Antivitamines K : utilisation pratique

V Si monnet
J P Cambus
P Lger
B Boneu
Rsum. Les AVK sont lun des mdicaments antithrombotiques les plus utiliss. Elles sont administres per
os, et sopposent au processus de gammacarboxylation de quatre facteurs de la coagulation, les rendant
inactifs. Malgr leur apparente facilit dutilisation, ces molcules demeurent dun maniement difficile. Pour
chaque patient, la dose ncessaire dAVK est variable et doit tre ajuste selon les rsultats de lINR. La
validit de lINR repose sur le respect de conditions pranalytiques strictes. Les interactions mdicamenteuses,
habitudes alimentaires et maladies intercurrentes doivent tre clairement identies et suivies dans le temps,
an dajuster le traitement AVK en consquence. En cas dincident hmorragique li un surdosage, un
tableau simple de conduite tenir permet de traiter ces incidents de la manire la plus efficace et rationnelle
possible.
2003 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : AVK, INR, anticoagulant, antithrombotique.
Introduction
En attendant lavnement dautres molcules actives par voie orale
sur la coagulation, les traitements par les antivitamines K (AVK) ont
connu un regain dintrt, depuis quil est possible de mieux les
surveiller par linternational normalized ratio (INR) et quil a t
montr que, dans la majorit des indications, un traitement
dintensit modre (INR 2-3) tait suffisant. Plus des deux tiers des
indications relvent de la cardiologie (valvulopathies, troubles de
rythme, syndromes coronariens), tandis que moins de 20 % relvent
de la pathologie veineuse thromboembolique. Dans les indications
relevant de la cardiologie, le traitement est prescrit souvent pour
une trs longue dure, voire vie. Dans les indications pour
pathologie veineuse thromboembolique, le traitement est
gnralement plus court, schmatiquement de 3 mois 1 an. On
estime gnralement quenviron 1 % de la population franaise
bncie dun traitement par les AVK, soit environ 600 000 patients.
Lallongement de lesprance de vie et la grande frquence des
troubles du rythme cardiaque chez le sujet g suggrent que ce
nombre augmentera dans un proche avenir. Dans la grande majorit
des cas, le traitement est prescrit par un spcialiste, mais sa conduite
pratique et sa surveillance sont assures par le mdecin gnraliste
en collaboration avec un laboratoire danalyse mdicale de
proximit. Les AVK sont caractrises par une fentre thrapeutique
troite et lquilibre thrapeutique, parfois difficile obtenir, savre
souvent prcaire. Malgr leur apparente facilit dutilisation, ces
molcules demeurent dun maniement difficile.
Pharmacologie des AVK
RLE DE LA VITAMINE K DANS LA SYNTHSE
DES FACTEURS DE LA COAGULATION ET MCANISME
D ACTION DES MDICAMENTS ANTIVITAMINES K
La vitamine K intervient au stade post-ribosomique de la synthse
de quatre facteurs de la coagulation, les facteurs II, VII, IX et X et de
deux inhibiteurs, la protine C et la protine S. La vitamine K est un
cofacteur de la carboxylase qui transforme une dizaine de molcules
dacide glutamique de lextrmit NH
2
terminale de la chane
glycoprotique de chacun de ces facteurs en acide
gammacarboxyglutamique, et permet ainsi la xation des facteurs
de coagulation sur les surfaces catalytiques phospholipidiques via
lion calcique. En labsence de vitamine K, les facteurs ne sont pas
gammacarboxyls et ne peuvent pas se xer sur ces surfaces qui
sont ncessaires aux interactions des facteurs de la coagulation. En
consquence, la vitesse de la coagulation est ralentie.
La vitamine K est dune part fournie par lalimentation et dautre
part synthtise dans lintestin par les bactries saprophytes. Cest
une vitamine liposoluble, absorbe en prsence de bile, qui parvient
au foie par le systme porte. On peut observer une carence en
vitamine K par dfaut dapport alimentaire, de synthse endogne
(traitements antibiotiques oraux au long cours strilisant la ore
microbienne saprophyte et troubles du transit intestinal) et
dabsorption (ictres par rtention en raison de labsence de passage
de bile dans le tube digestif).
Pour jouer le rle de cofacteur de la carboxylase hpatique, la
vitamine K doit tre sous forme rduite alors que la vitamine K
naturelle est oxyde. Les AVK empchent ce mcanisme de
rduction de la vitamine K en inhibant lactivit de deux enzymes,
la vitamine K poxyrductase et la vitamine K rductase (g 1).
PHARMACOCINTIQUE ET PHARMACODYNAMIE
[14]
Labsorption des AVK par le tractus digestif est presque intgrale.
La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 6 heures
aprs labsorption orale. Plus de 97 % des AVK absorbes circulent
Jean-Pierre Cambus : Matre de confrence des Universits.
Violaine Simonnet : Pharmacien biologiste.
Bernard Boneu : Professeur des Universits.
Laboratoire dhmatologie.
Philippe Lger : Praticien hospitalier.
Service de mdecine vasculaire.
Hpital de Rangueil, 1, avenue du Pr Jean-Poulhs, 31403 Toulouse cedex 4, France.
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13-022-D-50
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Simonnet V, Cambus JP, Lger P et Boneu B. Antivitamines K : utilisation pratique. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs),
Hmatologie, 13-022-D-50, 2003, 10 p.
dans le plasma lis lalbumine. Cette forme lie est
pharmacologiquement inactive. Seule la forme libre est active, et va
gagner les cellules hpatiques o elle exerce son action inhibitrice
sur la vitamine K poxyrductase et la vitamine K rductase.
Lorsque la concentration de la forme libre diminue, une partie de la
forme lie lalbumine sen dissocie et devient active. Ce mcanisme
de libration progressive partir dun rservoir explique en partie
leffet prolong des AVK. Lorsque le niveau plasmatique de
lalbumine est abaiss (patient g ou dnutri), la quantit dAVK
ncessaire lquilibre thrapeutique est moindre. De mme, tout
mdicament dplaant cette liaison lalbumine a un effet
potentialisateur. Llimination des AVK seffectue aprs conjugaison
au niveau des mono-oxydases hpatiques, puis excrtion au niveau
rnal et hpatique.
Il existe plusieurs catgories dAVK qui diffrent par leur nature
chimique. Le dlai et la dure daction de ces molcules sont
fonctions de la rapidit de leur absorption, de leur degr de liaison
lalbumine plasmatique, de leur affinit pour le rcepteur
hpatique et de la rapidit de leur catabolisme. Il existe des
anticoagulants demi-vie courte et des anticoagulants demi-vie
longue.
Le dlai daction des AVK rsulte galement de la demi-vie propre
de chacun des facteurs dont la synthse dpend de la vitamine K.
Ainsi le facteur VII et la protine C dont les demi-vies sont courtes
(environ 6 heures) seront les deux premiers facteurs dont lactivit
diminue, tandis que la prothrombine (facteur II) dont la demi-vie
est beaucoup plus longue (72 heures) est le dernier facteur dont le
taux diminue. Lactivit antithrombotique des AVK serait
principalement lie leffet sur la prothrombine. En gnral, on
estime quaprs administration ou modication dune posologie
dAVK, une situation stable ne sera atteinte quaprs quatre cinq
demi-vies. Pour le facteur II, le nouvel quilibre ne sera atteint
quaprs plus de 1 semaine.
La latence daction tant surtout lie la demi-vie des facteurs de
coagulation, un AVK demi-vie courte ne sera pas beaucoup plus
rapidement efficace quun AVK demi-vie longue. La rversibilit
de laction dpend la fois de la demi-vie dlimination du
mdicament utilis et de celle des facteurs vitamine K dpendants.
Larrt de la prise dun AVK demi-vie courte entrane une
rversibilit daction plus courte que pour les AVK demi-vie
longue. Cependant, en cas daccident hmorragique, ladministration
de vitamine K1 permet facilement de neutraliser laction de lAVK.
Le dlai de rversibilit spontane nest donc pas un critre de choix
en faveur des AVK demi-vie courte. Bien quil ny ait que peu de
donnes cliniques permettant de recommander systmatiquement le
choix des AVK demi-vie longue
[12]
, il existe un assez large
consensus professionnel pour considrer quils permettent une
meilleure stabilit du traitement.
Diffrents types dAVK
et leur posologie
Les AVK appartiennent deux grandes classes : les coumariniques
(Sintromt, Apegmonet, Coumadinet) et les drivs de
lindanedione (Pindionet, Prviscant). Le tableau I rsume les
principales caractristiques des AVK disponibles en France.
La posologie conseille pour les AVK dpend des mdicaments
utiliss (tableau I) et de la sensibilit du malade au mdicament.
Cette sensibilit est imprvisible, et la posologie doit tre troitement
ajuste en fonction des rsultats biologiques de surveillance propres
chaque malade.
Facteurs inuenant lefficacit
dune mme dose dAVK
Limportance de la diminution de lactivit biologique des facteurs
vitamine K dpendants rsulte dun quilibre entre la vitamine K et
lAVK au niveau de lhpatocyte. Pour une mme dose dAVK, tout
facteur susceptible de modier le cycle normal de la vitamine K et
den diminuer la quantit absorbe devient un facteur de surdosage.
Inversement, une alimentation riche en lgumes verts, source
importante de vitamine K, peut entraner une rsistance au
traitement.
Un grand nombre de mdicaments interfre avec le mtabolisme et
la pharmacocintique des AVK. Certains les potentialisent, tandis
que dautres diminuent leurs effets.
IMPORTANCE DE L ALIMENTATION
Leffet anticoagulant des AVK varie avec la quantit de vitamine K
ingre quotidiennement. Certains aliments sont particulirement
KH
2
R R
COOH O=C O=C
OH OH
3
K
AVK
AVK 1
2
KO
1 Mcanisme daction des antivitamines K. Les antivitamines K inhibent lactivit
de deux enzymes ncessaires au processus de rduction de la vitamine K naturelle oxy-
de (KO) : la vitamine Kpoxyrductase (1) et la vitamine Krductase (2). La vitamine
K rduite (KH
2
) est le cofacteur de la carboxylase (3) qui assure la gammacarboxyla-
tion des facteurs II, VII, IX, X et des protines C et S.
Tableau I. Principales caractristiques des antivitamines K(AVK) disponibles en France.
Mdicaments Demi-vie (heures)
Posologie moyenne
(mg/j)
Dose par comprim
(mg)
Couleur
du comprim
Comprim scable
en
Dure daction
aprs arrt de lAVK
(jours)
Demi-vie courte
Acnocoumarol
(Sintromt) 8-9 2-10 4 blanc 4 2-3
(Mini-Sintromt) 1 blanc non
Phnindione
(Pindionet)
5-10 50-100 50 blanc 4 2-4
Demi-vie longue
Tioclomarol
(Apegmonet)
24 4-8 4 blanc 4 2-4
Fluindione
(Prviscant)
30 5-40 20 blanc 4 3-4
Warfarine
(Coumadinet 5 mg) 35-45 2-15 5 blanc 2 4
(Coumadinet 2 mg) 2 rose 2
13-022-D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hmatologie
2
riches en vitamine K (laitue, pinards, choux [choucroute], choux-
eurs, choux de Bruxelles, tomates, carottes, avocats, brocolis, foie,
etc). La consommation de ces aliments est certes autorise mais avec
modration. Il est important de conserver un rgime alimentaire
quilibr et constant dans le temps, de manire assurer un juste
quilibre avec laction de lAVK. Il faut tre conscient galement de
la teneur en vitamine K de certaines prparations de phytothrapie,
des cocktails polyvitamins, de certaines prparations utilises pour
la nutrition parentrale. Pour mmoire, il a t observ que, pendant
lt, il tait souvent ncessaire daugmenter la dose dAVK,
probablement en raison dune ingestion plus importante de lgumes
verts. En revanche, lalcool doit tre consomm avec modration.
FACTEURS HRDITAIRES
Certains sujets prsentent un polymorphisme au niveau du
cytochrome P450CYP2C9 mtabolisant la warfarine, qui les rend
hypersensibles cette molcule en raison dune rduction de son
catabolisme.
Inversement, il a t observ de rares cas de rsistance hrditaire
aux AVK. Une rsistance aux AVK se dnit par limpossibilit
dobtenir une hypocoagulabilit pour des doses trois fois
suprieures la dose habituellement utilise pour obtenir un
quilibre thrapeutique. Devant une rsistance, il convient tout
dabord :
de sassurer de la prise effective de lAVK. En effet, le dfaut
dobservance est une cause trs frquente de rsistance au
traitement ;
de rechercher un apport alimentaire trs important en vitamine K :
consommation en quantit importante de certains aliments riches
en vitamine K, rgime amaigrissant base de lgumes verts, glules
de phytothrapie, glules polyvitamines, administration rcente
dune grande quantit de vitamine K1 pour traiter un surdosage en
AVK, etc ;
de rechercher la prise dun mdicament inhibiteur ou de glules
de phytothrapie en automdication (millepertuis utilis comme
antidpresseur lger) ;
davoir connaissance dune rsection intestinale tendue qui
diminue labsorption des AVK.
Ce nest quensuite que lon peut envisager une rsistance gntique,
primitive, survenant demble ds le dbut du traitement, ou
secondaire, aprs une priode plus ou moins longue. On peut alors
augmenter les doses dAVK jusqu trois fois la dose habituelle. En
cas dchec, il faut changer de famille chimique. Le diagnostic de
rsistance gntique sera facilit par lexistence de cas similaires
dans lentourage familial.
Parfois, la rsistance apparat au cours du traitement. Le changement
de molcule permet gnralement de rcuprer une sensibilit
thrapeutique.
GE
La dose dAVK ncessaire chez le sujet de plus de 60 ans dcrot
avec lge, probablement en raison de la diminution du catabolisme
des AVK
[25]
. La stabilit du traitement peut tre perturbe par les
pathologies intercurrentes et le grand nombre de mdicaments
souvent associs.
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES
[9, 10]
Les interactions mdicamenteuses sont une cause trs frquente de
dsquilibre ou daccident chez les patients sous AVK. Un grand
nombre de mdicaments interfre avec la pharmacocintique des
AVK. Certains les potentialisent, tandis que dautres diminuent leurs
effets. Les mdicaments les plus dangereux sont ceux qui dplacent
la liaison de lAVK lalbumine, augmentant brutalement la fraction
pharmacologiquement active.
Le tableau II regroupe les principales classes de mdicaments
concerns. En pratique, cette liste est loin dtre exhaustive, et elle
est difficile mettre jour en raison de lapparition de nouveaux
mdicaments. Ainsi, toute modication thrapeutique (introduction,
changement de posologie ou arrt dun autre mdicament ou dune
phytothrapie) doit faire contrler lINR 3 4 jours aprs. Toute
nouvelle prescription doit conduire le praticien consulter le cahier
des interactions mdicamenteuses dit par le dictionnaire Vidalt.
Pour les associations dconseilles, quand elles ne peuvent
absolument pas tre vites, et pour celles ncessitant des
prcautions demploi, le rythme de contrle de lINR doit tre plus
rapproch pendant toute la dure de lassociation et quelques jours
Tableau II. Principales interactions mdicamenteuses avec les antivitamines K(AVK).
Potentialisation Potentialisation Inhibition
Contre-indication absolue
Association dconseille
ou ncessitant des prcautions demploi
Aspirine forte dose ( 3 g par jour) Aspirine Barbituriques
Miconazole (danger +++) Ttracycline Antipileptiques
Phnylbutazone par voie gnrale Cphalosporine Rifampicine
Pnicillines Grisofulvine
Nomycine Phnytode
Sulfamides hypoglycmiants Cholestyramine
Mtronidazole thinylestradiol
Ktoconazole Nafcilline
Sulfamides strognes
Sulnpyrazone Vitamine K
Anti-inammatoires non strodiens Millepertuis
Ticlopidine, clopidogrel Alcoolisme chronique
Acide tinilique
Clobrate
Antidpresseurs tricycliques
Chlorpromazine
Tolbutamine
Allopurinol
Chloramphnicol
Hormones thyrodiennes (Thyroxine)
Amiodarone
Cimtidine
Isoniazide
Quinidine
Simvastatine
Alcoolisme aigu
Hmatologie Antivitamines K : utilisation pratique 13-022-D-50
3
aprs son arrt, an dadapter les doses dAVK en consquence. Une
centaine de spcialits pharmaceutiques contient de laspirine sans
que cette mention apparaisse clairement pour le patient. Ainsi pour
toutes ces raisons, il faut expliquer au patient que toute
automdication est fortement dconseille.
Surveillance biologique
du traitement
[9, 10, 15, 29]
CONDITIONS PRANALYTIQUES
[13]
La mesure du temps de Quick, converti en INR, est ralise sur
plasma. Le sang est prlev dans un tube contenant du citrate de
sodium ou le mlange CTAD (citrate, thophilline, adnosine,
dipyridamole) qui soppose lactivation plaquettaire. Les
recommandations internationales conseillent dutiliser du citrate
0,109 M ou 0,105 M au lieu du citrate 0,129 M, parce que lensemble
des ractifs utiliss est calibr laide de plasmas recueillis sur
citrate de faible molarit. Le tube doit tre parfaitement rempli (neuf
volumes de sang pour un volume de citrate) pour viter une
dilution excessive par la solution anticoagulante, ce qui aurait pour
effet daugmenter lINR : ce dernier est modi lorsque le
remplissage du tube est infrieur 80 %. Le tube doit ensuite tre
centrifug 2 000 g pendant 15 minutes. Le test doit tre effectu
dans un dlai de 4 heures si le tube a t centrifug immdiatement,
sinon dans un dlai de 2 heures. Avant analyse, le tube doit tre
conserv temprature ambiante (laboratoire climatis). Une
temprature excessive a pour effet daugmenter lINR. La
rfrigration 4 C diminue immdiatement lINR (activation du
facteur VII par la prkallikrine). La conglation du plasma entrane
une augmentation progressive de lINR.
TEST UTILIS
La surveillance biologique dun traitement par AVK seffectue avec
un temps de Quick converti en INR. Le temps de Quick explore
lactivit globale de trois des quatre facteurs vitamine
K-dpendants : les facteurs II (prothrombine), VII et X. Au cours
dun traitement AVK, lexpression du temps de Quick en taux de
prothrombine (TP %) est affecte par la sensibilit du ractif de
laboratoire utilis (thromboplastine). Pour un mme niveau
danticoagulation, une thromboplastine sensible donne un TP plus
bas quune thromboplastine moins sensible. Ainsi, le mme malade
surveill dans deux laboratoires comptents peut avoir un TP 20 %
ou 35 %. La zone thrapeutique efficace dun laboratoire (15 25 %)
peut tre diffrente de celle dun autre laboratoire (25 40 %) en
fonction de la sensibilit du ractif utilis. La sensibilit dune
thromboplastine sexprime par lindex de sensibilit international
(ISI). LISI, fourni par le fabricant de ractif, est calcul par rapport
une thromboplastine talon de rfrence de lOrganisation
mondiale de la sant (OMS). Une thromboplastine sensible a un ISI
proche de 1, tandis quune thromboplastine moins sensible a un ISI
proche de 2. LINR (temps de Quick malade/ temps de Quick
tmoin lev la puissance ISI) est un mode dexpression du niveau
danticoagulation indpendant de la sensibilit de la
thromboplastine. Il permet de dnir un niveau danticoagulation
modr (INR compris entre 2 et 3) ou lev (INR compris entre 3 et
4,5).
Le temps de cphaline active est moins sensible leffet
anticoagulant des AVK que le temps de Quick. Il est donc inutile de
lassocier lINR, sauf en cas de surdosage o il donne un
renseignement complmentaire sur le degr dhypocoagulabilit et
au cours dun relais hparine non fractionne-AVK puisque cest le
test de choix pour mesurer leffet anticoagulant de lhparine. Au
cours dun relais hparine de bas poids molculaire (HBPM)-AVK,
lINR sera utilis seul.
An dillustrer concrtement lintrt de lexpression des rsultats
en termes dINR, on peut prendre lexemple de trois malades sous
traitement AVK et surveills dans deux laboratoires diffrents. On
peut voir que, malgr des TP signicativement diffrents, les INR
calculs sont pratiquement identiques (tableau III).
Il a t montr que la surveillance par lINR saccompagnait dune
diminution des complications hmorragiques par rapport une
surveillance par le TP. En conclusion, seul lINR et non le TP, doit
tre utilis pour surveiller les traitements par AVK.
ZONES THRAPEUTIQUES EXPRIMES EN INR
Il existe un consensus international sur les valeurs cibles de lINR
que lon doit chercher obtenir selon les indications du traitement.
Les zones sont rsumes dans le tableau IV.
Conduite pratique dun traitement
par AVK et modalits du relais
hparine-AVK
La premire obligation du prescripteur est dinformer et dduquer
le patient. Ceci permet damliorer ladhsion au traitement.
Souvent, ce que lon croit tre de la non-observance est en fait une
non-adhsion au traitement par manque dinformation. Ceci
sobserve par exemple chez les patients qui ne savent pas pourquoi
un traitement anticoagulant oral leur a t prescrit. Si le patient nest
pas en mesure de la comprendre, cette information doit tre
dispense un membre de sa famille qui le prendra en charge. Le
contenu minimum de cette ducation est le suivant : but de
lanticoagulation, bnces et dangers, mcanisme daction des AVK,
choix de lINR cible et surveillance du traitement, importance du
carnet danticoagulation et des contrles rguliers de lINR,
interactions mdicamenteuses, problmes dittiques, attitude en cas
de saignement, de chirurgie, de grossesse, de maladie intercurrente,
doubli de la prise danticoagulant, vacances et loisirs
[8]
.
Un bilan dhmostase prthrapeutique est ncessaire pour dpister
un trouble de la coagulation qui pourrait contre-indiquer le
traitement.
Il est dconseill dutiliser une dose de charge au dbut du
traitement, parce que la sensibilit du malade aux AVK est
imprvisible. Certains seront quilibrs avec un quart de comprim,
tandis que dautres ncessiteront deux comprims par jour. Il est
recommand dadministrer un comprim par jour, le soir de
prfrence, et de faire le premier contrle biologique au matin du
2
e
jour (soit 36 heures aprs) pour dtecter suffisamment tt une
ventuelle hypersensibilit. Le contrle suivant sera ralis au matin
du 3
e
ou du 4
e
jour selon la demi-vie de la molcule utilise (3
e
jour
pour les AVK demi-vie courte, 4
e
jour pour les AVK demi-vie
longue). En fonction du rsultat de cet INR, la dose du soir peut tre
augmente ou diminue de un quart un demi comprim. Pour la
Coumadinet, on raisonne en milligrammes : le traitement est dbut
la dose de 5 mg, puis augment ou diminu par paliers de 1 ou
2 mg en fonction des rsultats de lINR. Toute modication de
posologie doit tre contrle par un INR, 2 3 jours aprs. quilibrer
un traitement par AVK demande au minimum 4 8 jours.
Chez le sujet g, la dose initiale sera rduite de moiti. Au dbut
du traitement, la recherche de la dose moyenne dquilibre peut
Tableau III. Exemples concrets illustrant lintrt de linternatio-
nal normalized ratio (INR) pour la surveillance dun traitement an-
tivitamine K.
Malades Laboratoire n 1 Laboratoire n 2
TP INR TP INR
1 30 % 2 50 % 2,1
2 20 % 3,1 35 % 3,2
3 15 % 4,3 25 % 4,1
Le laboratoire n 1 utilise unractif sensible (thromboplastine ISI proche de 1), tandis que le laboratoire n 2 utilise
un ractif moins sensible (thromboplastine ISI proche de 2).
TP : taux de prothrombine.
13-022-D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hmatologie
4
prendre plusieurs jours. Pour aider le mdecin, des algorithmes
permettant de prvoir cette dose ont t proposs, notamment pour
la Coumadinet
[2, 11]
et le Prviscant
[4]
. De tels algorithmes
permettent de rduire signicativement le temps ncessaire pour
atteindre lquilibre thrapeutique, mais ils ne suppriment nullement
lobligation deffectuer les contrles prvus ci-dessus.
Ensuite, une fois le traitement quilibr, la surveillance biologique
par lINR sera ralise tous les 8 jours, puis tous les 15 jours, puis
tous les mois.
En cas de ncessit dajustement trs prcis des doses, la scabilit
des comprims au-del dune limite raisonnable qui est le quart de
comprim, peut tre difficile. Ainsi, il nest pas raliste de prescrire
par exemple un demi-comprim plus un huitime, soit cinq
huitimes de comprim. Avec les AVK demi-vie longue, il est
possible de prescrire des doses variables en alternance sur 2 jours,
dans la mesure o les doses ne diffrent pas de plus de un quart de
comprim ou d1 milligramme dun jour lautre. Le respect de la
prescription peut tre difficile avec ce mode dadministration
discontinu en raison de leffort de mmoire quil demande au
patient, et il est recommand dtablir un calendrier avec la dose en
clair pour chaque jour du mois ou dutiliser un pilulier pour
prparer lavance ces posologies variables. Lintrt dun pilulier
est de pouvoir mettre en vidence les oublis ou au contraire les
prises multiples le mme jour. En revanche, il nest pas souhaitable
dutiliser ce mode discontinu pour les AVK demi-vie courte ce qui
pourrait induire des oscillations de lINR dans le temps, rendant
alatoire lajustement de posologie dAVK en fonction du jour de
contrle biologique.
Devant tout signe clinique hmorragique voquant un surdosage ou
loccasion de tout pisode susceptible de modier lquilibre
vitamine K/AVK, il est ncessaire de demander un contrle anticip
de lquilibre du traitement. Les doses de mdicament, les rsultats
du contrle biologique et les vnements intercurrents sont nots
soigneusement sur un carnet de surveillance qui facilite la prise en
charge du malade par le mdecin.
Trs souvent, les AVK sont prescrits en relais dun traitement par
lhparine. Lorsquil sagit dhparine non fractionne, la
surveillance biologique associe le temps de cphaline active et
lINR, lorsquil sagit dhparine de bas poids molculaire, la
surveillance se rsume lINR. Le traitement AVK est commenc
raison de 1 comprim par jour (ou 5 mg pour la Coumadinet) et
lhparine est maintenue dose inchange jusqu ce que lINR soit
suprieur ou gal 2 sur deux prlvements conscutifs 24 heures
dintervalle. En pratique, les deux traitements sont associs pendant
quelques jours. En cas de thrombose rcente, pour une meilleure
efficacit clinique, lhparine et les AVK doivent se chevaucher
pendant 5 jours au minimum, quelle que soit la valeur de lINR,
an de permettre au mdicament de rduire le taux de facteur II en
dessous dun certain niveau, compte tenu de la demi-vie longue de
ce facteur et de son importance dans laction antithrombotique des
AVK.
Quelques problmes particuliers
AVK EN PDIATRIE
Tous les AVK ne peuvent pas tre utiliss en pdiatrie. Pour la
Coumadinet, le Prviscant et le Sintromt, les posologies chez
lenfant reposent la fois sur lexprience pratique et des donnes
issues des tudes en pdiatrie
[24, 27]
. Les autres AVK ne doivent pas
tre utiliss en raison de labsence de donnes sur leur usage
Tableau IV. Zones thrapeutiques selon lindication et dures de traitement correspondantes
[1]
.
Indications Recommandations INR - dure de traitement
Prvention des complications thromboemboliques artrielles et veineuses des cardiopathies embolignes, dans
les situations suivantes :
- brillation auriculaire (FA) selon les conditions suivantes :
- ge
< 65 ans avec facteurs de risques* Cible 2,5 ; INR 2 3 ;
65 75 ans vie ou tant que dure la brillation auriculaire
> 75 ans**
*Antcdent daccident crbral ischmique transitoire ou constitu, HTA, insuffisance cardiaque, diabte,
rtrcissement mitral
En labsence de facteur(s) de risque avant 65 ans, la prescription daspirine est recommande
**Aprs valuation soigneuse du rapport bnce/risque
Valvulopathies mitrales (particulirement le rtrcissement mitral) si facteur(s) favorisant(s) : dilatation de
loreillette gauche et/ou image de contraste spontan dcele en chographie transsophagienne et/ou thrombus
intra-auriculaire gauche lchocardiogramme
Cible 3,7 ; INR 3 4,5 ; vie
Prothses valvulaires
- prothses mcaniques en position mitrale
Cible 3,7 ; INR 3 4,5 ; vie
- prothses mcaniques en position aortique
Cible 3,7 ; INR 3 4,5 ; vie
avec autre facteur de risque embolique (dysfonction ventriculaire gauche svre, antcdent thromboembolique,
FA...) ou de 1
re
gnration
sans autre facteur de risque ou de 2
e
gnration Cible 2,5 ; INR 2 3 ; vie
- prothses mcaniques en position tricuspide
Cible 2,5 ; INR 2 3 ; vie
- prothses biologiques
Cible 2,5 ; INR 2 3 ; 3 mois
Infarctus du myocarde
- prvention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde compliqus : thrombus mural,
dysfonction ventriculaire gauche svre, dyskinsie emboligne...
Cible 2,5 ; INR 2 3 ; 1-3 mois
- prvention de la rcidive dinfarctus du myocarde en cas dintolrance laspirine Cible 2,5 ; INR 2 3 ; vie
Traitement des thromboses veineuses profondes et de lembolie pulmonaire ainsi que la prvention de leurs
rcidives, en relais de lhparine
Cible 2,5 ; INR 2 3 ;
3 6 mois*
*Traitement prolong si persistance du risque thromboembo-
lique (certaines anomalies constitutionnelles ou acquises de
la coagulation, thromboses rcidivantes, cancer en volution)
Prvention des thromboses veineuses et de lembolie pulmonaire en chirurgie de hanche Cible 2,5 ; INR 2 3
Dure en fonction du risque thromboembolique
Prvention des thromboses sur cathter ( faible dose) LINR ne doit pas tre modi
Pas de contrle, sauf j8 pour liminer une hypersensibilit
Hmatologie Antivitamines K : utilisation pratique 13-022-D-50
5
pdiatrique. Les AVK sont dconseills chez lenfant de moins de
1 mois en raison de la carence physiologique en facteurs vitamine
K-dpendants durant cette priode. En labsence de donnes, les
recommandations concernant lintensit et la dure du traitement
dcoulent de celles de ladulte. Les enfants de moins de 1 an
requirent des doses moyennes de lun ou lautre des AVK,
signicativement plus importantes que chez les enfants de plus de
3 ans. Avant 3 ans, la variabilit est grande dun enfant lautre
alors quaprs, les valeurs se rapprochent progressivement de celles
de ladulte
[26]
. Du fait des variabilits importantes de lINR chez
lenfant, lintervalle entre deux INR ne doit pas dpasser 15 jours
[1]
.
En pratique, ces recommandations sont rarement respectes, mais
tout dsquilibre du traitement expose lenfant aux mme risques
que chez ladulte.
En pdiatrie, la dose dAVK est calcule en fonction du poids et il
nexiste pas de formulation pdiatrique des divers mdicaments
AVK. Les doses moyennes pour obtenir un INR entre 2 et 3 sont
proposes titre indicatif dans le tableau V. La coumadine prsente
lavantage dexister en comprims scables de 2 mg. Les autres AVK
peuvent tre reconditionns par les pharmacies centrales des
hpitaux. Ils sont alors rduits en poudre. La dose calcule est alors
pese prcisment puis conditionne dans des glules qui sont
ouvertes au moment de ladministration pour incorporer la poudre
un liquide quelconque (lait, eau).
AVK, GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Les risques lis aux AVK durant la grossesse concernent
essentiellement lenfant, les complications maternelles tant trs
rares. Les AVK franchissent la barrire placentaire, contrairement
lhparine. Ils sont tratognes, notamment lorsquils sont
administrs entre la 6
e
et 12
e
semaines de grossesse, entranant des
malformations des os propres du nez, des ponctuations
piphysaires, un syndrome dasplnie. La frquence de ces
complications est difficile apprcier, les chiffres variant selon les
auteurs de 5 30 % pour les estimations les plus pessimistes.
Quelques rares cas danomalie du systme nerveux central ont t
rapports chez des enfants exposs in utero aux 2
e
et 3
e
trimestres
de grossesse. Les AVK peuvent aussi entraner des manifestations
hmorragiques chez le ftus. Au 3
e
trimestre, une hypocoagulabilit
excessive, lie un surdosage en AVK, pourrait entraner des morts
ftales in utero. La possibilit de fausse couche est rapporte
pendant toute la dure de la grossesse. Durant les 15 derniers jours,
le risque hmorragique concerne laccouchement. Pour ces raisons,
les AVK devront tre si possible vits durant toute la dure de la
grossesse. La prescription des AVK durant le second trimestre doit
tre rserve exclusivement aux cas o lhparine ne peut tre
utilise durant toute la grossesse, notamment en cas de prothse
mcanique intracardiaque. La prescription ou la poursuite dun AVK
chez une femme enceinte relve toujours dun avis trs spcialis
impliquant le mdecin traitant, le cardiologue et lobsttricien. Dans
ces conditions, les patientes sont traites par hparine jusqu la
13
e
semaine, un relais AVK est ralis jusquau milieu du 3
e
trimestre
et lhparine est reprise jusqu laccouchement avec un nouveau
relais AVK en post-partum.
En pratique, il est indispensable dassurer une contraception efficace
chez la femme en ge de procrer, sous traitement AVK. Le strilet
est contre-indiqu en raison des risques hmorragiques quil
entrane. Chez la femme pour laquelle les stroprogestatifs
aggraveraient trop le risque prexistant de maladie
thromboembolique, on peut utiliser des progestatifs purs, en sachant
que leur efficacit anticonceptionnelle nest pas absolue. Cette
attitude est discute par certains spcialistes de lhmostase qui
estiment que les stroprogestatifs naggravent pas le risque en
raison de lhypocoagulabilit induite par les AVK, si le traitement
est correctement quilibr. Au moindre doute, il faut raliser un test
de grossesse pour pouvoir interrompre temps le traitement AVK
et le remplacer par une hparine.
Divers auteurs ont montr que la Coumadinet ne passait pas dans
le lait maternel
[22]
. Les autres mdicaments AVK nont pas t
tudis, il ne faut donc pas les prescrire chez une femme qui allaite.
Les mentions lgales des AVK en France contre-indiquent
lutilisation de tous les AVK. Il est possible dutiliser la Coumadinet
en supplmentant le nourrisson avec une dose de 2 mg de vitamine
K1 Rochet per os par semaine.
AVK ET ANTICOAGULANTS CIRCULANTS
ANTIPHOSPHOLIPIDES
Les anticoagulants de type lupique entranent un risque de
thrombose. Il y a donc une forte probabilit, pour les patients
prsentant ce type danomalie, dtre traits un jour par AVK. Quand
lanticoagulant est de titre lev, il peut augmenter lINR avant toute
thrapeutique par AVK, ce qui rend difficile la dnition dune cible
thrapeutique. Si lINR du bilan prthrapeutique est suprieur
1,5, il faut contacter un spcialiste dhmostase pour la conduite
pratique du traitement, an de dnir une autre cible INR, choisir
pour la ralisation des INR un ractif thromboplastine peu sensible
ces anticoagulants
[19, 28]
, ou choisir dautres paramtres pour le
suivi, par exemple le dosage du facteur X ou du facteur II
[20, 23]
.
AVK ET CHIRURGIE
En cas dintervention chirurgicale programme, la difficult est
dvaluer le risque hmorragique par rapport au risque
thrombotique li un arrt des AVK. Si le geste est peu invasif
(extraction dentaire simple, biopsie cutane ou biopsie de lsion
supercielle), avec possibilit dhmostase locale par compression
ou application de mdicaments hmostatiques locaux (Exacylt), la
poursuite du traitement AVK est possible, avec un INR compris
entre 2 et 3. Si le geste chirurgical entrane un risque hmorragique,
le traitement AVK doit tre arrt 4 jours avant lintervention. Le
patient est protg par une injection sous-cutane dHBPM dbute
36 heures aprs larrt des AVK. LHBPM sera arrte 12 18 heures
avant lintervention. Les patients porteurs dune valve cardiaque
mcanique sont protgs par lhparine calcique prescrite 24 heures
aprs larrt des AVK, dose curative pour viter une thrombose de
la valve (400 600 units/kg/24 h fractionnes en trois pour une
injection toutes les 8 heures), ajuste ensuite en fonction du TCA
(temps de cphaline activ) qui devra se trouver dans la zone
thrapeutique de lhparine non fractionne. Linjection du matin
du jour de lintervention est saute. Un INR est demand la veille
de lintervention. Sil est infrieur 1,5 lacte chirurgical peut tre
effectu sans risque hmorragique majeur. Sil est suprieur, on
administre 1 mg de vitamine K1 et on recontrle lINR le jour de
lintervention
[16]
. Lhparine est reprise ds que possible aprs le
geste chirurgical. Durant toute la dure du traitement par hparine,
les plaquettes doivent tre surveilles deux fois par semaine. Un
relais hparine-AVK est entrepris ds que lquipe chirurgicale
estime que le risque hmorragique, notamment celui d la chute
descarre, est cart.
En cas dintervention chirurgicale urgente, on utilise du PPSB
(Kaskadilt) pour restaurer immdiatement une coagulabilit
normale.
Contre-indications des AVK
La gravit potentielle des accidents hmorragiques par les AVK
oblige respecter strictement les contre-indications du traitement :
Tableau V. Doses moyennes dantivitamines K (AVK) en pdiatrie,
en mg/kg/jour
[1]
.
12 mois 4 ans 4-15 ans
Sintromt 0,08 0,05
Prviscant 0,65 0,70 0,37
12 mois 11 ans 11 18 ans
Coumadinet 0,10 0,20 0,09
13-022-D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hmatologie
6
existence dun trouble acquis ou congnital de la coagulation,
hypertension svre, insuffisance hpatocellulaire, chirurgie rcente,
accident vasculaire crbral, ulcre gastroduodnal, hernie hiatale,
brome utrin hmorragique. Dans linsuffisance rnale chronique
svre avec clairance de la cratinine infrieure 20 mL/min,
lutilisation des AVK est dconseille en raison des troubles
prexistants de lhmostase. Ces troubles sont lis une
thrombopathie acquise et lanmie chronique, qui intervient elle
aussi dans lallongement du temps de saignement. Sil ny a pas
dautre alternative, aprs avoir soigneusement valu le rapport
bnce/risque, les AVK sont utilises dans une posologie initiale
rduite de moiti et en surveillant plus frquemment lINR. Dans
linsuffisance rnale aigu, des hmorragies digestives conscutives
des ulcrations de stress compliquent souvent les formes les plus
graves. Il est donc totalement exclu dutiliser les AVK dans cette
pathologie.
Il existe aussi des contre-indications lies lindiscipline du patient,
qui naccepte pas la surveillance biologique du traitement ou qui
nen comprend pas les dangers potentiels.
Incidents et accidents des AVK
GNRALITS ET CONDUITE TENIR
Certains effets secondaires non hmorragiques et heureusement
exceptionnels sont spciques certaines familles dAVK. Les
indanediones peuvent entraner des accidents immunoallergiques :
insuffisance rnale aigu, insuffisance hpatique, atteinte mdullaire
(neutropnie, thrombopnie), des manifestations cutanes type de
rashs ou de ncroses, des ractions fbriles, des arthralgies, de la
diarrhe. Les drivs coumariniques peuvent entraner des ruptions
cutanes (urticaire, prurit). Ces ractions imposent larrt du
traitement. Elles sont alors rversibles et contre-indiquent la
rintroduction du mdicament. Lutilisation dune autre famille de
molcules est alors envisageable, avec une surveillance attentive de
la rapparition dventuels effets secondaires en dbut de traitement.
Des ncroses cutanes peuvent sobserver au dbut dun traitement
par les AVK prescrit chez les patients porteurs dun dcit
congnital en protine C. En raison de la demi-vie courte de cette
protine, environ 6 heures, son taux seffondre ds les premires
heures du traitement, bien avant que le taux des facteurs IX, X et II,
ne diminue. Ceci accentue le dsquilibre entre les facteurs
procoagulants et le systme inhibiteur de la protine C, ce qui peut
aboutir des microthromboses au niveau des capillaires, l o la
surface endothliale est considrable et o le rle antithrombotique
de la protine C est probablement important. Cest pourquoi dans
cette indication rare, il est ncessaire dassocier une hparinothrapie
en dbut de traitement par les AVK.
Les accidents hmorragiques dus aux AVK sobservent dans deux
circonstances : le traitement peut faire saigner une lsion mconnue,
par exemple ulcre gastroduodnal, brome utrin, anvrisme
crbral, alors que le traitement est parfaitement quilibr ; mais le
plus souvent, laccident tmoigne dun surdosage (INR > 5). La
frquence des incidents hmorragiques mortels varie de 0,25 %
0,8 %, et celle des hmorragies graves de 1,1 % 4,9 %, par an et par
patient, selon les sries publies. Le risque hmorragique augmente
de faon exponentielle lorsque lINR est suprieur 5. Selon la
gravit du surdosage et lestimation du risque hmorragique, trois
mesures peuvent tre adoptes :
la suspension transitoire du traitement ;
ladministration de vitamine K1 ;
la perfusion dun concentr de facteur vitamine K-dpendant
(PPSB - Kaskadilt), en sachant que 1 unit/kg dquivalent facteur
IX augmente le taux des facteurs dprims de 1 2 %.
La conduite tenir en cas de surdosage est rsume dans le
tableau VI. Les doses de vitamine K doivent tre scrupuleusement
respectes, un surdosage entranant une rsistance aux AVK pouvant
persister jusqu 1 semaine. En cas dadministration par voie
intraveineuse, linjection est trs lente en raison du risque de choc
anaphylactique
[21]
.
CAS PARTICULIER DE L INTOXICATION
PAR LES RATICIDES (OU RODENTICIDES)
Les AVK entrent dans la composition de plus de 90 % des raticides.
Ces molcules sont prfres aux poisons violents base de
strychnine, arsenic ou cyanure, car la mort du rat doit tre lente et
paratre naturelle. En effet, si la colonie de rats voit un de ses
membres succomber immdiatement aprs ingestion dun appt,
celui-ci est alors soigneusement vit par les autres congnres. La
demi-vie des AVK utiliss est trs longue an dexposer le rat la
plus longue priode possible dhypocoagulabilit et daugmenter les
chances daccident hmorragique mortel. Les sujets victimes dune
intoxication volontaire ou accidentelle par les raticides prsentent
donc une hypocoagulabilit prolonge que seule permet de corriger
une vitaminothrapie K de longue dure. Le diagnostic est voqu
devant un bilan dhmostase trs perturb avec effondrement des
seuls facteurs vitamine K-dpendants. Les doses massives de
raticides impliquent un lavage destomac si lintoxication date de
moins de 6 heures. Si lINR est suprieur 20 ou en cas
dhmorragie majeure, on administre 100 mg de vitamine K1 Rochet
en perfusion continue, ainsi que du PPSB la dose de 30 U/kg
dquivalent facteur IX. Si lINR est infrieur 20, la dose de
vitamine K est de 50 mg en perfusion continue. Dans les deux cas,
les perfusions de vitamine K la dose de 50 mg sont rptes si
lINR effectu 6 heures aprs na pas suffisamment diminu ; 50 mg
de vitamine K sont ensuite administrs tous les jours jusqu ce que
Tableau VI. Conduite tenir en cas de surdosage en antivitamines K(AVK)
[3]
.
Circonstances Conduite tenir
INR < 5, pas de saignement Sauter la prochaine prise dAVK puis rduire la dose, sous contrle des INR suivants et rechercher la cause
ventuelle du dsquilibre
INR 5 9, pas de saignement ou saignement minime Arrter les prises dAVK, administrer 1 2 mg de vitamine K
1
per os. INR quotidiens. Reprendre lAVK dose plus
faible lorsque lINR se rapproche de la zone thrapeutique et ajustement de cette dose sous contrle des INR
suivants. Rechercher la cause ventuelle du dsquilibre
INR > 9, pas de saignement, bonne comprhension des
consignes par le patient ou lentourage
Arrter les prises dAVK, administrer 3 5 mg de vitamine K
1
per os ou 1 mg en IV lente (risque de choc
anaphylactique). INR six heures aprs (renouveler la vitamine K
1
si lINR na pas suffisamment diminu). Reprendre
lAVK plus faible dose lorsque lINR se rapproche de la zone thrapeutique et ajustement de cette dose sous
contrle des INR suivants. Rechercher la cause ventuelle du dsquilibre
INR > 9, hmorragies mme minimes ou doute sur la
capacit suivre les consignes
Idem ci-dessus + hospitalisation
INR > 20 et/ou saignement majeur Hospitalisation. Vitamine K 10 mg en perfusion IV lente (risque de choc anaphylactique) et Kaskadilt (30 U/kg en
quivalent facteur IX). Vitamine K
1
selon lINR 6 heures aprs. Rduire la dose dAVK sous contrle des INR
suivants et rechercher la cause ventuelle du dsquilibre
La rversionde leffet anticoagulant est immdiate aprs perfusionde Kaskadilt, survient en6 heures 24 heures aprs administrationde vitamine K. Ladministrationde fortes doses de vitamine Kentrane une rsistance auxAVKpendant
une dizaine de jours. Dans les cas de risque de thrombose, il faudra utiliser de lhparine en attendant que les AVKsoient de nouveau efficaces.
Hmatologie Antivitamines K : utilisation pratique 13-022-D-50
7
la coagulation soit revenue la normale. La vitamine K peut alors
tre administre par voie orale. La dose quotidienne de 50 mg doit
alors tre conserve 3 jours puis tre rduite de moiti. Si cette
rduction saccompagne dune remonte de lINR au-dessus de 1,5,
un retour la dose prcdente est ncessaire sinon la nouvelle
posologie est maintenue 3 jours avant dtre de nouveau rduite de
moiti, et ce jusqu atteindre une dose quotidienne de 10 mg. Aprs
quoi la vitamine K est arrte au bout de 3 jours. LINR est contrl
48 heures aprs la dernire administration de vitamine K an de
dtecter toute rechute. En cas de remonte de lINR, on radministre
10 mg de vitamine K et on contrle lINR 48 heures aprs. La
gurison ne peut tre affirme que si lINR se maintient un niveau
normal pendant plusieurs jours aprs arrt de la vitamine K, ce qui
peut demander un dlai de 4 12 semaines
[5, 6]
.
Indications des AVK
Le caractre retard de leffet anticoagulant des AVK et la facilit
avec laquelle on peut les administrer par voie orale expliquent que
ce sont des mdicaments adapts la prvention de la thrombose
ou la consolidation de leffet curatif immdiat de lhparine. Les
AVK sont utiliss dans plusieurs circonstances dont certaines sont
toujours discutes du fait dessais cliniques dont les rsultats sont
discordants.
PRVENTION DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE
VEINEUSE
Plusieurs essais thrapeutiques ont montr que les AVK prvenaient
efficacement les thromboses veineuses postopratoires. La cible
thrapeutique doit tre un INR compris entre 2 et 3. Toutefois, la
longueur de la priode dquilibration, en pratique 8 jours, la
sensibilit individuelle imprvisible des malades, le risque
dinteraction mdicamenteuse pendant la priode priopratoire
expliquent que cette mthode de prvention ne soit en pratique que
trs peu utilise en France, au prot de lhparine sous-cutane.
Chez la femme atteinte dun cancer du sein mtastatique ou chez un
malade porteur dun cathter central, de trs faibles doses dAVK
ciblant un INR 1,6 rduisent signicativement lincidence des
thromboses veineuses.
TRAITEMENT DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE
VEINEUSE ET DE L EMBOLIE PULMONAIRE
En labsence de contre-indication, les AVK sont prescrits en relais de
lhparinothrapie initiale. Lintroduction des AVK seffectue entre
le 1
er
et le 5
e
jour du traitement hparinique avec des rsultats
cliniques quivalents. La qualit du relais est importante. Il ne faut
pas baisser la dose dhparine tant que lINR nest pas suprieur
2. Les deux mdicaments sont donc associs pendant le temps
ncessaire, en pratique 3 6 jours. La cible thrapeutique doit tre
un INR compris entre 2 et 3.
La dure du traitement varie selon le sige distal ou proximal de la
thrombose, la notion dembolie pulmonaire, son caractre spontan
ou provoqu, la notion de rcidive spontane. Une premire
thrombose veineuse proximale spontane ncessite typiquement une
dure de traitement comprise entre 3 et 6 mois. Une embolie
pulmonaire est traite pendant 6 12 mois. Des rcidives multiples
sur terrain thrombophilique font discuter un traitement au long
cours.
PROTHSES VALVULAIRES
Les AVK sont prescrites chez les porteurs de prothse valvulaire
cardiaque. Les prothses mitrales sont plus embolignes que les
prothses aortiques, ainsi que les prothses mcaniques par rapport
aux bioprothses.
En cas de bioprothses, la dure du traitement (INR compris entre 2
et 3) est denviron 3 mois. En cas de prothse mcanique, le
traitement est permanent en ciblant un INR entre 3 et 4,5 dans la
majorit des cas (tableau IV). Laspirine la dose de 100 mg/j,
associe aux AVK, rduit signicativement le risque dembolie mais
augmente le risque hmorragique. Cette association ne doit donc
tre dcide quen cas dchec des AVK utiliss seuls, en toute
connaissance des risques, aprs avoir soigneusement valu le
rapport bnce/risque. Le dipyridamole (400 mg/j) est moins
efficace que laspirine dans cette indication.
FIBRILLATION AURICULAIRE
Tout dabord, il faut rappeler que chez les sujets de moins de 65 ans
prsentant une brillation auriculaire (FA), le traitement
recommand est laspirine sil ny a pas de facteur de risque
additionnel. Les AVK sont utiliss chez les sujets de plus de 65 ans
en FA ou chez les sujets plus jeunes sil existe une association des
antcdents daccidents crbraux ischmiques, une hypertension
artrielle, une insuffisance cardiaque, un diabte ou encore un
rtrcissement mitral.
Le traitement est prescrit vie ou tant que dure la FA. Si celle-ci
peut tre rduite, les AVK sont bien entendu arrts. Pour les sujets
de plus de 75 ans, le rapport bnce/risque doit tre
soigneusement valu, en fonction de ltat physiologique du patient
et de sa capacit suivre correctement son traitement, ou de son
entourage sil ne peut pas se prendre en charge lui-mme.
DFICITS CONGNITAUX EN ANTITHROMBINE,
PROTINE C, PROTINE S
Bien que la protine C et la protine S soient vitamine
K-dpendantes, lexprience clinique montre que les sujets affects
par un dcit congnital en lun de ces deux inhibiteurs, et qui
prsentent des thromboses rcidivantes, tirent bnce dun
traitement par les AVK.
Lexistence prouve dun tel dcit associ des manifestations
thromboemboliques spontanes et rcidivantes justie un traitement
au long cours par les AVK. La dcouverte dun dcit
asymptomatique dans le cadre dune enqute familiale ne justie
pas toujours un traitement AVK, mais seulement une surveillance et
une prvention active (hparine, hparines de bas poids molculaire,
AVK) loccasion des circonstances favorisantes : intervention
chirurgicale, grossesse (AVK exclues), alitement prolong, etc.
Lorsquun tel patient est trait par les AVK, la cible de lINR doit
tre comprise entre 2 et 3.
En cas de dcit congnital en protine C ou protine S ncessitant
un traitement AVK, ladministration dAVK doit toujours se faire
sous couvert dune hparinothrapie et de la perfusion de concentr
de protine C, dans le cas de dcit important en protine C (taux
infrieur 20 %).
AUTRES PATHOLOGIES
Les AVK nont pas fait la preuve de leur efficacit dans les
artriopathies chroniques des membres infrieurs. Ils ne sont pas
indiqus dans la prvention des rcidives dinfarctus crbral
secondaire lartriosclrose en raison du risque dhmorragie. Leur
utilisation est discute dans la prvention des rcidives dinfarctus
du myocarde. Ces indications relvent plus volontiers de la
prescription daspirine. Ils peuvent tre utiliss pour contribuer
maintenir les shunts et pontages vasculaires priphriques lorsque
les conditions hmodynamiques sont prcaires.
Iatrognicit des AVK
Malgr la meilleure dnition des zones thrapeutiques et des
progrs dans la standardisation de la surveillance biologique, les
traitements par AVK sont grevs dun pourcentage important
daccidents hmorragiques. En 1993, une mta-analyse estimait 4,9
les accidents hmorragiques graves et 0,8 les accidents
13-022-D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hmatologie
8
hmorragiques mortels pour 100 patients-annes
[18]
. Laccident
hmorragique grave est dni par sa localisation (intracrnien,
rtropritonal), par la ncessit dhospitaliser le malade ou de le
transfuser. Lorsque ces pourcentages sont extrapols au nombre total
de malades traits par les AVK en France, on obtient 4 800 dcs et
29 400 accidents hmorragiques graves par an imputables
lutilisation des AVK.
Une enqute rcente (1998) ralise par les centres rgionaux de
pharmacovigilance sur un chantillon reprsentatif de services
dhospitalisation franais a rvl que les AVK reprsentaient la
premire cause dhospitalisation pour effets indsirables. Une
extrapolation de ces rsultats suggre quil y a 17 300 hospi-
talisations par an pour vnement indsirable, principalement
hmorragique. Une autre tude ralise dans les services de
neurochirurgie franais indique quil y a environ 10 000 hospi-
talisations par an pour hmorragie du systme nerveux central, dont
8 % en rapport avec un traitement AVK. Cette estimation ne tient
pas compte des accidents nayant pas entran dhospitalisattion. Ce
niveau diatrognicit rvl par ces enqutes en France est
compatible avec les donnes de la littrature.
Nous navons pas dindications sur les risques de rcidive de
thrombose qui constituent des checs du traitement. La littrature
estime ce risque 5 10 vnements pour 100 patients-annes, selon
le type de pathologie. Une bonne partie de ces checs pourrait tre
lie au fait que, sur une priode de temps donne, le malade passe
un pourcentage lev du temps en dehors de la fourchette dINR
dsire. Une enqute diligente par lAFSSAPS (Agence franaise de
scurit sanitaire des produits de sant) en 2001, auprs dun
chantillon reprsentatif de laboratoires danalyses mdicales
franais a montr que pour une fourchette dINR souhait comprise
entre 2 et 3, seulement 43 % des patients ont un INR correct, 24 %
ont un INR insuffisant, et 33 % ont un INR trop lev. Pour une
fourchette dINR comprise entre 3 et 4,5, seulement 36 % des
patients ont un INR correct, 48 % un INR insuffisant et 16 % un INR
trop lev.
An damliorer cette situation proccupante, plusieurs pays ont
cr des cliniques danticoagulants. Une clinique danticoagulants
est une structure sanitaire spcialise dont la mission est double :
assurer linformation et lducation du patient selon un programme
denseignement adapt et structur, planier la conduite pratique
du traitement (adaptation des doses, date des contrles biologiques).
Plusieurs publications
[3]
montrent que le nombre des accidents
thrombotiques et hmorragiques est rduit dun facteur 3 4 lorsque
les patients sont suivis par ces structures sanitaires. Aux Pays-Bas,
lensemble des patients traits par AVK est suivi par de telles
structures depuis prs de 50 ans. En Italie, il existe une Fdration
italienne de cliniques danticoagulants runissant 250 centres de
taille variable, qui surveille environ 25 % 30 % des patients italiens.
Il existe ponctuellement dautres structures comparables dans
plusieurs pays europens et en Amrique du Nord. Une tude
conomique indique quune clinique danticoagulants permettrait
dconomiser 1 500 euros par patient/anne en rduisant le nombre
dhospitalisations li liatrognie hmorragique et aux
consquences fonctionnelles des rcidives thrombotiques
[7]
. En
France, il existe une exprience pilote au CHU de Rangueil
Toulouse, qui sest structure partir doctobre 1998. Dautres
cliniques sont en train de se structurer dans diverses rgions. Il faut
convaincre le mdecin spcialiste et le mdecin de famille de lintrt
de ces nouvelles structures qui se proposent daider, de conseiller et
non pas de remplacer le mdecin, qui reste responsable de son
patient sur plan mdicolgal.
Dispositifs dautocontrle
La surveillance de lINR domicile est possible grce de petits
appareils portatifs. Trois appareils diffrents existent sur le march :
CoaguChekt, ProTimet, Avocet PTt. Ils sont utiliss depuis une
dizaine dannes dans divers pays dEurope (Suisse, Italie,
Allemagne, Espagne, Grande-Bretagne, Sude, Danemark), aux
tats-Unis et en Australie. Leur utilisation est facile (recueil dune
goutte de sang au bout du doigt), rapide (rsultat en 3 minutes),
simple (pas de calibration manuelle, ni de prparation de ractifs).
Seul un contrle de qualit doit tre effectu avant chaque INR. La
prcision de ces automates utilisant du sang capillaire, semble tre
aussi bonne que celle de lanalyse traditionnelle. Lutilisation de ces
appareils diminue les problmes pranalytiques. Ces automates
gardent en mmoire les INR prcdents. Les patients utilisant
lautocontrle sinvestissent davantage dans leur traitement et
passent plus de temps dans la zone thrapeutique que les patients
suivis de faon traditionnelle (79,2 % du temps pour lautomesure
et seulement 54,4 % pour le suivi traditionnel au laboratoire
[17]
). Il
est noter que leur utilisation nest envisageable que chez des
patients motivs, ayant reu une ducation thrapeutique et jugs
aptes par leur mdecin traitant. Ces appareils nont pas encore t
introduits en France car en ltat actuel de la lgislation, les INR
raliss sur ces appareils ne peuvent tre valids et rembourss que
sils ont t faits par un biologiste dans un laboratoire, ce qui en
diminue largement lintrt.
Rfrences
Hmatologie Antivitamines K : utilisation pratique 13-022-D-50
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