad de sntomas, como depresin, ansiedad, irritabilidad, pnico, sndrome premenstrual, problemas
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de sueo, o dolor muscular. Algunas personas presentan solo algunos de los sntomas, mientras que otras pueden padecer muchos de ellos. - Negatividad. Cuando los niveles de serotonina son adecuados, tu cerebro es capaz de producir emociones y pensamientos positivos, mientras que cuando son demasiado bajos predomina la negatividad, tiendes a pensar lo que te falta por hacer o lo que has hecho mal en vez de enorgullecerte de tus logros, ves el lado negativo de todo y te irritas con facilidad por cualquier cosa. - Ansiedad y obsesin. La deficiencia de serotonina puede provocar un tipo de depresin en que la persona se siente agitada y ansiosa. Est preocupada, se obsesiona pensando en algn problema o experiencia negativa y su conducta tambin puede volverse obsesiva o rgida (por ejemplo, es perfeccionista, le cuesta dejar algo para despus aunque est agotada, etc.). - Irritabilidad. La persona se siente irritada, impaciente, puede tener estallidos violentos que le cuesta controlar, o responder mal a sus seres queridos, con crticas e intolerancia. - Tristeza. Aparecen pensamientos y sentimientos negativos con frecuencia, se siente infeliz y piensa que siempre ser infeliz y nada mejorar nunca, lo ve todo negro, no ve un futuro feliz, su pensamiento es pesimista y puede pensar en el suicidio. - Baja autoestima. Tambin suelen tener baja autoestima, falta de confianza, miedos, pnico, timidez o ansiedad social, y tendencia a criticarse a s mismos con dureza, pensar que no hacen lo suficiente, que no valen lo suficiente, y sentir culpa y/o vergenza o llegar a sentir odio hacia s mismos. - Problemas de sueo. Les cuesta dormirse por las noches o se despiertan demasiado temprano por la maana, o varias veces durante la noche (Muoz).
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Sus funciones, sntomas por deficiencias y su tratamiento NEUROTRANSMISOR S.DEFICIENCIA TRATAMIENTO ALIMENTOS
SEROTONINA:
Funcin: Balance emocional, depresin, agresividad. Principal localizacin: Sustancia gelatinosa, Hipotlamo, SCN. Produce melatonina glndula pineal Depresin Migraa Dolor de espalda Falta de aire Problemas de sueo Eyaculacin prematura Sndrome premenstrual Bulimia y anorexia Problemas obsesivos compulsivos. Dieta rica en triptfanos Tiamina, cido flico, B12, B6, Zn, Ca, vit C, fosfatos. Ejercicio aerbico Ms horas de sueo Eliminacin de productos txicos del ambiente Leche Bananas Yogur Queso Huevos Carnes Levadura cerveza Cereales Coliflor Man Esprragos Girasol Arroz Avena Nueces Paltas Pastas Pavo Salmn (Graziano)
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CAPTULO II NORADRENALINA QU ES? La noradrenalina (o norepinefrina) es un neurotransmisor que pertenece al grupo de las catecolamina, que tambin incluyen a la adrenalina y a dopamina, cuya frmula estructural es C8H11NO3. Hormona adrenrgica que acta aumentando la presin arterial por vasoconstriccin pero no afecta al gasto cardiaco. Se sintetiza en la mdula adrenal (Raznava, pg. 14). FUNCIN Las neuronas que producen noradrenalina son especialmente importantes para controlar los patrones del sueo. Est demostrado que la eliminacin de noradrenalina del cerebro produce una disminucin del impulso y la motivacin, y se puede relacionar de manera directa con la depresin. Adems, la produccin de noradrenalina tiene que ver con los impulsos de ira y placer sexual. Acta sobre las clulas efectoras al unirse a unos receptores especficos, que pueden ser de dos tipos: receptores adrenrgicos alfa y receptores beta. Los receptores alfa intervienen en la relajacin intestinal, la vasoconstriccin y la dilatacin de las pupilas. Los receptores beta participan en el aumento de la frecuencia y contractilidad cardacas, la vasodilatacin, la broncodilatacin y la lipolisis (LaserSaud, 2011). SNTESIS Actualmente conocemos con bastante detalle cmo se forman las catecolamina en el interior del cerebro, en las clulas cromafines (de la glndula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema simptico: Mecanismo de reaccin y a partir del
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amino cido l- tirosina por oxidacin, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (o LEVO-DOPA) (dihidroxifenilalanina) (3,4-dihidroxi-L- fenilalanina) y a continuacin ocurre un descarboxilacion, catalizada por la DOPA- descarboxilasa y la piridoxal fosfato en dopamina, y sta a su vez puede transformarse por el mecanismo de betaoxidacin, en aquellas clulas que contengan la enzima dopamina-b-hidroxilasa (DBH), en noradrenalina, lo que requiere al ascorbato como cofactor (donanted`electrones). La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando as como seal de interrupcin de la sntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibicin por producto final". Estas vas metablicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4. En la FIGURA, La sinapsis noradrenrgica. Es quema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversin del amino cido precursor, la tirosina, a travs de varios pasos enzimticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina-b-hidroxilasa en noradrenalina (3). sta puede almacenarse junto con otras protenas sinpticas y con ATP (4) para de all liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (6), metabolizarse por la enzima catecol- O-metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u ocupar autorreceptores (AR) (9).
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La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, se trata del paso enzimtico crtico en la sntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volmenes de la enzima. Estos cambios de penden, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molcula sobre la cual acta la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrn de activacin nerviosa. Almacenamiento Las catecolaminas se almacenan en vesculas que se transportan desde el cuerpo celular hasta las terminales. La liberacin del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en stas, sino tambin en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas. Muchas de esas varicosidades no estn asociadas a terminales postsinpticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberacin "extra sinptica" del neurotransmisor. Esta liberacin podra contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran nmero de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisin de volumen "en el sistema nervioso y, aunque an est sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podra tener relacin con estados cerebrales "difusos" como el sueo, la vigilia o la atencin selectiva. Liberacin de noradrenalina La noradrenalina se libera cuando se activan una serie de cambios fisiolgicos o por un acontecimiento estresante. La liberacin de NA se debe al flujo de iones Ca2+ que acompaan al potencial de accin, de igual forma que con la acetilcolina, y ste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activacin postsinptica. Es decir, que sin modificarla actividad de los receptores producen un aumento de la respuesta por facilitacin de la liberacin de neurotransmisores.
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Tambin, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminrgico por la inhibicin de la recaptacin presinptica del neurotransmisor. En el cerebro, esto es causado en parte por la activacin de una zona celular llamada locus ceruleus. Este ncleo es el origen de la mayora de las rutas de noradrenalina en el cerebro. Las neuronas noradrenrgicas se proyectan bilateralmente (envan seales a ambos lados del cerebro) desde el locus ceruleus a lo largo de distintas vas para acceder a muchos lugares, incluida la corteza cerebral, el sistema lmbico, y la mdula espinal, formando un sistema neurotransmisor. La noradrenalina tambin se libera a partir de las neuronas postganglinicas del sistema nervioso simptico, para transmitir la respuesta de "lucha o vuelo" en cada tejido. La mdula suprarrenal tambin puede ser incluida en las clulas postganglinicas, a pesar de que liberan la noradrenalina en la sangre. Terminacin La seal de terminacin es, a la vez, un resultado de la degradacin y la recaptacin de noradrenalina. Degradacin En los mamferos, la noradrenalina se degrada rpidamente a varios metabolitos, que son, principalmente: - Normetanefrina (a travs de la enzima catecol-O-metiltransferasa, COMT) - 3,4-cido dihidroximandlico (a travs de la monoaminooxidasa, MAO) - 3-metoxi-4-cido hidroximandlic "VMA" (a travs de la MAO) - 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenoglicol "MHPG" o "MOPEG" (a travs de la MAO) - Adrenalina (a travs de PNMT) - Tambin se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O- etiltransferasa (COMT), en cido homovanlico (HVA) y
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cido dihidroxifenilactico (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el lquido cefalorraqudeo u orina para tener un ndice de actividad catecolaminrgica. El VMA y el MOPEG son los dos principales metabolitos urinarios en el metabolismo de las catecolaminas. Recaptacin El principal mecanismo de desactivacin es la recaptacin. En la recaptacin participa activamente la membrana presinptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenmeno donde los frmacos tricclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptacin, por lo que su efecto consiste claramente en una potenciacin de las catecolaminas; de ah se deriva el valor teraputico de los antidepresivos tricclicos. La recaptacin de noradrenalina se hace o bien de manera presinptica (recaptacin 1) o a travs de clulas no neuronales en las cercanas (recaptacin 2) (Raznava).
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LOS RECEPTORES ADRENRGICOS Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminrgicos especficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenrgicos. Clsicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b- adrenrgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos. As, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a-I(A, B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas protenas G, aunque este nmero puede aumentar. Las protenas G representan una familia de segundos mensajeros (vasela figura VII.2) que traduce la seal dada por la ocupacin del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a travs de la activacin o inhibicin enzimtica. As tendremos protenas G estimuladoras y protenas G inhibidoras. En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a-I, a-2 y b-I con neuronas, y los b-2 con la gla y clulas vasculares. Los receptores adrenrgicos estn sujetos a varios tipos de regulacin. Su nmero puede aumentar o disminuir, lo
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mismo que su sensibilidad a frmacos (p. ejem., despus del uso crnico) (Raznava).
VAS NORADRENRGICAS Se ha podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares con contenido catecolaminrgico. Es un sistema de transmisin notable: se origina en reas muy circunscritas del tallo cerebral y enva ramificaciones a todas las reas del cerebro, cerebelo y mdula espinal que se han estudiado. Esta proyeccin amplia hace que sus influencias sean generalizadas. Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el rea tegmental lateral. El locus coeruleus se encuentra en la porcin ms inferior del tallo cerebral. En el ser humano est constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tlamo, hipotlamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras reas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral (Raznava). NEURONAS NORADRENRGICAS A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que convierte la noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para as localizar la en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) tambin a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas clulas estn asociadas a centros de regulacin autnoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por un aparte, y por otra, a estructuras hipotalmicas ms anteriores (Raznava). Ilustracin 1:http://www.hggm.es/ua/archivos/pdf/psi quiatria%20y%20neurociencias.pdf
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UBICACIN La noradrenalina es la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa ms compacta y densa de neuronas adrenrgi cas la constituye el Locus ceruleus, el cual est perfectamente identificado en el tronco cerebral. Precisamente es desde el Locus ceruleus, y tambin desde otras reas noradrenrgicas inferiores como el ncleo del tracto solitario o los ncleos reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascculos de proyeccin ascendente: el fascculo noradrenrgi co dorsal y el fascculo noradrenrgico ventral. Ambos fascculos tienen una especial implicacin en el nivel de actividad crtico-subcortical precisamente por su proyeccin al crtex, al sistema lmbico (hipocampo, amgdala y septum) y aldiencfalo, tlamo e hipotlamo. As mismo, se proyectan descendentemente a la formacin reticular de la mdula, con lo que su principal papel estriba en la regulacin de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mnima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atencin emocin e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusin conductuales tremendamente significativa, si bien es cierto que la divisin simptica del sistema nervioso autnomo tambin tiene una especial relevancia. En conclusin Las neuronas noradrenrgicas del cerebro forman un sistema neurotransmisor que, cuando se activa, ejerce efectos sobre grandes reas del cerebro. Los efectos son de alerta y excitacin, e influyen sobre el sistema de recompensas.
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Anatmicamente, las neuronas noradrenrgicas se originan tanto en el locus coeruleus como en el campo tegmental lateral. Los axones de las neuronas en el locus coeruleus actan sobre los receptores adrenrgicos en las siguientes zonas: - Amgdala - Giro cingulado - Cngulo - Hipocampo - Hipotlamo - Neocrtex - Mdula espinal - Striatum - Tlamo (Raznava) TRASTORNOS Trastorno por dficit de atencin La noradrenalina, junto con la dopamina, juega un importante papel en la atencin y la concentracin. A las personas con trastorno de atencin se les prescriben medicamentos psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin/Concerta), dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales anfetamnicas racmicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina. La atomoxetina (Strattera) es un inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina, y es una medicacin nica para el trastorno de atencin/hiperactividad, ya que slo afecta a la norepinefrina y no a la dopamina. Debido a esto, la atomoxetina tiene un menor potencial de abuso. Sin embargo, puede no ser tan eficaz como los psicoestimulantes en muchas personas con trastornos de atencin (Raznava). Depresin
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Los inhibidores de la recaptacin de noradrenalina-serotonina (IRNS) se usan para tratar la depresin mediante el aumento de la cantidad de serotonina y noradrenalina a disposicin de las clulas post-sinpticas del cerebro. Hay algunas pruebas recientes que indican que los IRNS tambin pueden aumentar la transmisin de dopamina. Esto se debe a que los IRNS actan inhibiendo la recaptacin, es decir, impidiendo que los transportadores de la serotonina y norepinefrina capten sus respectivos neurotransmisores y los lleven de vuelta a sus vesculas de almacenamiento para un uso posterior. Si el transportador de noradrenalina normalmente recicla alguna dopamina, entonces los IRNS tambin mejorarn la transmisin dopaminrgica. Por lo tanto, los efectos antidepresivos asociados con el aumento de los niveles de noradrenalina tambin pueden ser debidos en gran parte al aumento concurrente en la dopamina (especialmente en la corteza prefrontal del cerebro). Los antidepresivos tricclicos (ATC) aumentan la actividad de la noradrenalina. La mayora de ellos tambin aumentan la actividad de la serotonina, pero suelen tener efectos secundarios debido a la activacin inespecfica de los receptores de histamina y acetilcolina. Los efectos secundarios incluyen cansancio, aumento del hambre, sequedad de boca y visin borrosa. Por esta razn, este tipo de antidepresivos han sido sustituidos por los nuevos medicamentos de recaptacin selectiva como la fluoxetina (Prozac) (Raznava). Hipotensin La noradrenalina tambin se utiliza como medicacin vasopresora (por ejemplo, la marca comercial Levophed) para los pacientes con riesgo crtico de hipotensin. Se administra por va intravenosa y acta tanto en los receptores adrenrgicos alfa-1 como en los alfa-2, causando vasoconstriccin. Su efecto invitro se limita a menudo a aumentar la presin sangunea a travs de la actividad agonstica sobre los receptores alfa-1 y alfa-2, provocando el consiguiente aumento de la resistencia vascular perifrica. En dosis altas, y especialmente cuando se combina con otros vasopresores, puede dar lugar a isquemia lmbica y muerte lmbica. La noradrenalina se utiliza principalmente para tratar a los pacientes en estados de
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shock vasodilatadores como, por ejemplo, cuando se produce un shock sptico o un shock neurognico, ya que ha demostrado un mayor ndice de supervivencia que la dopamina (Raznava).
Sus funciones, sntomas por deficiencias y su tratamiento NEUROTRANSMISOR S.DEFICIENCIA TRATAMIENTO ALIMENTOS NOREPINEFRINA Funcin: alerta, memoria, velocidad de pensamiento mental, funciones ejecutivas, nimo Principal localizacin: Lbulos frontales, cortex, hipotlamo Problemas de memoria Distraccin Problemas en toma de decisiones Fatiga Dolor vago Depresin Atencin selectiva Dieta rica en protenas Ejercicios con pesas Multivitaminas y minerales, B6, zinc, cido flico Suplementos L- Tirosina, L- Fenilamina, SAME, L-Cisteina Carnes Aves Pescados Leguminosas Huevos Leche Patatas Paltas Semillas de girasol Arroz (Graziano)
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CAPTULO III GABA QU ES? Los neurotransmisores se pueden clasificar en colinrgicos, adrenrgicos depresores y estimulantes, derivados de la fenil alanina o derivados del triptofano. Los colinrgicos son la acetilcolina y el GABA. Gaba es la abreviatura de cido gama aminobutrico (gamma-aminobutyricacid). El sistema aminoacidrgico est constitudo por el principal sistema inhibitorio representado por el GABA y la glicina y por los sistemas estimulantes representados por los glutamatos y aspartatos. Al menos cuatro aminocidos se han identificado como posibles neurotransmisores: Aspartato, GABA, Glicina y Glutamato. Debido a que los aminocidos forman parte de las actividades metablicas de las clulas, muchos autores se resisten a aceptar que estos puedan funcionar como neurotransmisores especficos. Una teora conciliadora supone que el aminocido usado como neurotransmisor puede ser separado del aqul que es utilizado en el metabolismo general, para ser incluido en las vesculas y posteriormente liberado en el espacio sinptico. Es el principal Neurotransmisor inhibitorio cerebral. Deriva del cido glutmico, mediante la descarboxilacin realizada por la glutamato descarboxilasa. Tras la interaccin con los receptores especficos, el GABA es recaptado activamente por la terminacin y metabolizado. El gaba posee manifestaciones anticonvulsivas y antiagresivas, aumenta la liberacin de PRL y de GH. FUNCIN
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Tiene importantes funciones como inhibitorio cerebral, entre ellas la inhibicin de la hormona liberadora de las gonadotropinas durante la pubertad. - Equilibra, calma, relaja y tranquiliza el sistema nervioso, combatiendo la ansiedad y el estrs. - Induce al sueo y evita el insomnio, ayudando a un profundo reposo sin los efectos secundarios de los somnferos. - Fortalece el sistema inmunitario. - Aumenta el aprendizaje y la memoria. - Favorece la recuperacion, tonificacin y fortalecimiento muscular. - Regula y evita la hipertensin. - Alivia los trastornos convulsivos de la epilepsia. - Disminuye la sensacin de dolor en algunas patologas (PRIMATE CUASI SAPIENS, 2009).
SNTESIS Los aminocidos estn entre los neurotransmisores ms abundantes en el Sistema Nervioso Central, y la mayora de las neuronas utilizan cido- aminobutrico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto estn implicados en importantes procesos fisiolgicos as como en eventos patofisiolgicos.
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Los frmacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de clulas excitadas. Las clulas nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino tambin las inhiben. La inhibicin est mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente qumico nico del encfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la gnesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquitricas. El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilacin del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD). Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesculas y est listo para salir de la neurona presinptica. Cuando se produce el estmulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presinptica y llega hasta la neurona postsinptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la clula presinptica o por las clulas gliales. Una vez all, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehdo succnico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, rin, hgado, pncreas, ganglios autnomos, epfisis e hipfisis posterior; mientras la distribucin de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO (monoaminooxidasa): mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo, clulas gliales y clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo. El GABA es recaptado activamente por la terminacin y metabolizado (Raznava).
RECEPTORES Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrpicos (GABA-A) y los metabotrpicos (GABA-B y GABA-C). El receptor GABA-A situado en la membrana plasmtica del terminal post sinptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmtica de los terminales pre y post sinpticos no tienen relacin con los receptores benzodiazepnicos. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conduccin del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la seal por medio de segundos mensajeros. Estn asociados a protenas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsinptica se incrementa, y as la clula se vuelve menos propensa a "disparar".
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Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que slo reconocen uno de los dos. Este hecho permiti diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofn (Beta-p-Cloro fenil GABA), un anlogo del GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B. Los receptores GABA-A forman canales de cloro que estn formados de varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonacin molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen mltiples subunidades de receptores 5. Asimismo, se ha sugerido que los mltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrpicas en el cerebro para la transmisin inhibitoria gracias a su acoplamiento con protenas de unin GTP (Raznava). UBICACIN El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentracin est en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las clulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABArgicas estn localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras lmbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones estn contenidos dentro de cada una de las estructuras. La accin de las neuronas GABArgicas es importante en neuropsiquiatra porque un buen nmero de ansiolticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su accin farmacolgica al actuar sobre sus receptores. Los haces GABArgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en el estriado y envan sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de las clulas de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al ncleo dorsal de Dieters, as como a los ncleos intercerebelares, interpsito y fastigial (Raznava).
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VAS GABARGICAS El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estriopalidal. De all parten fibras gabargicas inhibidoras destinadas al locus negro y al ncleo interpeduncular. Desde el ncleo arcuato hipotalmico parte el haz tbero infundibular gabargico que por el frnix integra el circuito mnmico. A nivel del tlamo ptico existen dos subncleos GABArgicos, el ncleo neurorreticular central y el ncleo geniculado lateral. Del ncleo del rafe caudal parten fibras gabargicas que ascienden por el haz prosenceflico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje son GABArgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutmico amino descarboxilasa (Raznava). Receptores de GABA ionotrpicos Los receptores de GABA ionotrpicos (GABAA) median la inhibicin sinptica rpida en el SNC. Hasta la fecha se han identificado diecinueve genes diferentes que codifican para otras tantas subunidades . Teniendo en cuenta que estos receptores son complejos proteicos pentamricos, existiran miles de posibles combinaciones y, por tanto, de receptores de GABAA. Desde un punto de vista farmacolgico, muchos agonistas del receptor de GABAA son anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgsicos, como el alcaloide muscimol. La bicuculina y la picrotoxina son tambin enrgicos antagonistas que bloquean los canales de Cl- abiertos por los receptores de GABAA. Por lo que respecta a la localizacin subcelular, los receptores de GABAA se concentran principalmente en la membrana postsinptica de las sinapsis GABArgicas, aunque tambin se encuentran en menor densidad en la membrana extrasinptica de las neuronas. De todas las subunidades existentes, nicamente la se localiza exclusivamente a nivel extrasinptico. As mismo, los lugares de sntesis de estas potenas, tales como el retculo endoplasmtico y el aparato de Golgi, presentan tambin receptores de GABAA. Sorprendentemente, algunas
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subunidades de este receptor ionotrpico se encuentran localizados en sinapsis glutamatrgicas. Receptores de GABA metabotrpicos El GABA tambin puede mediar sus efectos en el SNC por medio de receptores asociados a protenas G, denominados receptores de GABAB. Hasta la fecha se han identificado dos subunidades de este receptor: GABABR1 y GABABR2. Estudios funcionales han puesto de manifiesto que los receptores de GABAB se encuentran distribuidos tanto a nivel postsinptico, activando canales de potasio, como presinptico, inhibiendo canales de Ca2+. Por lo que se refiere a la localizacin subcelular, los receptores de GABAB se asocian principalmente con sinapsis glutamatrgicas, y en menor extensin con sinapsis GABArgicas. En su sorprendente asociacin con sinapsis glutamatrgicas, los receptores de GABAB se localizan mayoritariamente en la membrana extrasinptica de las espinas dendrticas y, en menor proporcin, a nivel sinptico. El subtipo GABAC es un conducto de cloruro regulado por transmisor. Los receptores GABAC estn distribuidos menos ampliamente que los subtipos A y B y son farmacolgicamente diferentes: GABA es mucho ms potente, en un orden de magnitud, en GABAC, que los receptores GABAA, y varios agonistas del GABAA (baclofn) y reguladores (como benzodiacepinas y barbitricos) al parecer no interactan con el receptor GABAC (Raznava).
TRASTORNOS Un bajo nivel de GABA en el cerebro, como ya se ha indicado, puede causar diversos trastornos asociados al GABA. La toma de GABA natural puede ayudar en los siguientes casos de enfermedades y sntomas: Ansiedad, angustia, desasosiego, inquietud: el GABA, a diferencia de los calmantes y psicofrmacos usuales, no tiene el riesgo de dependencia ni tampoco ninguno de los otros efectos secundarios de esas substancias. Cuando falta
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GABA, se debera tomar el remedio casero previsto por la naturaleza para suplirlo. Depresiones: los estados depresivos parecen estar acompaados un bajo nivel de GABA. Esto puede demostrarse tambin en mujeres con signos de labilidad emocional debido a un sndrome premenstrual. Llenando el depsito de GABA se mejor significativamente su estado de nimo. Ataques convulsivos: con GABA se pueden controlar determinados tipos de cuadros convulsivos, tambin en nios. La utilizacin de GABA ha tenido tambin buenos resultados despus de ataques cerebrales (apopleja) para restablecer funciones como la memoria y el habla. El GABA y aumento de la masa muscular: est demostrado cientficamente que el GABA estimula la liberacin de GH y de este modo tambin el aumento de la masa muscular. Con la toma adecuada y el correspondiente entrenamiento fsico, la musculatura se torna ms definida debido al menor contenido de grasas y la masa muscular aumenta ms rpido. Los primeros resultados se pueden constatar ya despus de unas ocho semanas. Un segundo punto importante es que el GABA tiene efectos inhibidores del dolor. Deportistas de competicin que toman GABA de apoyo para el entrenamiento muchas veces comentan que los dolores asociados al entrenamiento son menores y/o el umbral de tolerancia al dolor es ms alto (VitaBasix, 2014).
Sus funciones, sntomas por deficiencias y su tratamiento NEUROTRANSMISOR S.DEFICIENCIA TRATAMIENTO ALIMENTOS GABA
Funcin: Tranquilidad, ritmos cerebrales equilibrados. Principal Localizacin: Ansiedad de carbohidratos Palpitaciones Respiracin irregular Pulso acelerado Manos fras Dieta rica en carbohidratos complejos Suplementos de GABA, inositol y glicina, teanina, glutamina, Granos enteros Arroz Avena Banana Frutas ctricas Brcolis Batatas
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SNC, cerebelo, crtex. Zumbido de odos Nudo en la garganta Inquietud Insomnio Hipertensin Desrdenes gastrointestinales taurina. Ejercicio aerbico Aumento de horas de sueo. Calabaza Pastas (Graziano)
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CAPTULO IV GLUTAMATO QU ES? EL Glutamato es el principal aminocido neurotransmisor excitatorio en el Sistema Nervioso Central (SNC). Se calcula que es el responsable del 75% de la transmisin excitatoria rpida en el encfalo. El glutamato es un precursor del cido gamma-aminobutrico en el cerebro (Raznava). FUNCIN El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y en el cerebelo, por lo tanto, juega un papel primordial en varias funciones del SNC, especialmente en la memoria y en la nocicepcin. - Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenmeno conocido como potenciacin a largo plazo, a nivel de la sinapsis. - Su funcin en la memoria ha sido confirmada en modelos animales, mediante la aplicacin intracerebral e intraventricular, a ratas, de antagonistas del NMDA, comprobndose que hay una alteracin de la Potenciacin de Largo Trmino en el Hipocampo. - Estos y otros estudios suministran buena evidencia de que los receptores NMDA estn implicados en la adquisicin de nueva informacin pero no en la fase de recuerdo o evocacin. - En humanos, la administracin de dosis anestsicas de ketamna y fenilciclidna, antagonistas no competitivos de NMDA, producen amnesia antergrada dependiente de la dosis suministrada, pero no tienen un efecto comprobado sobre la memoria definitiva. - Con respecto a la nocicepcin, est bien establecida la participacin del glutamato en la transduccin del dolor en el nivel espinal y en la sensibilizacin central. Tanto las fibras aferentes ao, como las C, liberan glutamato en el asta posterior de la mdula espinal como respuesta a
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estmulos nocivos. All el Glutamato se une a receptores ionotrpicos y metabotrpicos. - La accin analgsica de los agonistas de los opioides y de los agonistas de los receptores 02, en el nivel espinal, incluye alguna interaccin con la transmisin glutaminrgica. La mayora de los estudios para evaluar el efecto analgsico de los antagonistas de receptores NMDA ha mostrado su eficacia en casos de dolor neuroptico o inflamatorio persistente, pero su efecto es muy pobre en casos de dolor agudo (Raznava). SNTESIS En el cerebro el glutamato se sintetiza en las terminales nerviosas a partir de la glucosa en el ciclo de Krebs o por transaminacin del alfa oxoglutarato y de la glutamina que es sintetizada en las clulas gliales, desde donde es transportada a las terminaciones nerviosas para convertirse all en glutamato por accin de la enzima glutaminasa (Raznava). Es necesario tener en cuenta que en las clulas gliales se convierte en glutamina, mientras que en las clulas gabargicas (en el caso de la corteza cerebral estn en estrecha relacin con las clulas glutamatrgicas piramidales), por accin de la enzima que decarboxila al cido glutmico GAD, se convierte en el neurotransmisor Gaba. La glucosa srica es el precursor ms importante para la sntesis de cido glutmico en el sistema nervioso; pues ingresa a ste luego de atravesar el endotelio vascular y la interfase (constituida por los pies de los astrocitos que rodean los capilares sanguneos). Por lo tanto, la captura de glucosa se realiza por la accin de los transportadores de la familia GLUT, los cuales se expresan tanto en las clulas endoteliales como en los astrositos. Adems, se ha comprobado
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que debido a la accin de estos astrocitos la glucosa se convierte en lactato, el cual se libera en el lquido extracelular, luego las neuronas lo captan y se constituye as en una de sus alternativas de sustrato energtico (Medina & Escobar, 2002). RECEPTORES Receptores ionotrpicos Los receptores ionotrpicos de glutamato son complejos formados por subunidades y se dividen en grupos segn su comportamiento farmaclogico: - Receptores para AMPA (cidoa-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolpropinico). - Receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato). - Receptores para Kainato (cido2-carboxi-3-carboximetil-4- isopropenilpirrolidina). Receptores para NMDA Los receptores para NMDA estn formados mediante ensamblajes de subunidades NR1 y NR2. Se requiere la expresin de ambos tipos de subunidades para obtener canales funcionales. Estos receptores presentan dos reas de reconocimiento del ligando caractersticas: el lugar de fijacin del glutamato (en la unin de una subunidad NR1 con una subunidad NR2) y el lugar de reconocimiento de la glicina (en la subunidad NR1). Adems del glutamato, para que el receptor funcione correctamente, se requiere que la glicina se fije a su punto de unin situado en la subunidad NR1. Bajo los potenciales de reposo de la membrana, los receptores para NMDA son inactivos, debido a un bloqueo voltaje-dependiente del canal por iones magnesio. Cuando un tren de impulsos que lleva a la terminal presinptica despolariza la clula post-sinptica, el magnesio es removido y el canal queda libre estando el receptor activado. Los receptores para NMDA son permeables a los iones Ca2+ y
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a otros iones de modo que la entrada de calcio en la clula es post-sinptica y se cree que esta seal es crucial para la inducin de la plasticidad sinptica. Las variaciones en estos receptores se deben a pequeas variaciones de las secuencias de aminocidos, sobre todo en la regin COOH-terminal, siendo estas importantes en la posibilidad que tienen los diversos receptores en asociarse a protenas-PDZ. Receptores para AMPA Los receptores para AMPA regulan la transmisin sinptica rpida en el sistema nervioso central. Estn compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son transcritas a partir de genes diferentes. Las subunidades GluR estn todas ellas constituidas por unos 900 aminocidos y muestran una topologa similar en las membranas: como los dems receptores ionotrpicos para glutamato, los receptores para AMPA muestran una regin NH2-terminal extracelular y una regin COOH-terminal intracelular. Se producen dos variaciones en las secuencias de aminocidos en la regin del "flip-flop" que son pequeas (solo cambian unos pocos aminocidos), pero con efectos considerables sobre la cintica de desensibilizacin. Los receptores para AMPA nativos son impermeables al calcio, una funcin controlada por la subunidad GluR2. El cambio de un aminocido de la regin TMII (glutamina Q --> Arginina R) hace que el receptor se vuelva permeable: el punto donde esto se lleva a cabo se denomina punto de edicin Q/R. El GluR2 (Q) es permeable al calcio mientras que GluR2(R) no lo es. La mayor parte de la protena GluR2 expresada en el SNC lo hace bajo la forma de GluR2 (R), predominando los receptores para AMPA impermeables al calcio. Este hecho, conjuntamente con la posibilidad que tienen las subunidades de GluR2 de unirse a otras protenas intracelulares, hace que sean consideradas con los constituyentes ms importantes de los receptores para AMPA. Receptores para kainato
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Los receptores para kainato constituyen un grupo diferentes de los receptores para NMDA y AMPA aunque comparten con estos una serie de propiedades estructurales. Estn formados mediante ensamblaje multimrico de tres subunidades GluR5-7, KA1 y KA2. Estas subunidades de pueden clasificar en dos grupos en funcin de su afinidad hacia el kainato: - Subunidades de baja afinidad (GluR5, GluR6 y GluR7). Presentan un 70% de homologa - Subunidades de alta afinidad (KA1 y KA2). Presentan un 68% de homologa entre s Como los dems receptores ionotrpicos para glutamato, poseen una regin NH2- terminal extracelular y una regin COOH-terminal intracelular. El dominio transmembrana TM-II forma parte del poro del canal inico y como en el caso de otras subunidades es un punto de edicin de RNA. Sin embargo, en el caso de los receptores para kainato, el dominio transmembrana TM-I tambin es un punto de edicin de RNA. Las subunidades GluR5 y GluR6 han sido clonadas construyndose con ellas receptores recombinantes homomricos cuyas propiedades electrofisiolgicas han sido estudiadas cuando se lleva a cabo una edicin de RNA en el dominio M-II cambiando la glutamina (Q) por arginina (G). Esta sustitucin ocasiona la formacin de una especie de anillo en el poro del canal con una carga positiva disminuyendo las conductancias de los cationes Na+, K+ y Ca+2 y de las poliaminas, al mismo tiempo que se origina una conductancia al Cl- Los receptores para kainato han sido clsicamente implicados en la epileptognesis. Durante mucho tiempo, se ha utilizado como modelo farmacolgico de la inyeccin intraperitoneal de kainato como modelo de crisis del lbulo temporal. El descubrimiento de nuevos y selectivos agonistas y antagonistas del kainato y el desarrollo de ratones transgnicos para estos receptores han permitido recientemente avanzar en el conocimiento de la funcin de estos receptores. Se
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sabe actualmente que los receptores para kainato estn sinpticamente activados y que son necesarios para la induccin de la potenciacin a largo trmino (LTP) en el hipocampo. Fuera del hipocampo, los receptores de kainato juegan un importante papel en la plasticidad sinptica de la corteza somatosensorial. Durante la potenciacin a largo trmino, aumenta la transmisin sinptica regulada por los receptores AMPA, mientras que se reduce la transmisin sinptica de los receptores para kainato. Receptores metabotrpicos Los receptores metabotrpicos para glutamato (mGlu) son receptores acoplados a protenas G que han sido divididos en tres grupos a partir de la similitud en sus secuencias, sus propiedades farmacolgicas y los mecanismos de seales intraceluares que desencadenan. La familia de los receptores mGluR comprende 8 subtipos de receptores, identificados por tcnicas de biologa molecular, denominados: - mGluR1 - mGluR2 - mGluR3 - mGluR4 - mGluR5 - mGluR6 - mGluR7 - mGluR8 Estos se han agrupado, a su vez, en tres grupos dependiendo de la homologa de su secuencia y de las vas de transduccin de seales: Grupo I (mGluR1 y mGluR5), Grupo II (mGluR2 y mGluR3) Grupo III (mGlu4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8)
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El grupo mGluR I estimula la fosfolipasa C, en tanto que los grupos II y III activan la adenilciclasa. El receptor mGluR6 solamente se halla en las clulas bipolares de la retina y activa una GMPc fosfodiesterasa, que ocasiona el cierre de canales inespecfcos ligados a cGMP. En general, los receptores del grupo I se encuentran en mayor cantidad en las membranas postsinptcas, los del grupo II se hallan tanto en la regin presinptica como en la postsinptica, y los del grupo III se encuentran predominantemente en los terminales axnicos. CONCENTRACIN En condiciones de reposo, la concentracin de glutamato en el espacio extracelular es de un micromol, en el citoplasma presinptico es de diez milimoles y en las vesculas de almacenamiento es de cien milimoles. El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma pesinptico es sostenido por un mecanismo sodio dependiente. El gradiente entre las vesculas de almacenamiento y el citoplasma celular depende de una bomba ATPasa. VAS GLUTAMINRGICAS El cido glutmico es el neurotransmisor ms abundante del sistema nervioso. Las neuronas glutamatrgicas extienden su accin a lo largo del eje encefalomedular. Dos tercios de las neuronas de la corteza cerebral son glutamatrgicas. Las terminales glutamatrgicas establecen contactos en alta proporcin con espinas dendrticas, estructuras sobre las cuales existen mayores indicios de plasticidad morfofuncional y que se asocian a los procesos integrativos ms complejos (Medina & Escobar, 2002)
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Todas las regiones del neocortex se proyectan sobre diferentes partes del estriado y del tlamo por vas glutaminrgicas, existiendo tambin una retroaccin gabargica sobre el cortex. En el cerebelo, las aferencias excitatorias que llegan por las fibras musgosas y las fibras trepadoras estn mediadas por aminocidos excitatorios AAE (Kennedy, 2004). UBICACIN Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Este aminocido es producido por el cerebro a partir del momento en el que se cierra la barrera hematoenceflica y deja de poder captarse del torrente sanguneo. La transmisin glutamatrgica ha sido descrita en diversas regiones del sistema nervioso, que incluyen: conexiones crtico-corticales ipsilaterales y contralaterales, proyecciones corticales hacia la amgdala, tubrculo olfatorio, el putamen, ncleo caudado, tlamo, colculos superior e inferior, rea tegmental, sustancia nigra, ncleo rojo y mdula espinal, adems de la corteza entorrinal, participando en la neurobiologa hipocampal y en conexiones que incluyen al septum, subiculum, cuerpo mamilar e hipotlamo as como tambin en la corteza visual, retina y cerebelo (Moscote, 2008). TRASTORNOS Epilepsia Las convulsiones son alteraciones de funciones neurolgicas causadas por el disparo paroxstico de neuronas en sincrona. Una convulsin puede presentarse con una extensa variedad de manifestaciones clnicas, dependiendo de la regin y la extensin del rea reclutada por la sincrona de patrones de disparo. La epilepsia por otra parte, es una condicin de convulsiones intermitentes y
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recurrentes, usualmente no provocadas y representando una forma crnica de disfuncin cerebral. La epilepsia puede ser originada desde lesiones cerebrales hasta una predisposicin heredada a padecer convulsiones (38). Como hemos visto hasta ahora, la neurotransmisin excitadora es mediada por el glutamato y la inhibidora por GABA, principalmente. Una disfuncin de algunos de estos sistemas de neurotransmisores puede estar implicados en la generacin de la epilepsia; por eso, un desbalance entre la inhibicin gabargica y la excitacin glutamatrgica ha sido asociado con la generacin de esta condicin patolgica en modelos animales y humanos (39). El conocimiento de las bases moleculares de la epilepsia es limitado; la investigacin en esta rea ha permitido identificar un gran nmero de mutaciones que estn presentes en variados sndromes epilpticos en animales y seres humanos y que involucran defectos en canales de calcio, potasio y sodio dependientes de voltaje; tambin se han encontrado alteraciones en los receptores colinrgicos e intercambiadores de sodio/hidrogeno (40). Encefalitis de Rasmussen`s La encefalitis de Rasmussen es una enfermedad progresiva y catastrfica, de etiologa desconocida que comienza en la primera dcada de la vida afectando a individuos previamente considerados normales. Esta enfermedad est asociada con la lesin de la corteza de slo un hemisferio cerebral y sigue a unas convulsiones focales unilaterales de carcter intratables, acompaada de dficits neurolgicos progresivos y alteracin intelectual variable. Entre los hallazgos histopatolgicos se encuentran: atrofia hemisfrica, prdida de neuronas corticales y cambios inflamatorios crnicos (34). A nivel molecular se ha encontrado que anticuerpos contra la subunidad GluR3 del receptor AMPA estn presentes en muestras de suero de pacientes con esta enfermedad (35); tambin se ha encontrado en esta entidad el primer ejemplo que los anticuerpos pueden conducir a la muerte neuronal por una forma no clsica e independiente del sistema de complemento, va activacin de un receptor membranal para el neurotransmisor, el GluR3 (37). Enfermedad de Huntington
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La relacin del glutamato con la enfermedad de Huntington viene desde el ao 1976 cuando se observ que la inyeccin de cido kanico en el estriado produca lesiones similares a las observadas en muestras de tejidos de pacientes con enfermedad de Huntington (49). En esta entidad se ha propuesto la participacin de un mecanismo de excitoxicidad por la sobreactivacin de los receptores de NMDA, que produce un mayor ingreso de calcio y sodio, junto con la activacin de los receptores metabotrpicos de glutamato que aumentan la entrada de calcio por medio de la activacin de protena kinasa C acoplada a fosfolipasa. La excitotoxicidad de esta patologa tambin puede ser explicada por una disminucin de la recaptacin de glutamato por las clulas gliales o el mecanismo recientemente descrito que involucra la coparticipacin de los receptores de NMDA y xido ntrico, este ltimo actuando como radical libre, y por el cual puede haber lesin neuronal (50). Reciente evidencia utilizando un modelo de ratones "Knock out" (ratones modifificados genticamente), apoya la hiptesis segn la cual un incremento en la sensibilidad del receptor de NMDA media fenmenos excitotoxicos; especficamente el subtipo que comprende NR1A y NR2B sera el responsable de la selectiva vulnerabilidad de las espinas neuronales a la neurodegeneracin (55). En lo que respecta a patologas siquitricas, la utilizacin de ketamina, un anestsico que antagoniza al receptor de NMDA, en pacientes esquizofrnicos produce la exacerbacin de los sntomas positivos, lo cual ha sido corroborado con estudios de flujo sanguneo cerebral regional donde la ketamina produce un aumento del flujo sanguneo en la corteza cingulada anterior, rea en la cual existe una mayor densidad de receptores de NMDA y donde existen alteraciones del metabolismo de la glucosa, observadas en pacientes esquizofrnicos (51,52). Estos datos permiten hipotetizar un supuesto sustrato para las manifestaciones clnicas de la esquizofrenia producidas por la desregulacin de la neurotransmisin glutamatrgica en el hipocampo y principalmente de la corteza cingulada anterior (Moscote, 2008). Enfermedad de Alzheimer
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La enfermedad de Alzheimer (EA) se asocia con 3 caractersticas histopatolgicas principales: prdida de sinapsis, presencia de ovillos neurofibrilares y de placas seniles. El pptido beta-amiloide (Abeta), en forma de depsitos fibrilares insolubles es el principal componente de las placas seniles, las que se encuentran rodeadas de neuronas en degeneracin. El Abeta es txico para las neuronas en cultivo. En estudios genticos de EA familiar se han hallado varias mutaciones en genes de la protena precursora de amiloide (PPA) y de presenilina, que conducen, invariablemente, a depsito aumentado de Abeta. La PPA se expresa en el cromosoma 21 y las personas con sndrome de Down presentan aumento del depsito de Abeta y se les manifiesta finalmente EA. El cerebro en la EA se caracteriza por dao oxidativo extenso con aumento de la oxidacin proteica y de la peroxidacin lipdica, formacin de radicales libres y oxidacin de ADN y ARN. El Abeta -particularmente el Abeta (1-42) que se acumula en el cerebro de pacientes con EA- parece ser clave en la patogenia de la enfermedad. El Abeta (1-42) induce oxidacin proteica, peroxidacin lipdica, formacin de especies reactivas de oxgeno, estimulacin de la xido ntrico sintetasa, alteracin mitocondrial y otros marcadores de lesin oxidativa. Adems, el Abeta (1-42) inhibe aspectos del sistema glutamatrgico incluida la modificacin oxidativa de la glutamina sintetasa (enzima que cataliza la conversin de glutamato, neurotransmisor excitatorio que activa los receptores NMDA, a glutamina) y la formacin de pequeos agregados solubles de Abeta (1-42) altamente neurotxicos. El glutamato potencia la toxicidad de los pptidos de Abeta. Este efecto podra reflejar la mayor produccin de radicales libres luego de la estimulacin del receptor NMDA. El exceso de estimulacin del receptor inducida por glutamato puede ser txico. - El sistema glutamatrgico La activacin de receptores NMDA en diferentes vas puede conducir a potenciacin a largo plazo (PLP) o depresin a largo plazo de la sinapsis. Estas formas de plasticidad sinptica pueden representar formas de codificar la memoria en el cerebro. La sinapsis puede alterarse de varias maneras. El resultado final
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puede verse afectado por la probabilidad de liberacin del neurotransmisor de un terminal presinptico, una modificacin en el nmero de receptores, un cambio en el tamao de la corriente, en la excitabilidad de la membrana dendrtica o cambios en el citoesqueleto. La EA se considera una falla sinptica. El grado de deterioro cognitivo se ha correlacionado con la prdida sinptica. En biopsias de la corteza temporal y frontal luego de 2 a 4 aos del inicio de la EA se observ 25% a 35% de reduccin en la densidad numrica de las sinapsis y 15% a 35% de reduccin en el nmero de sinapsis por neurona cortical. En trastornos neurodegenerativos como la EA se ha postulado la posible contribucin de la activacin de los receptores de glutamato a la muerte celular. La liberacin de glutamato a corto plazo se relaciona con procesos como el aprendizaje y la memoria pero la liberacin anormalmente prolongada causa excitotoxicidad y muerte celular. No existen enzimas en el espacio sinptico para degradar glutamato, sino que es captado por transportadores presinpticos y gliales. Se han identificado 5 tipos de transportadores de glutamato: GLAST (EAAT1), GLT-1(EAAT2), EAAC-1 (EEAT3), EEAT4 y EEAT5. GLAST (expresin en estadios tempranos del desarrollo y en mayor proporcin en el cerebelo) y GLT-1 (expresin en la madurez y predominante en el cerebro anterior) estn restringidos a la astroglia. El glutamato puede ser neurotxico mediante un efecto estimulatorio sobre NMDA, AMPA, kainato o receptores metabotrpicos del grupo 1, pero la muerte neuronal selectiva en la EA parece depender primariamente de la activacin de NMDA, la que estimula el procesamiento de PPA para producir Abeta. El exceso de Abeta (1-42) deriva en neurotoxicidad por estrs oxidativo. La depresin sinptica por excesivo Abeta podra contribuir al deterioro cognitivo durante la EA temprana. La neurotransmisin glutamatrgica (NG) en regiones neocorticales y en el hipocampo est gravemente afectada en la EA, junto con reduccin del nmero de receptores NMDA. Una vez transportado a la glia el glutamato es convertido a
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glutamina, que es recaptada por las neuronas para formar glutamato. La reduccin de glutamato + glutamina en la corteza cingulada de pacientes con EA se correlaciona con su estado cognitivo y funcional. La glutamina sintetasa es oxidada en mayor medida en el cerebro de individuos con EA en comparacin con controles. Se ha informado una reduccin significativa de la actividad de glutamina sintetasa glial en el hipocampo y neocrtex en dicha enfermedad. Una reduccin de esta enzima puede resultar en incremento de glutamato, activacin prolongada del receptor NMDA y lesin neuronal en reas cerebrales susceptibles a toxicidad por glutamato. El sistema transportador de glutamato del cerebro GLT-1 est alterado en la EA. Los pptidos de Abeta conducen a peroxidacin lipdica y aumentan la unin de HNE (un producto de la peroxidacin) a GLT-1 en la zona parietal inferior, con una reduccin de la actividad de dicho transportador. En resumen, en la EA la inhibicin del transporte de glutamato junto con la reduccin de la actividad de la glutamato sintetasa conduce al incremento del glutamato extraneuronal con estimulacin de receptores NMDA y procesos excitotxicos que comprenden acumulacin excesiva de calcio intracelular y muerte celular. El glutamato tambin es convertido en GABA, un neurotransmisor inhibitorio, por la glutamato descarboxilasa. En la EA, la neurotransmisin gabargica podra estar incrementada en el estriado dorsal pero no en el ventral, por el aumento de la enzima que sintetiza GABA, con la resultante degeneracin de los sistemas neuronales. Las neuronas piramidales de la circunvolucin dentada del hipocampo con glutamato y glutaminasa estn reducidas en nmero en la EA. Estas mismas neuronas contienen ovillos neurofibrilares. Esta diferencia regional en las neuronas glutamatrgicas podra reflejar el papel del hipocampo en el procesamiento de la memoria, funcin gravemente comprometida en la EA (Butterfield & Pocernich, 2005).
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CAPTULO V TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN E HIPERACTIVIDAD (TDAH)
QU ES EL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN E HIPERACTIVIDAD? El TDAH es un trastorno de origen neurobiolgico, que se inicia en la edad infantil y que afecta entre un 3-7% de los nios y nias en edad escolar, teniendo un predominio en varones con una proporcin de entre 3 y 4 a 1. Se define principalmente por tres caractersticas nucleares: hiperactividad, impulsividad y dificultad para mantener la atencin. El TDAH es bifactorial: los sntomas indicativos de inatencin pueden darse separados de los de hiperactividad e impulsividad, pero no es posible separar la hiperactividad de la impulsividad en el contexto de este cuadro clnico. As es que si encontramos a un nio puramente hiperactivo, es decir, sin ningn indicador de impulsividad sera adecuado sospechar que nos hallamos frente a una situacin de naturaleza diferente. Por lgica, tambin existen nios impulsivos sin rasgo alguno de hiperactividad, pero ellos no deben ser incluidos en el trastorno que nos ocupa, a no ser que padezcan de inatencin. El TDAH se refiere al hecho de que los periodos en los que puede mantenerse la atencin tienen una duracin insuficiente, lo cual le impide al nio o nia realizar actividades acadmicas en forma efectiva. Para leer, por ejemplo, un rengln necesitamos unos segundos de atencin; sin embargo, para leer una pgina requerimos unos minutos y para un captulo, unos 10 minutos o ms de atencin. Si un nio o nia no puede mantenerse atento ms de unos segundos, entonces no podr leer una pgina completa y menos an un captulo en una sola ocasin y, por consiguiente, le ser muy difcil entender e incluso recordar lo que intenta aprender. Muchos nios y adolescentes con TDAH tienen dificultades para regular su comportamiento y ajustarse a las normas esperadas para su edad y, como consecuencia, presentan dificultades de adaptacin en su entorno familiar, escolar
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y en las relaciones con sus iguales. A menudo rinden por debajo de sus capacidades y pueden presentar trastornos emocionales y del comportamiento. SINTOMATOLOGA DEL TDAH Es probable que los sntomas del TDAH obedezcan a diferentes causas. En el TDAH se encuentran afectadas mltiples regiones del cerebro. La corteza parietal posterior (centros posteriores de integracin sensorial) y la corteza prefrontal (atencin y centros reguladores de las funciones ejecutivas) son sitios modulados por monoaminas y se estima que son regiones importantes en la generacin de los sntomas asociados con el TDAH. Los sntomas centrales de este trastorno son la hiperactividad; problemas de atencin sostenida e impulsividad, estos sntomas tienen dos caractersticas bsicas (Shafer, Fisher y Dulcan, 1995; Sleator y Ulman, 1996): Son incisivos, es decir, se presentan en la mayora de los entornos del nio- como la escuela, el hogar y los de su desempeo social (con sus amigos). Son de duracin prolongada, porque se manifiestan por un tiempo superior a seis meses. El TDAH tiene muchos sntomas. Al principio algunos sntomas pueden parecer comportamientos normales de un nio, pero el TDAH los empeora y hace que ocurran con mayor frecuencia. Los nios con TDAH tienen al menos seis sntomas que comienzan en los primeros cinco o seis aos de sus vidas. Los nios que tienen TDAH pueden: - Distraerse fcilmente y olvidarse las cosas con frecuencia - Cambiar rpidamente de una actividad a otra - Tener problemas para seguir instrucciones - Soar despiertos/fantasear demasiado - Tener problemas para terminar cosas como la tarea y los quehaceres domsticos
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- Perder juguetes, libros, y tiles escolares con frecuencia - Estar muy inquietos y retorcerse mucho - Hablar sin parar e interrumpir a las personas - Corretear mucho - Tocar y jugar con todo lo que ven - Ser muy impacientes - Decir comentarios inadecuados - Tener problemas para controlar sus emociones
CAUSAS DEL TDAH Las causas del TDAH tienen una causa biolgica, es decir, el cerebro funciona en forma distinta a lo normal. En la mayora de los casos tiene un origen hereditario, lo que significa que algunos de los padres la trasmiti a su descendencia; en la mayora de los casos es un efecto secundario, debido a algn dao por problemas en el momento del nacimiento, golpes en la cabeza, infecciones del cerebro, bajo funcionamiento de tiroides, desnutricin, entre otros. Cuadro causas del trastorno por dficit de atencin
PRIMARIA
Idioptica/ gentica
70 a 80%
-Desnutricin severa en la niez temprana -Encefalopata hipxica- isqumica -Traumatismo craneal cerrado
20 a 30% Van Wielink M.G En: Dficit de atencin con hiperactividad, p.94, Impresora Formal Mxico, D.F. 2000
FACTORES QUE INCIDEN EN LA APARICIN DEL TDAH: Factores genticos/idiopticos: La existencia de un factor hereditario como causa del TDAH primario es clara. Los datos y estimaciones surgidos de la poblacin estudiada indican que, de 55 a 92% de los casos se adquiere por los genes maternos o paternos. Segn estudios realizados en los ltimos 30 aos, la prevalencia del factor hereditario en personas con TDAH se encuentra en un rango de 0,6 a 0,9, por tal motivo si uno de los progenitores tiene TDAH existe un 75 % de probabilidad aproximadamente a que el hijo/a tambin presente el cuadro.
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Luego de realizar diferentes pruebas con frmacos que regulan los niveles de dopamina se determin que uno de los responsables es el gen receptor de la dopamina D4, llamado DRD4*7 que se encuentra en el cromosoma nmero 11. Es claro que en el TDAH de tipo idioptico/ gentico ocurren diversas desviaciones del desenvolvimiento normal del cerebro, mismas que se inician desde etapas muy tempranas del desarrollo, cuando el producto se encuentra an en el tero. Factores no genticos (pre, peri y postnatales): Una de las hiptesis existentes es que la presencia de anormalidades antes y durante la gestacin y posteriormente en el parto, seran las causantes de este trastorno. Para algunos investigadores , los nios prematuros, los que presentan bajo peso al nacer o los que sufrieron anoxia durante el parto o infecciones neonatales, tienen mayores posibilidades de desarrollar el cuadro (MORENO, 1995). Tambin se ha planteado que la presencia de algunas infecciones post parto son factores influyentes como por ejemplo: encefalitis, meningitis, traumatismo neo enceflico, deficiencia nutricional, etc. Encefalopata hipxica- isqumica: Es el dao al cerebro ocasionado por la falta parcial de oxgeno y una pobre circulacin de sangre que ocurre antes, durante o despus del parto. Entre las consecuencias de la encefalopata hipxica- isqumica, est el TDAH (Lou, 1996). Por ello es casi seguro que registremos un incremento de este dficit de atencin en los prximos aos. Factores nutricionales: Una de las hiptesis que se barajaron con fuerza en los aos 70 fue la que propona que el consumo de colorantes artificiales, conservantes y salicilatos naturales, como las almendras, las frambuesas y los tomates contribuan a la aparicin de la hiperactividad. Debido a esto actualmente sigue vigente que el consumo excesivo de azcar o aspartane (Nutra Sweet) como tambin edulcorantes son factores que inciden en la hiperactividad, sin embargo, dichas teora han sido abandonadas por falta de evidencia emprica. Factores neuroanatmicos: Se ha comprobado que alteraciones en reas prefrontales (esenciales en los procesos de atencin, control de impulsos,
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organizacin y actividad sostenida dirigida a un fin) provocan falta de atencin, distractibilidad e inhabilidad para inhibir una respuesta (MILICIC, 2004). Adems se ha descubierto que alteraciones en la corteza promotora provoca inquietud motora, en la medida que est cumple la funcin de preparacin para los movimientos voluntarios. Tambin se estudian la importancia de otras zonas del cerebro, tales como los ganglios bsales, la corteza prefrontal, regiones subcorticales (tlamo, caudado), son responsables de la presencia de TDAH cuando estas son interferidas en su normal funcionamiento. Traumatismo craneal: Entre las caractersticas de un traumatismo craneal est el TDAH, en especial cuando el dao se registra en la parte anterior del cerebro (corteza prefrontal). Ello se debe a la importancia que esta regin anatmica tiene en la capacidad de atencin as como en las funciones ejecutivas. Factores familiares y psicosociales: Generalmente se han estudiado estos factores relacionados con la conducta hiperactiva, principalmente cuando estamos en presencia de familias disfuncionales en donde existen estresores familiares de diversa ndole y adems se presenta una dificultad en relacin a las normas de crianza o de ausencia de ellas. CMO SE DIAGNOSTICA EL TDAH? El diagnstico en el caso del TDAH, por tratarse de un cuadro detectable solo por medio de la sintomatologa debe guiarse mediante el uso de ciertos criterios, los cuales estn establecidos por la DSM IV y el CIE 10, los cuales son dos referentes que sirven de apoyo al profesional de la salud que realiza esta tarea. Actualmente los criterios contenidos en el DSM-IV son los ms usados, tanto a nivel nacional como internacional. Criterios para el diagnstico de trastorno por dficit de atencin con hiperactividad A. (1) o (2):
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(1) seis (o ms) de los siguientes sntomas de desatencin han persistido por lo menos durante 6 meses con una intensidad que es desadaptativa e incoherente en relacin con el nivel de desarrollo: Desatencin (a) a menudo no presta atencin suficiente a los detalles o incurre en errores por descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades (b) a menudo tiene dificultades para mantener la atencin en tareas o en actividades ldicas (c) a menudo parece no escuchar cuando se le habla directamente (d) a menudo no sigue instrucciones y no finaliza tareas escolares, encargos, u obligaciones en el centro de trabajo (no se debe a comportamiento negativista o a incapacidad para comprender instrucciones) (e) a menudo tiene dificultades para organizar tareas y actividades (f) a menudo evita, le disgusta o es renuente en cuanto a dedicarse a tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido (como trabajos escolares o domsticos) (g) a menudo extrava objetos necesarios para tareas o actividades (p. ej., juguetes, ejercicios escolares, lpices, libros o herramientas) (h) a menudo se distrae fcilmente por estmulos irrelevantes (i) a menudo es descuidado en las actividades diarias (2) seis (o ms) de los siguientes sntomas de hiperactividad-impulsividad han persistido por lo menos durante 6 meses con una intensidad que es desadaptativa e incoherente en relacin con el nivel de desarrollo: Hiperactividad (a) a menudo mueve en exceso manos o pies, o se remueve en su asiento
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(b) a menudo abandona su asiento en la clase o en otras situaciones en que se espera que permanezca sentado (c) a menudo corre o salta excesivamente en situaciones en que es inapropiado hacerlo (en adolescentes o adultos puede limitarse a sentimientos subjetivos de inquietud) (d) a menudo tiene dificultades para jugar o dedicarse tranquilamente a actividades de ocio (e) a menudo est en marcha o suele actuar como si tuviera un motor (f) a menudo habla en exceso Impulsividad (g) a menudo precipita respuestas antes de haber sido completadas las preguntas (h) a menudo tiene dificultades para guardar turno (i) a menudo interrumpe o se inmiscuye en las actividades de otros (p. ej., se entromete en conversaciones o juegos)
B. Algunos sntomas de hiperactividad-impulsividad o desatencin que causaban alteraciones estaban presentes antes de los 7 aos de edad. C. Algunas alteraciones provocadas por los sntomas se presentan en dos o ms ambientes (p. ej., en la escuela [o en el trabajo] y en casa). D. Deben existir pruebas claras de un deterioro clnicamente significativo de la actividad social, acadmica o laboral. E. Los sntomas no aparecen exclusivamente en el transcurso de un trastorno generalizado del desarrollo, esquizofrenia u otro trastorno psictico, y no se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental (p. ej., trastorno del
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estado de nimo, trastorno de ansiedad, trastorno disociativo o un trastorno de la personalidad). CUL ES EL TRATAMIENTO PARA EL TDAH? Para abordar el TDAH es necesario entender que por tratarse de un sndrome no tiene cura. No obstante, esto no es motivo por el cual haya que desanimarse ni dejar de ser optimista respecto a las proyecciones futuras de las personas con TDAH. Al contrario hoy en da existen mltiples estudios que sealan que si el TDAH es diagnosticado tempranamente y es abordado desde mltiples dimensiones, este puede mejorar gradualmente y evolucionar de tal manera que el nio/a pueda desarrollarse de la mejor manera y adaptarse al medio sin Inconvenientes. Respecto a la modalidad del tratamiento que se seguir, existen estudios que datan del 1999, que sealan que el tratamiento farmacolgico en conjunto con la terapia conductual, es el ms exitoso de entre las distintas modalidades de abordaje, presentando un mejor pronstico a futuro para el cuadro de TDAH y todas sus variantes. (MTA, 1999). No obstante a lo anterior, es necesario realizar precisiones respecto a estos resultados, ya que sin negar la importancia de ambos tipos de intervencin, es necesario ampliar el campo de intervencin, por tanto, se hace necesario incluir otro tipo de factores que ayudaran a un mejor desarrollo social y emocional. Por estos factores me refiero especficamente al abordaje pedaggico y familiar del cuadro. El tratamiento farmacolgico Es necesario realizar una aclaracin respecto a este tipo de intervencin: actualmente para tratar los sntomas del TDAH se administran frmacos psicoestimulantes, los cuales ayudan a disminuir la actividad motora y a mantenerse ms atentos y ms concentrados en una tarea determinada, pero esto no significa que estos por si solos sean suficientes para tratar el TDAH, ya que el
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empleo de los psicofrmacos se inserta dentro de un programa de apoyo integral al nio/a. La labor de estos medicamentos es ser reguladores neurobioqumicos que se le proporcionan a los pacientes, en espera de la maduracin del SNC, y claramente no tienen efectos curativos, pero ayudan significativamente a que los nios/as se adecuen mejor a las demandas del medio, que logren un mejor rendimiento escolar, que mejoren en sus relaciones interpersonales, etc. (MILICIC; 2004). Los frmacos ms usados hoy en da para el tratamiento de los sntomas del TDAH son los psicofrmacos derivados de las anfetaminas, las que pertenecen al grupo de los psicoestimulantes que tienen como propiedad fundamentalmente el aumentar la excitabilidad neuronal, lo que se traduce en un aumento de la actividad fsica y mental de las personas. Frmacos Indicaciones Metilfenidato (MFN) Aprobado por la FDA para TDAH y narcolepsia. Mayores de 6 aos. Dosificacin: 5 mg c/ maana y subir gradualmente 5 o 10 mg por semana. Dosis mxima 60/mg por da. Efectos no deseados: insomnio, anorexia, vmitos, labilidad emocional, taquicardia cambios de presin arterial diastlica. Anfetaminas Aprobado por la FDA para el tratamiento del SDA, narcolepsia y obesidad exgena. Uso aprobado sobre 3 aos de edad. Efecto ms claro en los preescolares, ms seguro en los que adems tienen epilepsia, efecto positivo
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en la mayora de los no respondedores a MFN. Efectos laterales ms frecuentes e intensos que con el MFN. Pemolina Debe ser usado con mxima precaucin por riesgo de dao heptico (15 casos de muerte y 12 de transplante) La pemolina es administrada como una dosis oral nica cada maana. La dosis de inicio recomendada es de 37.5 mg/da El mximo recomendado de dosis diaria de pemolina es de 112.5 mg.
Respecto a la farmacocintica de los medicamentos psicoestimulantes, vale decir, el comportamiento que estos tienen dentro del organismo, se puede decir que su efecto depender del tipo o modalidad en la que el frmaco sea expendido, ya que en el caso del metilfenidato existen dos tipos, uno simple y otro de accin prolongada, por eso es fundamental el conocimiento por parte del docente o educador/a sobre el tipo de frmaco que consume el/la nio/a. Frmaco Peak Vida media Efecto total Metilfenidato 1 a 2 horas 2 a 4 horas 6 horas Metilfenidato SR. 2 a 3 horas 4 a 6 horas 8 a 10 horas Anfetamina 2 a 3 horas 6 a 8 horas 8 horas Pemolina 2 a 4 horas 7 a 7,5 horas 10 a 12 horas
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Un grupo de estudios llevados a cabo en 1999, determinaron que el frmaco ms efectivo para tratar la hiperactividad es el metilfenidato y el metilfenidato SR. (accin prolongada), debido principalmente a que controlaban de forma ms efectiva los sntomas y no causaban dao heptico como se presuma que los causaba la pemolina.
CULES SON LAS ESTRATEGIAS PARA TRATAR A NIOS Y NIAS CON TDAH? Es preciso sealar que la mayora de las intervenciones educativas que se realizan y se aconsejan hoy en da, son derivadas de los principios bsicos de la psicologa del aprendizaje, y que obviamente por tratarse de ensear a controlar la conducta de los nios y jvenes se utilizan muchos mtodos derivados de la psicologa conductista. Aunque hoy en da el trmino conductista nos causa recelo, por trabajar mayoritariamente con mtodos derivados de la psicologa cognitiva y el constructivismo, es necesario expresar que an no se encuentran mtodos ms efectivos, ya que lamentablemente por un lado slo interesa entrenar a los alumnos para controlar su hiperactividad motora y/o verbal, como tambin su impulsividad, para que se adapten a las normas de las instituciones en general, y tambin porque la mayora de las investigaciones en este campo, son llevadas a cabo por profesionales externos al campo de la educacin, la mayora proveniente de la psicologa. Una de las formas en la que la mayora de los casos son presentadas las estrategias para los educadores puedan intervenir en el aula para ayudar de manera adaptada a los nios/as con TDAH es mediante de una serie de instructivos a modo de receta, que pretenden ser exhaustivas, efectivas y eficientes, no obstante, a ttulo personal, las considero tiles como orientacin pero poco funcionales en trminos concretos. Estrategias psicolgicas: Atencin
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Algunos consejos tiles seran los siguientes: Mantener una situacin estructurada en la casa, con horarios constantes y evitando estmulos demasiado llamativos. Alejarle de los estmulos que pueden distraer su atencin. Al principio quedarnos con ellos haciendo actividades que requieran un nivel de atencin elevado, e ir retirndonos y dejndoles solos cada vez ms tiempo. Cuando parece que no oye lo que se le dice, sujetarle la cabeza con las manos, mantener la mirada y hablarle con voz suave, sin enfadarse pero firme (utilizar el contacto fsico para atraer su atencin). Despus, pedirle que repita lo que se le ha dicho y si no lo recuerda, volver a repetirle el mensaje de la misma manera. Auto instrucciones Los nios con TDAH requieren ser instruidos en mediadores verbales (pensamientos en forma de frases para hablarse a s mismo) para que utilicen su lenguaje verbal con el objeto de que regulen su conducta. En el aprendizaje de la ejecucin de dichos pensamientos, para la realizacin de la tarea intervienen los padres, los profesores y los terapeutas, actuando como modelos. Primero van ejecutando la actividad, dndose instrucciones a s mismos en voz alta. Posteriormente, dan orientaciones en voz alta al nio y, finalmente, van haciendo la tarea con instrucciones cada vez ms encubiertas. Estrategias psicosociales Los nios y nias con TDAH se necesita de principios de manejo por parte de los padres lo que consiste en: Mantener una supervisin y estructura adecuada en el hogar, a pesar de ser una actividad que debiera ser cotidiana, requiere una energa extra por parte de los
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pares. Este manejo paternal implica, de igual manera, el establecimiento de reglas que el nio debe obedecer fuera de casa, es decir, se le debe explicar cmo comportarse en la comunidad. Los padres deben establecer las reglas y los requisitos mnimo indispensables de comportamiento en la casa, as como reforzarlos constantemente. En otras palabras, es necesario que los nios puedan normar su conducta por el seguimiento de la disciplina en el hogar. Es necesario que los padres desarrollen la habilidad de usar las consecuencias de sus acciones y los castigos con sabidura (Barkley, 1995). Dar al nio una retroalimentacin y un castigo inmediato a su accin. Los castigos o recompensas que se dan mucho tiempo despus de la accin equivocada o acertada no son efectivos. Brindar al nio una retroalimentacin ms frecuente. En general, hay que indicarle, de preferencia, sus acciones positivas (no las negativas) y reforzarlas. Usar los incentivos antes que los castigos, y no cansarse antes que los hijos de ejercer la disciplina. Actuar y no te quejarse. No quejarse de lo que los nios no hacen o de lo que hacen mal, pues esto daa severamente su autoestima; por el contrario, hay que buscar una solucin positiva a sus comportamientos inadecuados. Mantener una buena comunicacin con el nio/ nia o adolescente. En las reuniones familiares pueden cambiarse los hbitos negativos por positivos para mejorar la comunicacin. Cuadro. Ejemplo de los hbitos que podemos ayudar a modificar en el sujeto con TDAH Negativos Positivos
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- Llamar a otros con maldiciones. - ver hacia otro lado cuando habla a una persona. - Dar rdenes terminantes - Hablar en tono sarcstico. - quejarse de los pequeos errores. - Expresar el enojo sin lastimar. - Hacer contacto visual con la persona a quien se habla. - Pedir de buena manera las cosas. - Hablar en tono normal. - Admitir que nadie es perfecto.
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TDAH Y DOPAMINA
Bases biolgicas del TDAH Cuando nos referimos a la dopamina nos estamos refiriendo a una sustancia que acta en el cerebro a modo de neurotransmisor, esto es un compuesto qumico que participa en la transmisin de seales nerviosas entra las neuronas. Por tanto, la dopamina juega un papel fundamental en el funcionamiento cognitivo, en la regulacin de la conducta, en los procesos del aprendizaje, las sensaciones de placer y en los actos de motivacin y recompensa. Los estudios e investigaciones acerca del TDAH relacionan este trastorno con un desajuste de este neurotransmisor a nivel cerebral el cual sera el responsable de la mala ejecucin cognitiva y ejecutiva y del mal funcionamiento de ciertas reas del cerebro del nio/a con TDAH. Tambin se ha relacionado el TDAH con una disfuncin en los ganglios basales y el ncleo estriado, y especialmente una hipofuncin, es decir, una disminucin de la actividad, en la corteza cerebral prefrontal que es la encargada del funcionamiento ejecutivo. Los tratamientos farmacolgicos como es uso de psicoestimulantes (metilfenidato, atomoxetina, etc.) estn especialmente diseados para corregir estos problemas a nivel neuroqumico y restaurar el funcionamiento de los neurotransmisores en el cerebro.
Neurobiologa del TDAH: Neuropsicologa y Funciones ejecutivas Desde la neuropsicologa, la manifestacin del TDAH interfiere con las funciones ejecutivas del nio, es decir, las funciones cognitivas superiores que integran,
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dirigen y supervisan el resto de las funciones cognitivas del cerebro (memoria, atencin, percepcin, etc.) Estos dficits en el funcionamiento ejecutivo se manifiesta en las siguientes acciones y reas: - Atencin Sostenida: falta de persistencia, disminucin del rendimiento - Inhibicin de interferencias: distraccin, fragmentacin, desorganizacin de la conducta - Planificacin: impulsividad, comportamiento errtico - Supervisin y control de la conducta: deshinibicin, escasa correccin de errores - Flexibilidad cognitiva: perseveracin, rigidez, fracaso ante tareas novedosas - Memoria de trabajo: razonamiento, comprensin del lenguaje (Fundacin CADAH). Un circuito defectuoso de la dopamina, neurotransmisor de las sensaciones placenteras, podra estar relacionado con los sntomas de baja atencin que muestran las personas con trastorno de dficit de atencin e hiperactividad (TDAH), tal y como ha revelado un estudio preliminar realizado con imgenes cerebrales y que publica la revista 'Journal of the American Medical Association' (JAMA) (Psiquiatra Infanantil y Juvenil, 2009). La doctora Nora D. Volkow, del Instituto Nacional de Drogadiccin en Bethesda, Maryland (EEUU) y su equipo llevaron a cabo una investigacin para determinar si existen anomalas en el mesoaccumbens (la zona del cerebro medio donde se encuentra el circuito de recompensa asociado a la dopamina) de los pacientes con TDAH. Los investigadores obtuvieron imgenes a travs del PET (tomografa por emisin de positrones) para medir los marcadores sinpticos de la dopamina (transmisores y receptores D2/D3) en 53 adultos con TDAH no medicados y en 44 individuos sanos que actuaron como grupo de control (Psiquiatra Infanantil y Juvenil, 2009).
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A la vista de los resultados obtenidos, los autores consideran que este estudio proporciona evidencias de que existe una menor disponibilidad de receptores D2/D3 y transmisores de dopamina en las personas con TDAH en dos regiones cerebrales clave para los mecanismos de 'recompensa' y 'motivacin' (el accumbens y el cerebro medio), lo que ayudara a explicar la menor respuesta a la recompensa por parte de estos pacientes (Psiquiatra Infanantil y Juvenil, 2009). Aunque el trastorno de dficit de atencin e hiperactividad ha sido considerado durante muchos aos exclusivo de nios y adolescentes, se ha demostrado que afecta al menos a entre un 3% y un 5% de los adultos, lo que lo convierte en uno de los desrdenes psiquitricos con mayor prevalencia. Adems, factores que afectaran a los sistemas cerebrales de la dopamina tanto genticos (los hijos de padres hiperactivos tienen un riesgo mayor de sufrir tambin el problema) como medioambientales (ser hijo de madre fumadora durante el embarazo o la exposicin al plomo en la niez), han sido vinculados al TDAH (Psiquiatra Infanantil y Juvenil, 2009). Tal y como han concluido estudios anteriores el dficit de dopamina puede provocar falta de concentracin (especialmente frente a tareas repetitivas y aburridas) e impulsividad, precisamente dos sntomas que presentan quienes sufren este trastorno, junto a otros como la hiperactividad, la falta de motivacin y una baja respuesta a la recompensa. Esto hace que reaccionen de forma defectuosa al refuerzo de conductas y se decanten por pequeas recompensas inmediatas frente a gratificaciones mayores aplazadas. Estas alteraciones en el circuito de la recompensa podran explicar tambin, tal y como sealan los autores, la mayor vulnerabilidad de los enfermos de TDAH al abuso de drogas (Psiquiatra Infanantil y Juvenil, 2009).
Relevancia clnica Segn los investigadores, la asociacin entre una menor transmisin de dopamina en el mesoaccumbens y los sntomas de falta de atencin asociados al
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TDAH podran tener relevancia clnica, ya que este circuito desempea un papel fundamental en las asociaciones entre refuerzo-motivacin y en el aprendizaje estmulo-recompensa, por lo que su implicacin en esta enfermedad apoyara el uso de terapias que refuercen el papel de la escuela y los ejercicios para mejorar el rendimiento de los pacientes. En opinin de los autores, las intervenciones psicoteraputicas han demostrado mejorar las funciones en pacientes con TDAH, al igual que el uso de medicamentos estimulantes que inducen una elevacin de la dopamina, han resultado eficaces a la hora de mejorar funciones cognitivas como la motivacin y el inters. Finalmente, los autores concluyen que este trabajo proporciona evidencias preliminares de que el hipotlamo tambin podra verse afectado por una menor disponibilidad de receptores de la dopamina. De confirmarse este hecho, futuros estudios podran establecer una base neurolgica que explique la correlacin del TDAH con signos y sntomas que sugieren patologa hipotalmica como problemas del sueo, sobrepeso y obesidad y respuesta anormal al estrs. La doctora Inmaculada Escamilla, especialista en psiquiatra infantil y adolescente de la Clnica Universidad de Navarra en Madrid, opina que el TDAH en adultos estara actualmente infradiagnosticado en nuestro pas, al tiempo que considera este trabajo interesante y novedoso, especialmente por concentrarse en los ncleos de la base del cerebro y en el hipotlamo, y haber contado con una muestra seleccionada con criterios muy rigurosos y que presenta pocos factores de confusin, al tratarse de pacientes no medicados, sin historial de drogadiccin y que no sufran ninguna otra patologa asociada. Por su parte, el doctor Jos Ramn Gutirrez Casares, jefe del Servicio de Psiquiatra Infantil del Hospital Infanta Cristina de Badajoz, afirma que esta investigacin "bsica y de laboratorio" y realizada por "autores serios y de prestigio" es innovadora porque abre vas al estudio de los estados afectivos en el TDAH, que estn muy relacionados con la motivacin y las dificultades para la bsqueda de recompensa, algo importante dado que la incidencia de trastornos depresivo-ansiosos es muy alta en los nios que sufren esta patologa.
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No obstante, ambos expertos reconocen que estos resultados son aun preliminares y no tendrn por el momento repercusin en el tratamiento de los pacientes, aunque segn explica Escamilla los hallazgos confirman que las actuales terapias conductuales y farmacolgicas son las adecuadas, mientras que para Gutirrez al haberse basado el trabajo en una muestra de adultos habra que replicar el estudio en nios (Psiquiatra Infanantil y Juvenil, 2009).
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CONCLUSIONES - En la actualidad encontramos una gran variedad de neurotransmisores, que tienen sus similitudes y tambin sus diferencias adems que desempean una gran variedad de funciones en nuestro organismo. - Los neurotransmisores nos ayudan a que desempeemos nuestras funciones diarias, as mismo cuando hay un desequilibrio en estos nos pueden ocasionar algn tipo de trastorno. - Existen varias causas por las que se puede generar el TDAH, estas en trminos generales se dividen en primarias y secundarias, perteneciendo el factor gentico a las causas primarias. - Los sntomas centrales del TDAH son la hiperactividad; problemas de atencin sostenida e impulsividad, estos sntomas tienen dos caractersticas bsicas: son incisivos, es decir, se presentan en la mayora de los entornos del nio- como la escuela, el hogar y los de su desempeo social (con sus amigos); y son de duracin prolongada, porque se manifiestan por un tiempo superior a seis meses.
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