1

Aterotromboza i tratamentul antiplachetar n prevenia secundar a

evenimentelor cardiovasculare i a bolii arteriale periferice


Profesor dr. Ioan Tiberiu Nanea, UMF Carol Davila
Fellow of European Society of Cardiology





Organizator:






Parteneri:

2

Introducere
Aterotromboza poate fi definit clinico-fiziopatologic ca fiind o relaie dintre
ateroscleroz i tromboz.
Ateroscleroza afecteaz variate regiuni vasculare: arterele coronare, cerebrale,
mezenterice, renale i arterele membrelor superioare i inferioare. Leziunile
aterosclerotice sunt focale, distribuite n special n zone arteriale cu flux sanguin
accelerat (bifurcaiile arteriale). Expresia clinic a aterosclerozei poate fi
simptomatic acut sau cronic.

Structura peretelui arterial
Fiecare structur a peretelui arterial cuprinde intima, media i adventicea,
fiecare din aceste straturi avnd o component histologic adiacent numit
matricea extracelular.
Intima (tunica intern) - este n contact direct cu sngele. Ea este
constituit dintr-un endoteliu ce conine celule, care particip activ la variate
funcii endocrinohemodinamice, sintetiznd diveri mediatori chimici. Endoteliul
se sprijin pe membrana bazal (matricea extracelular) constituit din fibre de
colagen, fibre elastice, proteoglicani, avnd i rol de ghidaj al diverselor celule
care particip la agresiunea endoteliului.
Tunica medie - prezint o matrice extracelular format din celule
musculare netede, fibre de colagen sau elastice.
Tunica extern (adventicea) - conine n principal vasa vasorum i nervi.
3

Capitolul 1
Patogenia plcii de aterom
Disfuncia endotelial (ngroarea intimei) permite LDL-colesterolului
ptrunderea n matricea extracelular a intimei, legndu-se de proteoglicani.
Acest compus favorizeaz activarea stresului oxidativ cu formarea produilor de
oxidare. LDL-colesterolul oxidat induce inflamaie local. Inflamaia local se
asociaz cu migrarea monocitelor, limfocitelor, pe suprafaa acestor celule se
dezvolt molecule de adeziune (receptori) pentru recrutarea altor celule
inflamatorii. Celulele spumoase (foam-cell) sunt formate din macrofage (derivate
din monocite), care nglobeaz LDL-colesterol oxidat, acestea gsindu-se n
matricea extracelular a intimei. Celulele spumoase se matureaz, se dezvolt,
nglobnd n continuare LDL i LDL-colesterol oxidat. Acumularea (agregarea) de
mai multe celule spumoase la nivel subintimal (matricea extracelular) determin
apariia striurilor lipidice. Striurile lipidice preced dezvoltarea plcii
aterosclerotice, coninnd pe lng celulele spumoase plachete, celule musculare
netede i limfocite T.
Dezvoltarea plcii de aterom const n migrarea celulelor musculare netede
din tunica medie i dezvoltarea ulterioar la nivelul acestei plci a unor microvase.
Evoluia plcii de aterom const dintr-o multitudine de fenomene fiziopatologice
de la ptrunderea LDL-colesterol prin endoteliul vascular n matricea
extracelular, migrarea limfocitelor, celulelor muscular netede, macrofagelor,
apoptoza i moarte celular, neovascularizaie i calcificare. Toate aceste
fenomene conduc la proliferarea matricei extracelulare. n concluzie, aceste
evenimente reprezint procese complexe ce presupun activare celular,
4

recrutare, migrare i cretere celular care se realizeaz prin sintez de factori de
cretere, receptori celulari, factori chemotactici sau de adeziune pentru monocite,
limfocite, celule muscular netede, fibroblati, trombocite.
Placa de aterom prezint spre polul endotelial o capsul fibroas compus
din fibre muscular netede i colagen, care o separ de endoteliu. Creterea plcii
de aterom se realizeaz prin acumulare progresiv de lipide, celule migrate din
matricea extracelular a intimei sau a tunicii medii. Macrofagele conin
metaloproteinaze, care lizeaz capsula fibroas, determinnd fisura sau ruptura
plcii de aterom i dezorganizarea celulelor endoteliale. n momentul ruperii plcii
de aterom, leziunea ateromatoas se transform n ceea ce se numete
aterotromboz. Ruptura capsulei fibroase are ca rezultat expunerea la
constitueni trombogenici sanguini sau subendoteliali care duc la tromboz i
embolie, avnd drept rezultat complicaii arteriale coronariene, cerebrale, ale
membrelor, renale sau mezenterice.
Tromboza intravascular se realizeaz astfel prin adezivitate i
agregabilitate plachetar, urmat de coagularea propriu-zis. Agregarea
trombocitelor la placa de aterom fisurat se asociaz cu eliberarea de factori de
cretere celulari i substane vasoactive. Trombusul plachetar evolueaz n tromb
propriu-zis prin intervenia factorilor coagulrii protrombin, fibrinogen.
Tromboza obstrucioneaz lumenul vaselor, dar n acelai timp accelereaz
procesul de ateroscleroz (cascada coagulrii i medicaia specific antiplachetar
(figura 1, vezi i mai departe).


5

Figura 1. Schema proceselor de coagulare i intervenia tratamentului
antiplachetar (ESC Guidelines)

Placa stabil este format din celule musculare i matrice extracelular cu
celule foarte puine, iar placa aterosclerotic instabil conine macrofage i celule
spumoase. n consecin, ateroscleroza este o boal inflamatorie
fibroproliferativ, asociat cu fisura sau ruptura plcii de aterom i tromboz.
6

Capitolul 2
Tratamentul antiplachetar n prevenia secundar a evenimentelor
cardiovasculare

Medicaia antiplachetar este considerat piatra de temelie pentru
pacienii cu boal coronarian, accidente vasculare cerebrale sau alte arteriopatii
periferice n profilaxia recidivelor. Prevenia secundar a evenimentelor
cardiovasculare se realizeaz la pacienii cu boal coronarian stabil sau
sindroame coronariene instabile care au suferit sau nu terapie de revascularizaie
coronarian (implantare de stenturi sau by-pass aortocoronarian). Pentru
profilaxia secundar, agenii antiplachetari cei mai utilizai sunt: inhibitori de
ciclooxigenaz (aspirina) sau inhibitori de P2Y (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor,
vezi figura 1).
Subcapitolul 1
Aspirina
Aspirina este utilizat la toi pacienii (care nu au contraindicaii) dup stabilirea
diagnosticului de boal coronarian, durata tratamentului fiind indefinit. Studiile
de prevenie secundar au demonstrat reducerea cu aproximativ 50% a
mortalitii sau a infarctului miocardic la pacienii cu sindroame coronariene
acute fr supradenivelare de segment ST.
Problematica tiinific privind aspirina se refer la doza optim i la
rezistena la tratament. Studiile efectuate de Antiplatelet Trials Collaboration au
7

specificat c nu exist un beneficiu la doze mai mari de aspirin (efecte
profilactice similare la doze cuprinse ntre 75 i 1.500 mg/zi), dar riscul de
sngerare gastrointestinal crete la doze de peste 300 mg/zi. Rezistena la
aspirin se asociaz cu agravarea simptomatologiei coronariene sau a altei
localizri a procesului aterosclerotic, inclusiv a producerii unui infarct cerebral sau
accident ischemic tranzitor. Cauzele care ar explica rezistena la tratamentul cu
aspirin ar fi: tulburri de absorbie, creterea activitii plachetare, asocierea cu
alte droguri inhibitoare ale ciclooxigenazei sau polimorfismul genetic enzimatic.
Creterea dozelor de aspirin poate fi benefic la aceti pacieni, dar poate
augmenta riscul de sngerare.
Dozele de aspirin sunt recomandate pentru timp nelimitat 75-100 mg/zi
(ghidul european) sau 81-162 mg/zi (ghidul american). Dac exist intoleran la
aspirin (atenie! nu sngerare, ci intoleran gastrointestinal sau
hipersensibilitate), se nlocuiete cu clopidogrel sau alte tienopiridine. Se
recomand tratament antiplachetar dual la pacienii cu stenturi: aspirin plus
clopidogrel sau prasugrel, sau ticagrelor.
Subcapitolul 2
Tienopiridine
Tienopiridinele sunt blocani ireversibili ai receptorului plachetar P2Y care
inhib activarea i agregarea trombocitelor. Tratamentul cu tienopiridine, n
special cu clopidogrel n prevenia secundar, este, de asemenea, o problem
controversat. Aceasta se refer la durata tratamentului, tipul de stent implantat
sau rezistena la tratament. n general, ghidurile de tratament recomand
utilizarea inhibitorilor de P2Y asociat cu aspirin un an de zile, dup un sindrom
8

coronarian acut cu implantare de stent. ntreruperea tratamentului cu
tienopiridin sau prelungirea acestuia peste 1 an trebuie descurajat dac nu sunt
alte indicaii clinice. Terapia dual tienopiridine plus aspirina trebuie continuat
mai mult de 1 an la cei cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment
ST crora nu li s-a implantat stent. Cea mai utilizat combinaie este aspirin 75
mg/zi i clopidogrel 75 mg/zi. Ali inhibitori de P2Y sunt: tienopiridine de
generaie superioar, prasugrel i ticagrelor. Prasugrel se administreaz n doz
de 10 mg/zi, dac greutatea corporal este peste 60 kg i 5 mg/zi la o greutate sub
60 kg, iar ticagrelorul n doz de 90 mg de 2 ori pe zi.
n unele studii clinice, prasugrelul i ticagrelorul sunt superioare fa de
clopidogrel n reducerea ratei mortalitii din sindroamele coronariene acute, iar
prasugrelul poate fi util n rezistena tratamentului la clopidogrel.
n insuficiena renal cronic nu sunt informaii pentru tratamentul cu
clopidogrel, iar pentru prasugrel sau ticagrelor nu este necesar ajustarea
dozelor. Inhibitori ai pompei de protoni (nu se prefer omeprazol) se
administreaz la cei care folosesc tratamentul antiplachetar, n special la cei cu
istoric de hemoragie gastrointestinal sau ulcer peptic, utilizare concomitent de
anticoagulante sau steroizi i la cei peste 65 de ani (figura 2 tratamentul
antiagregant plachetar n sindroamele coronariene acute i n perioada post-
accident).


9

Figura 2. Tratamentul antiagregant plachetar n sindroamele coronariene
acute i n perioada post-accident

ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in
patients presenting with ST-segment elevation, 2012




10

Capitolul 3
Prevenia secundar a bolii arteriale periferice
Termenul de boal arterial periferic se refer la leziuni aterosclerotice de
la nivelul arterelor: carotide, vertebrale, mezenterice, renale sau de la nivelul
membrelor superioare sau inferioare. Tratamentul antiplachetar este indicat n
principiu la toi pacienii cu boal arterial periferic diagnosticat n mod
deosebit la cei simptomatici (figura 3 tratament general n bolile arteriale
periferice i locul tratamentului antiagregant plachetar).
20% dintre accidentele vasculare cerebrale se produc n prezena stenozei
arterei carotide interne. Aceti pacieni vor primi aspirin sau clopidogrel (cnd
exist intoleran la aspirin), chiar dac boala este asimptomatic. De asemenea,
tot 20% dintre accidentele vasculare cerebrale sunt determinate de ateroscleroza
arterelor vertebrale. Tratamentul antiplachetar cu aspirin sau clopidogrel este
indicat, de asemenea. Pacienii care au implantare de stent (n special pentru
stenoz carotidian) sau procedee de revascularizaie (pentru alte localizri ale
aterosclerozei): by-pass sau grefe, vor urma un tratament combinat - aspirin plus
tienopiridine, n special clopidogrel.
Prevenia secundar este de o importan major n conduita terapeutic
(vezi tabelul 1), deoarece evenimentele cardiovasculare ischemice vor continua s
evolueze i dup faza acut. Toate msurile terapeutice care i-au dovedit
eficacitatea n profilaxia secundar trebuie implementate.

11







Figura 3.
Tratamentul
general n bolile
arteriale periferice
i locul
tratamentului
antiagregant
plachetar










ESC GUIDELINES
ESC Guidelines on
the diagnosis and
treatment of
peripheral artery
diseases, 2011
12

Tabel 1. Tratamentul antiplachetar n prevenia secundar a evenimentelor
cardiovasculare

Medicament Doze
Aspirin 75-100 mg/zi (ghidul european)
81-162 mg/zi (ghidul american)
Tienopiridine
Clopidogrel 75 mg/zi
Prasugrel 10 mg/zi (greutate >60 kg)
5 mg/zi (greutate <60 kg)
Ticagrelor 90 mg de 2 ori pe zi







13

Bibliografie

1. ESC Guidelines on the management of acute myocardial infarction in
patients presenting with persistent ST segment elevation version 2012.

2. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in
patients presenting without persistent ST segment elevation version 2011.

3. ESC Guidelines on the managements of stabile coronary artery disease
version 2013.

4. ESC Guidelines on the diagnosis and treatement of peripheral artery
disease version2011.