Captulo

32
Nefropatia Diabtica
Jorge L. Gross, Sandra P. Silveiro, Lus H. Canani e Mirela J. de Azevedo
IMPORTNCIA DO PROBLEMA: EPIDEMIOLOGIA
ESTGIOS E CURSO CLNICO DA ND
Fase de nefropatia incipiente
Fase de nefropatia clnica
FATORES DE RISCO E PATOGNESE
Fatores no-genticos
Fatores genticos
Outros fatores de risco
DIAGNSTICO, MONITORIZAO E DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
TRATAMENTO
Preveno primria
Preveno secundria
Dieta
Controle metablico: glicose e lipdios sricos
Tratamento da HAS
Inibidores da enzima conversora da angiotensina e
antagonistas dos receptores da angiotensina II
CONCLUSES
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
IMPORTNCIA DO PROBLEMA:
EPIDEMIOLOGIA
A nefropatia diabtica (ND) uma complicao crni-
ca do diabete melito (DM) que acomete cerca de 35% dos
pacientes com DM tipo 1, sendo a principal causa de mor-
te neste grupo. Nos pacientes com DM tipo 2, sua preva-
lncia varia de 10 a 40% e, neste grupo, a principal causa
de morte a doena cardiovascular.
A ND est associada a um aumento da mortalidade de
aproximadamente 100 vezes em pacientes com DM tipo 1
e de 5 vezes nos pacientes com DM tipo 2, sendo a princi-
pal causa de ingresso em programas de dilise em pases
desenvolvidos. Nos Estados Unidos, cerca de 40% dos
pacientes em programa de substituio renal so portado-
res de DM.
1
J no Brasil, na Grande So Paulo, os pacien-
tes diabticos representam 10,9% dos pacientes em progra-
mas de dilise.
2
No Rio Grande do Sul, no ano de 1992, a
doena renal primria foi atribuda ao DM em 15% dos
pacientes.
3
Esta proporo vem aumentando, e em estudo
mais recente cerca de 26% dos pacientes em hemodilise
apresentaram o diagnstico de ND, sendo a sobrevida
mdia destes pacientes de apenas 26 meses.
4
ESTGIOS E
CURSO CLNICO DA ND
A ND apresenta em seu curso clnico trs etapas evolu-
tivas: a fase de nefropatia incipiente, a fase de nefropatia
clnica e a fase de insuficincia renal terminal. A fase final
da ND, onde ocorre uremia e necessidade de dilise ou
transplante, no ser objetivo deste captulo.
Fase de Nefropatia Incipiente
Esta etapa caracterizada por nveis aumentados de
excreo urinria de albumina (EUA 20-200 g/min),
definidos como microalbuminria. O ponto de corte de
EUA considerado como microalbuminria, e at hoje ado-
598 Nefropatia Diabtica
tado, foi definido em estudos prospectivos do incio da
dcada de 80, que estabeleceram quais os valores de EUA
preditivos para o desenvolvimento de ND.
5,6
A microalbuminria ocorre em 30 a 45% dos pacientes
com DM tipo 1, especialmente naqueles cuja doena j dura
mais de 10 anos. Em pacientes com DM tipo 2, a prevaln-
cia de microalbuminria varia de 13 a 26%, e, ao contrrio
dos pacientes com DM tipo 1, pode ocorrer em 20% dos
pacientes na ocasio do diagnstico do DM.
7
A funo renal medida pela taxa de filtrao glomeru-
lar (TFG) usualmente se mantm estvel nos pacientes
microalbuminricos at que a EUA atinja valores prxi-
mos aos da fase de nefropatia clnica. A EUA aumenta
cerca de 20% ao ano em indivduos que no realizam qual-
quer tipo de tratamento, de tal maneira que estes pacien-
tes permanecem por 8-10 anos nesta fase da ND. No en-
tanto, em alguns pacientes pode haver rpida progresso,
provavelmente devido presena de fatores como o mau
controle glicmico, os nveis tensionais elevados, dislipi-
demia e o hbito de fumar ou mesmo fatores genticos.
Estudos recentes tm demonstrado que a progresso para
a proteinria (ou fase de nefropatia clnica) ocorre em
apenas 30 a 45% dos pacientes com DM tipo 1 microalbu-
minricos, enquanto cerca de 30% podem regredir para
normoalbuminria e entre 25 a 40% podem permane-
cer microalbuminricos por cerca de 10 anos. Resulta-
dos semelhantes foram observados em pacientes com
DM tipo 2.
8
Os pacientes microalbuminricos, semelhana dos
pacientes com nefropatia clnica, j apresentam associa-
es que configuram um perfil aterognico e, portanto, fa-
vorecem o aparecimento de cardiopatia isqumica. Os
nveis pressricos esto aumentados nos pacientes micro-
albuminricos, embora, em geral, ainda dentro dos limi-
tes da normalidade, podendo ocorrer um menor descen-
so noturno da presso arterial.
9
A presena de microalbu-
minria est associada tambm dislipidemia, alteraes
da funo endotelial

e dos fatores de coagulao. As alte-
raes dos lipdios sricos descritas so: aumento do LDL
colesterol e da apolipoprotena B1, triglicerdeos e dimi-
nuio do HDL2 colesterol.
10
As alteraes da funo en-
dotelial e disfuno hemosttica caracterizam-se por au-
mento do fator plasmtico VII, da atividade do inibidor-1
do ativador do plasminognio e do fibrinognio plasm-
tico.
11,12
Alm disso, a microalbuminria per se um fator de risco
independente para cardiopatia isqumica e para aumento
da mortalidade tanto em pacientes com DM tipo 1 quanto
para o DM tipo 2.
13
Finalmente, pacientes microalbuminricos j apresen-
tam alteraes histopatolgicas renais, como espessamen-
to da membrana basal glomerular e aumento do volume
do mesngio. Nos pacientes com DM tipo 2 e microalbu-
minria tem sido descrita uma heterogeneidade nas alte-
raes estruturais renais, desde ausncia de anormalida-
des at presena de alteraes compatveis com glomeru-
lopatia diabtica tpica.
14
Fase de Nefropatia Clnica
definida por uma EUA 200 g/min ou proteinria
de 24 horas 500 mg. Esta etapa tambm conhecida por
fase de proteinria ou de macroalbuminria.
Nesta fase da doena renal, os pacientes DM tipo 2 em
geral apresentam idade avanada, obesidade, mais do que
10 anos de durao de DM, presena de hipertenso arte-
rial (HAS), hipercolesterolemia e mau controle glicmi-
co.
15,16
A presena de HAS ocorre em cerca de 73 a 90% dos
pacientes e comumente esto presentes outras complica-
es crnicas do DM, como neuropatia perifrica, neuro-
patia autonmica e retinopatia. Os pacientes com DM tipo
2 proteinricos apresentam mais freqentemente manifes-
taes de macroangiopatia. Em pacientes DM tipo 2 com
cardiopatia isqumica, foi descrita uma associao de ne-
fropatia clnica com a presena de cardiopatia isqumica
assintomtica, caracterizada por ausncia de angina pecto-
ris e alteraes eletrocardiogrficas e/ou na cintilografia
do miocrdio compatveis com cardiopatia isqumica.
17
Nos pacientes com DM tipo 1, a partir do diagnstico
de nefropatia clnica, ocorre uma reduo nos valores de
TFG da ordem de 1 ml/min/ms. Embora possa haver
uma grande variao interindividual, em um mesmo pa-
ciente esta perda costuma ser de mesma magnitude. A
perda de funo renal em pacientes com DM tipo 2 mais
heterognea, podendo ocasionalmente ser mais lenta,
18
com valor de declnio da TFG de aproximadamente 0,5 ml/
min/ms.
19
Os principais determinantes da velocidade de declnio
da TFG so os nveis de presso arterial,
20
os nveis de co-
lesterol srico,
21
o hbito de fumar,
22
o controle glicmico,
23
o nvel de proteinria ( 2 g de protenas totais em 24 h) e
o grau de leso histopatolgica renal.
24
Fatores genticos
como polimorfismos do gene da enzima conversora da
angiotensina (ECA) e da ectonucleotdeo pirofosfatase-fos-
fodiesterase 1 (ENPP1), previamente denominada PC-1,
parecem estar envolvidos na velocidade de perda de fun-
o renal, determinando um pior prognstico.
25-27
Sem in-
terveno teraputica especfica, em cerca de 7 a 10 anos
aps o surgimento de proteinria persistente os pacientes
necessitaro de tratamento substitutivo da funo renal.
Embora ainda persista alguma controvrsia em relao
ao papel do controle glicmico na progresso da doena
renal estabelecida (micro- e macroalbuminria),
28
existem
evidncias da associao de melhor controle com perda
mais lenta de funo renal.
23
Reforam esta observao os
achados de que em pacientes DM tipo 1 as leses histopa-
tolgicas renais da ND podem regredir a longo prazo aps
a reverso para o estado de normoglicemia atravs da re-
alizao de transplante de pncreas.
29
captulo 32 599
Fatores Genticos
A participao dos fatores genticos sugerida pela ob-
servao de que a ND afeta apenas uma proporo dos pa-
cientes com DM. Entre os estudos que abordam os aspec-
tos genticos da ND esto os que analisam a predisposi-
o gentica como um elemento importante no desenvol-
vimento da ND. Nesta categoria esto includos os estu-
dos epidemiolgicos, os de famlia e os que utilizam a tc-
nica de genoma wide scan (rastreamento do genoma). Um
segundo tipo de estudo engloba aqueles que tentam iden-
tificar os respectivos genes envolvidos na predisposio
propriamente dita, sendo que a tcnica de genoma wide scan
aqui tambm utilizada.
Os estudos epidemiolgicos sugerem que, na presena de
hiperglicemia, os indivduos geneticamente susceptveis
para o desenvolvimento da ND iro desenvolv-la nos pri-
meiros 15-20 anos do incio do DM. Aps este perodo, os
novos casos so raros e a incidncia acumulada de ND atin-
ge um plat.
43
Os estudos de famlias podem ser divididos
em estudos de irmos diabticos e estudos de extensos
pedigrees (vrias geraes em famlias). Os estudos de pares
de irmos (Quadro 32.1) avaliam o risco de um irmo dia-
btico desenvolver ND quando na presena ou no de ND
no paciente em estudo (caso ndice). Apesar de utilizarem
diferentes critrios para definio da ND, estes estudos de-
monstram que a presena de ND no caso ndice pelo menos
triplica a chance do irmo tambm apresentar ND. Este acha-
do semelhante tanto em pacientes com DM tipo 1 quanto
com DM tipo 2. Outra abordagem utilizando famlias con-
siste no estudo do comportamento de determinado fenti-
po em vrios membros em diversas geraes de um mes-
mo pedigree. Foi demonstrado que a EUA tem um compo-
nente hereditrio em indivduos com ou sem DM, semelhan-
te hereditariedade observada em relao presso arteri-
al.
44
Os estudos que utilizam a tcnica de genoma wide scan,
que em um primeiro momento tenta identificar regies cro-
mossmicas associadas com a ND, so sensveis para iden-
tificar genes com efeitos moderados ou maiores, no sendo
capaz de identificar genes com efeitos menores.
45
Existem
dois estudos deste tipo publicados at o momento. O pri-
meiro foi realizado nos ndios pimas com DM tipo 2,
46
onde
quatro regies foram identificadas como associadas ND.
A regio com maior associao foi localizada no brao lon-
go do cromossoma 7 (7q). Outros possveis loci foram iden-
tificados nos cromossomas 3q, 9q e 20p. Em pacientes com
DM tipo 1, resultados parciais identificaram a regio do
brao longo do cromossoma 3 como associada ND.
47
Trs
outros cromossomas, ainda em fase de anlise, tambm
apresentam associaes positivas com a ND.
45
At o momen-
to as tentativas de isolar os genes responsveis por essas
associaes foram sem sucesso.
45
Os estudos que tm por objetivo identificar os genes cau-
sadores da ND so os estudos de genes candidatos e os es-
tudos de linkage (associao) que utilizam a tcnica de ge-
Pontos-chave:
ND acomete cerca de 35% dos pacientes
com DM tipo 1. Nos pacientes com DM tipo
2, sua prevalncia varia de 10 a 40%
a principal causa de ingresso em
programas de dilise em pases
desenvolvidos
A ND apresenta em seu curso clnico trs
etapas evolutivas: a fase de nefropatia
incipiente, a fase de nefropatia clnica e a
fase de insuficincia renal terminal
FATORES DE RISCO E
PATOGNESE
Fatores genticos e no-genticos parecem concorrer
para o desenvolvimento da ND. Entre os fatores no-ge-
nticos, alguns tm sido mais bem estudados, como o mau
controle glicmico
30
e pressrico,
31
a hipercolesterolemia
16,32
e outros fatores no to bem estabelecidos, como o taba-
gismo,
33
fatores alimentares
34,35
e fatores hemodinmicos,
como a hiperfiltrao glomerular e alteraes da homeos-
tase pressrica.
36-39
Fatores No-genticos
A hiperglicemia um fator importante na gnese da ND.
Entre os mecanismos relacionados hiperglicemia crni-
ca esto a glicao no-enzimtica e as alteraes na via dos
poliis. Os produtos de glicao no-enzimtica podem
causar alteraes quantitativas e qualitativas nos compo-
nentes da matriz extracelular, contribuindo para a ocorrn-
cia de ocluso glomerular. A hiperglicemia promove um
aumento da atividade na via dos poliis. Nesta via, a gli-
cose reduzida sorbitol, sob ao da aldose redutase. O
acmulo do sorbitol ocasionaria estresse hiperosmtico
para as clulas, diminuio do mioinositol intracelular e
reduo da atividade da ATPase Na

/K

dependente, le-
vando ao dano celular.
Estudos prospectivos confirmam que a HAS um fator
de risco importante para o desenvolvimento da ND
16,31,40
e
tambm o fator promotor de progresso mais relevante.
Nelson e colaboradores demonstraram que a presso ar-
terial inicial mais elevada relacionou-se ao aumento da
EUA ao final do perodo de acompanhamento de ndios
pimas.
41
Estudos de interveno tm confirmado os bene-
fcios do tratamento da HAS na preveno das complica-
es microvasculares. No UKPDS 38, foi demonstrado que
o controle rigoroso da presso arterial em pacientes com
DM tipo 2 promoveu uma diminuio do surgimento das
complicaes microvasculares.
42
600 Nefropatia Diabtica
noma wide scan. A abordagem do genoma wide scan, j co-
mentada anteriormente, no depende do conhecimento
prvio das vias envolvidas na patognese da ND e pode
ser uma ferramenta til na identificao de novos genes e
possivelmente novas rotas envolvidas na gnese da ND.
45
Isto abre oportunidades para novas terapias direcionadas
para os mecanismos especficos que levam leso renal.
J a avaliao de genes candidatos, atravs de estudos que
avaliam a associao de polimorfismos de genes de inte-
resse previamente conhecidos e a presena de ND, leva em
considerao o conhecimento de possveis fatores envol-
vidos na patognese da ND. Apesar deste tipo de estudo
apresentar grande poder de anlise e relativa facilidade de
realizao, a maioria inclui pequeno nmero de pacientes
e no reprodutvel, representando possivelmente asso-
ciaes esprias. Exemplos de estudos que encontraram
resultados conflitantes foram os dos polimorfismos dos
genes da ECA
48
e os da paraoxonase 1 e 2 (PON1 e PON2)
49,50
e da aldose redutase.
45
Ainda dentro dos aspectos genticos relacionados ND,
parece existir uma associao entre o desenvolvimento de
ND e a predisposio gentica para a HAS. Alguns auto-
res descreveram a presena de nveis pressricos mais ele-
vados nos pais de pacientes com DM tipo 1 portadores de
ND.
51
Alm de uma maior freqncia de histria familiar
de HAS e de ND, pacientes com ND apresentam tambm
maior prevalncia de histria familiar de cardiopatia isqu-
mica.
52
De fato, a associao de alteraes na homeostase
pressrica e desenvolvimento de ND parece ocorrer pre-
cocemente. Nveis mais elevados de presso arterial (mo-
nitorizao de presso arterial em 24 horas) e de EUA fo-
ram observados nos pacientes DM tipo 1 normoalbumin-
ricos que evoluem para microalbuminria.
9
A atividade do sistema de contratransporte eritrocitrio
de sdio-ltio geneticamente determinada e, na populao
no-diabtica, est associada ao risco de hipertenso essen-
cial. Em pacientes com DM tipo 1 e nefropatia clnica, assim
como em seus pais, e tambm nos pacientes com microal-
buminria, a atividade deste sistema est aumentada.
51
Es-
tas observaes sugerem que a predisposio gentica ND
esteja realmente relacionada predisposio HAS.
Outros Fatores de Risco
Fatores alimentares tambm podem constituir fator de
risco para o surgimento de ND. Pacientes com DM tipo 1
que relatam um consumo de protenas inferior a 20% do
valor energtico total apresentam nveis de albuminria
inferiores aos daqueles com consumo protico mais eleva-
do.
34
Foi demonstrado tambm que uma maior ingesto de
protena oriunda de peixe parece estar associada reduo
do risco de desenvolver ND em pacientes com DM tipo 1.
35
Outro possvel marcador de predisposio para a ND
o aumento da TFG. A prevalncia de hiperfiltrao glome-
rular em pacientes com DM tipo 1 de 25% e em pacientes
com DM tipo 2 de 20 a 40%. A hiptese hemodinmica
postula que a hiperfiltrao glomerular ocasionaria dano
direto parede capilar, alm de provocar um aumento na
passagem de macromolculas e depsito destas no mesn-
gio. Estes eventos levariam a alteraes na permeabilidade
da membrana e, posteriormente, ao fechamento capilar glo-
merular, atravs da glomeruloesclerose. Os capilares menos
afetados sofreriam uma hiperfiltrao compensatria, fe-
chando um crculo que favoreceria o dano glomerular pro-
gressivo.
53
A favor de um papel da hiperfiltrao no desen-
volvimento da ND est a observao de que pacientes dia-
bticos com rim nico, um modelo de marcada hiperfiltra-
o glomerular, apresentam mais freqentemente nveis
Quadro 32.1 Estudos de pares de irmos e agregao de nefropatia diabtica
Prevalncia de ND no
irmo (n. de irmos Razo de chance
Populao Caso ndice com DM) (IC 95%)
DM tipo 1
Seaquist et al.
97
Caucasianos Com IRT (n 26) 82% (29) 24 (4,04-145)
EUA Sem ND (n 11) 17% (12)
Borch-Johnsen et al.
98
Caucasianos Com ND (n 20) 33% (21) 4,9 (1,2-19,0)
Dinamarca Sem DN (n 29) 10% (30)
Quinn et al.
52
Caucasianos Com ND (n 38) 71,5% (44) 2,5 (1,3-8,0)
EUA Sem ND (n 72) 25% (81)
DM tipo 2
Faronatto et al.
53
Caucasianos Com ND (n 56) 47,1% (74) 3,9 (1,93-9,01)
Itlia Sem ND (n 78) 14,2% (113)
Canani et al.
54
Brasil (Sul) Com ND (n 41) 53,1% (49) 3,2 (1,34-7,95)
Sem ND (n 49) 25,7% (58)
ND nefropatia diabtica; IC 95% intervalo de confiana de 95%; IRT insuficincia renal terminal.
captulo 32 601
elevados de EUA do que pacientes no-diabticos tambm
com rim nico.
21
Existem poucos estudos prospectivos de
longa durao que avaliem a hiperfiltrao glomerular como
fator de risco para ND. Nestes, ou a hiperfiltrao foi consi-
derada um fator de risco,
36
ou foi um determinante de au-
mento dos nveis pressricos ao final do perodo de acom-
panhamento.
37,54
Pacientes diabticos tipo 1 e tipo 2 com hi-
perfiltrao glomerular tm uma reduo da TFG ao longo
do tempo significativamente maior do que pacientes com
TFG normal.
37-39
Entretanto, o papel da TFG elevada no de-
senvolvimento da ND ainda no est totalmente esclareci-
do, podendo este risco estar relacionado presena de alte-
raes pressricas. De fato, pacientes DM tipo 1 normoal-
buminricos e normotensos com TFG aumentada apresen-
tam ausncia de descenso noturno da presso arterial.
55
Nveis de albuminria mais elevados, ainda que den-
tro da faixa de normoalbuminria, tambm tm sido indi-
cados como marcadores de risco para o desenvolvimento
de ND. Estudos prospectivos de pacientes com DM tipo
2
32,56,57
e de pacientes com DM tipo 1
28,58
sugerem que mes-
mo nveis normais altos de EUA podem indicar risco de
progresso para ND. Em estudo prospectivo de 10 anos, a
anlise multivariada demonstrou um risco 29 vezes maior
de desenvolvimento de ND em pacientes com DM tipo 2
portadores de EUA acima de 10 g/min.
56
Portanto, nveis
de albuminria abaixo do valor crtico de 20 g/min j
poderiam ser preditivos de doena renal futura, identifi-
cando pacientes em risco e merecedores de tratamento in-
tensivo dos outros fatores de risco associados, como mau
controle glicmico, pressrico e lipdico.
Pontos-chave:
Fatores de risco ND
No-genticos
Hiperglicemia
Hipertenso arterial
Hipercolesterolemia
? Tabagismo
? Alimentao
? Hiperfiltrao e alteraes da homeostase
pressrica
Genticos
Regies cromossmicas associadas ND
Predisposio gentica HAS
DIAGNSTICO,
MONITORIZAO E
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Raramente, a ND ocorre com pouco tempo de DM, de-
vendo o rastreamento iniciar-se aps cinco anos de dura-
o em pacientes com DM tipo 1.
59
Embora as complica-
es microvasculares sejam raras antes da puberdade, exis-
tem evidncias de que a durao de DM pr-puberal pos-
sa ser importante no desenvolvimento destas complica-
es, como por exemplo para a retinopatia.
60
Portanto,
pacientes pr-pberes com longa durao de DM devem
ser tambm avaliados para ND.
59
Em pacientes com DM
tipo 2, o rastreamento da ND deve ser feito por ocasio do
diagnstico de DM.
59
Em pacientes com DM tipo 1 e tipo
2, o rastreamento deve ser repetido a intervalos de um ano.
O rastreamento deve comear com a realizao de exa-
me comum de urina e urocultura em amostra casual de
urina. Na ausncia de hematria e de infeco urinria e
presena de protenas no exame comum de urina, deve-se
realizar dosagem de protenas totais em urina de 24 horas,
e na ausncia de proteinria, proceder dosagem de al-
buminria.
59
Ao invs de utilizar a presena ou no de
protenas no exame comum de urina, recomendamos a
medida da concentrao de protenas totais por mtodo
quantitativo na mesma amostra de urina casual.
61
Valores
430 mg/L apresentam uma sensibilidade de 100% e es-
pecificidade de 79,6% para o diagnstico de nefropatia cl-
nica.
62
Este diagnstico deve ser confirmado com dosagem
de protenas totais em urina de 24 horas. Se o valor de pro-
tenas totais na amostra casual de urina for 430 mg/L,
deve-se realizar medida de albuminria na mesma amos-
tra de urina. Valores de albuminria 17 mg/L so diag-
nsticos de microalbuminria, e valores menores do que
este so considerados normais.
63
A presena de microalbu-
minria deve ser tambm confirmada em urina de 24 ho-
ras, preferencialmente em coleta com tempo marcado.
Portanto, o rastreamento da ND deve ser iniciado com a
realizao de medida quantitativa de protenas em amos-
tra casual de urina, utilizando os valores acima sugeridos,
o que aumenta a acurcia do diagnstico de nefropatia cl-
nica, e seguida, quando indicado, da dosagem de albumi-
nria na mesma amostra, o que reduz o nmero de cole-
tas de urina e o custo do rastreamento. No Quadro 32.2
esto descritos os valores de albuminria e de proteinria
utilizados para o diagnstico de ND.
A dosagem de albumina na urina deve ser realizada
atravs de tcnica sensvel e especfica, sendo os mtodos
de medida por imunoturbidimetria ou por radioimunoen-
saio comparveis. Devido grande variabilidade biolgi-
ca da EUA, o diagnstico de microalbuminria deve ser
sempre confirmado em pelo menos 2 de 3 amostras com
um intervalo de 3 a 6 meses.
59
Alm da variabilidade in-
tra-individual, diferentes fatores interferem na medida da
EUA.
64
Tanto fatores fisiolgicos quanto no-fisiolgicos
devem ser levados em considerao (Quadro 32.3).
Nos pacientes com diagnstico de micro- ou macroalbu-
minria deve ser realizada a medida da TFG pelo menos
anualmente para avaliao de perda de funo renal ou de
eficcia de interveno teraputica. Caso no seja possvel
utilizar mtodo preciso (TFG medida pelo
51
Cr EDTA ou por
602 Nefropatia Diabtica
inulina), recomenda-se que seja utilizado o clculo estima-
do da TFG atravs da frmula de Cockroft e Gault [(140
idade) peso/72 creatinina; em mulheres 0,85], que
fornece uma avaliao acurada da funo renal em pacien-
tes com ND e tem melhor correlao com a TFG do que a
medida da depurao de creatinina endgena.
18,65
No diagnstico diferencial da ND, deve ser lembrado
que outras doenas renais podem ser responsveis pelo
aumento da EUA ou proteinria em pacientes com DM
tipo 1 (3 a 8%) ou com DM tipo 2 (12%).
66
Neste sentido,
so sugestivos de um diagnstico alternativo: aparecimen-
to de proteinria com menos do que 10 anos de durao
de DM, velocidade de queda da TFG maior do que a espe-
rada, aparecimento sbito de sndrome nefrtica, presen-
a de hematria e elevao de creatinina srica sem aumen-
to concomitante de EUA ou proteinria.
TRATAMENTO
Preveno Primria
A preveno primria consiste em evitar a instalao da
ND atravs da remoo ou modificao dos fatores de ris-
co conhecidos. Duas estratgias so amplamente compro-
vadas como eficazes: o controle intensivo dos nveis glic-
micos e da presso arterial.
Em pacientes com DM tipo 1
67
e com DM tipo 2,
68
o con-
trole glicmico estrito, obtido com bombas de infuso sub-
cutnea de insulina ou mltiplas injees dirias, capaz
de reduzir de forma significativa a incidncia de microal-
buminria e de macroalbuminria. Ao ser institudo o
controle metablico intensivo, principalmente em pacien-
tes com DM tipo 2, devido faixa etria deste grupo, deve
ser considerada a concomitncia de complicaes macro-
vasculares e a vulnerabilidade hipoglicemia, principal
paraefeito de insulinoterapia intensiva. Em um grande
estudo multicntrico europeu com pacientes DM tipo 2, o
UKPDS, o controle glicmico intensivo com medicamen-
tos orais para o DM tambm se mostrou eficaz em reduzir
o risco de complicaes microvasculares, entre elas a mi-
croalbuminria.
69
O tratamento anti-hipertensivo, especialmente em pa-
cientes com DM tipo 2, tambm capaz de prevenir a ins-
Quadro 32.2 Valores de albuminria e de proteinria utilizados no diagnstico de nefropatia diabtica
Categoria Urina de 24 horas* Amostra de urina casual**
Normal
Albuminria 20 g/min 17 mg/L
( 30 mg)
Nefropatia Incipiente
Microalbuminria 20 a 200 m/min 17 a 173 mg/L
(30-300 mg)
Nefropatia Clnica
Macroalbuminria 200 g/min 174 mg/L
( 300 mg)
Proteinria 500 mg/24 h 430 mg/L
*American Diabetes Association.
59
**Zelmanovitz T. et al.
63
Zelmanovitz T. et al.
62
Albuminria: urina de 24 h com tempo marcado g/min; urina de 24 h sem tempo marcado mg.
Quadro 32.3 Fatores que aumentam os valores
da albuminria
Mau controle metablico Hematria
Infeco do trato urinrio Ingesto protica
Exerccio fsico Ingesto de gua
Nveis pressricos elevados Menstruao,
Obesidade macia leucorria
Insuficincia cardaca Gestao
Doena aguda ou
febre
Pontos-chave:
Ao invs de utilizar a presena ou no de
protenas no exame comum de urina,
recomendamos a medida da concentrao
de protenas totais por mtodo quantitativo
na mesma amostra de urina casual
Nos pacientes com diagnstico de micro- ou
macroalbuminria, deve ser realizada a
medida da TFG pelo menos anualmente
para avaliao de perda de funo renal ou
de eficcia de interveno teraputica
captulo 32 603
talao da ND. O controle estrito da presso arterial reduz
cerca de 30% o risco de aparecimento da microalbumin-
ria.
42
Deve ser lembrado que para a obteno de um con-
trole pressrico adequado necessrio o uso de mltiplos
agentes anti-hipertensivos. Esta observao foi recente-
mente demonstrada no UKPDS,
42,70
onde mais de 50% dos
pacientes sob tratamento intensivo da HAS utilizaram
mltiplas drogas.
Como possvel estratgia alternativa na preveno pri-
mria da ND est a utilizao de agentes inibidores da
enzima conversora da angiotensina (ECA), independente
da presena de HAS. Em pacientes DM tipo 2 normoalbu-
minricos e normotensos, o enalapril reduziu o apareci-
mento da ND.
71,72
No entanto, confirmaes adicionais fa-
zem-se necessrias antes da recomendao formal do uso
destes agentes para a preveno da ND.
Em pacientes com DM tipo 1 normoalbuminricos foi
demonstrado que a adoo de uma dieta base de carne
de galinha e peixe reduziu a hiperfiltrao glomerular
tanto quanto uma dieta hipoprotica.
55
Entretanto, o sig-
nificado a longo prazo deste efeito no conhecido e at o
presente no existem evidncias de que intervenes die-
tticas evitem o surgimento da ND.
Preveno Secundria
O tratamento da ND visa normalizar os nveis de EUA
retardando ou revertendo o processo evolutivo da ND. A
efetividade das diferentes intervenes teraputicas pode
variar conforme o estgio da ND.
Os pacientes com nefropatia clnica devem ser avalia-
dos pelo menos a cada trs meses e deve ser feito todo o
esforo para a obteno de um bom controle pressrico e
glicmico. Paralelamente, os fatores de risco cardiovascu-
lar e de progresso da ND modificveis devem ser agres-
sivamente tratados, como a dislipidemia e o tabagismo
(Quadro 32.4). Deve ser enfatizado o uso de aspirina em
pacientes micro- e macroalbuminricos como estratgia de
preveno primria da doena cardiovascular.
73
Alm dis-
so, importante pesquisar e tratar adequadamente as de-
mais complicaes associadas ND, como a retinopatia e
a neuropatia perifrica e autonmica.
DIETA
Em pacientes com microalbuminria e DM a adoo de
uma dieta hipoprotica reduz os nveis de EUA.
74
Entre-
tanto, no existem estudos em longo prazo que demons-
trem que esse efeito seja persistente e que esses pacientes
no evoluam para nefropatia clnica.
A modificao do tipo de carne da dieta assim como a
substituio da protena animal pela protena vegetal tm
sido analisadas e sugeridas como possveis alternativas
para o tratamento da ND.
75
Em pacientes com DM tipo 2 e
microalbuminricos, demonstrou-se que uma dieta nor-
moprotica base de galinha reduziu mais a EUA do que
uma dieta hipoprotica, representando, talvez, uma medi-
da teraputica alternativa mais eficaz, sem custo adicional
e paraefeitos, e de melhor adeso pelo paciente do que a
dieta hipoprotica. Alm disso, a dieta base de carne de
galinha determinou uma reduo dos nveis de colesterol
total de cerca de 18%.
76
J em pacientes com nefropatia clnica, a reduo do
contedo protico da dieta em longo prazo (cerca de trs
anos) diminuiu os nveis de EUA e a velocidade de redu-
o da TFG, assim como a necessidade de tratamento subs-
titutivo renal.
77
O estado nutricional parece no ter sido
afetado nos pacientes que seguiram esta dieta, apesar de
no haver estudos delineados com esta finalidade em pa-
cientes com DM. J em fases avanadas da ND quando
ocorre uremia, a reduo de protenas da dieta, apesar de
promover alvio sintomtico, no modifica a evoluo para
a terapia de substituio renal.
A recomendao atual em relao a pacientes com ne-
fropatia clnica a prescrio de uma dieta com moderada
restrio de protenas, cerca de 0,8 g/kg/dia.
59
Se esta di-
eta no diminuir a velocidade de declnio da TFG, sugere-
se a adoo de restrio mais intensa (0,6 g/kg/dia). Em
pacientes com microalbuminria, a reduo de protenas
da dieta pode ser uma alternativa de tratamento especial-
mente til nos pacientes macroalbuminricos quando no
for possvel utilizar os inibidores da ECA ou os bloquea-
dores do receptor da angiotensina II (contra-indicaes ou
efeitos colaterais), ou quando a resposta ao seu uso for
pobre. Entretanto, a adeso a este tipo de dieta baixa.
CONTROLE METABLICO: GLICOSE E
LIPDIOS SRICOS
Existe uma associao entre mau controle metablico e
albuminria nos pacientes com micro- e macroalbumin-
ria. Nos pacientes com nefropatia clnica, um melhor con-
trole glicmico associado a um controle estrito dos nveis
pressricos pode reduzir a perda de funo renal.
23
Em
Quadro 32.4 Intervenes recomendadas para
retardar a progresso da nefropatia diabtica
Interveno Objetivos
Controle da presso arterial 130/80 mmHg
Inibio do sistema renina- Proteinria 0,3 g/24 h
angiotensina
Correo da dislipidemia Colesterol LDL
100 mg/dl
Controle glicmico Glico-hemoglobina 7%
Dieta hipoprotica Proteinria 0,3 g/24 h
(0,8 g/kg)
Suspenso do fumo e do
lcool recomendada
Modificado de Remuzzi G. et al.
87
604 Nefropatia Diabtica
pacientes com DM tipo 1 e microalbuminria, embora te-
nha sido demonstrado que um pior controle metablico do
DM relaciona-se com evoluo desfavorvel da ND,
78
o
controle glicmico estrito no foi capaz de reduzir a pro-
gresso para fases mais avanadas.
28,79
Portanto, no presen-
te momento, existem ainda dvidas em relao ao papel
do controle metablico intensivo na progresso da ND.
Embora em animais exista a sugesto de que os lipdi-
os sricos possam estar envolvidos na patognese da ND,
80
os resultados dos poucos estudos clnicos existentes so
controversos. O uso de inibidores da HMG Coa redutase
por perodos longos resultou em menor declnio da TFG
em pacientes proteinricos.
81
Em pacientes com nefropa-
tia incipiente pode ocorrer
82
ou no
83
reduo da albumi-
nria.
TRATAMENTO DA HAS
Os efeitos benficos da reduo da presso arterial em
pacientes com nefropatia clnica diminuio significa-
tiva da taxa de declnio da TFG e da proteinria esto
bem documentados.
20,84,85
O tratamento anti-hipertensivo
adequado comprovadamente aumenta a sobrevida dos
pacientes portadores de nefropatia clnica.
Dependendo da fase de ND, a HAS pode estar relacio-
nada prpria nefropatia, como ocorre na fase de macro-
albuminria com perda de funo renal e reteno de l-
quidos. Por outro lado, em pacientes com DM tipo 2 a HAS
j est presente em cerca de 30% dos pacientes por ocasio
do diagnstico do DM, podendo estar relacionada sn-
drome de resistncia insulina, HAS essencial ou a cau-
sas secundrias, como por exemplo estenose de artria re-
nal. Estas consideraes devem ser lembradas, assim como
a presena de co-morbidades e de outras complicaes
crnicas do DM, ao ser institudo o tratamento anti-hiper-
tensivo nestes pacientes.
Os objetivos do tratamento anti-hipertensivo para os
pacientes com ND so os mesmos para os pacientes com
DM em geral: manter a presso arterial sistlica 130
mmHg e a diastlica 80 mmHg.
67
Tais valores esto de
acordo com os resultados do estudo HOT, que teve como
objetivo determinar o melhor nvel pressrico para redu-
zir morbimortalidade em pacientes hipertensos.
86
Nos pa-
cientes diabticos analisados neste estudo, nveis diastli-
cos 80 mmHg se associaram maior reduo na incidn-
cia de eventos cardiovasculares. Nos pacientes com hiper-
tenso sistlica isolada e nveis de presso 180 mmHg,
o objetivo inicial reduzir a presso sistlica a nveis infe-
riores a 160 mmHg. Para aqueles pacientes com presso
sistlica entre 160 e 179 mmHg o objetivo uma reduo
inicial de 20 mmHg. Uma vez alcanados estes objetivos e
se o paciente tolerar, deve tentar-se uma maior reduo dos
nveis de presso. Em pacientes com insuficincia renal,
alguns autores preconizam nveis ainda mais baixos de
presso arterial como objetivo teraputico, da ordem de
120/70 mmHg.
87
No entanto, nveis de presso arterial diastlica meno-
res do que 70 mmHg devem ser evitados, pois nestes ca-
sos pode ocorrer perda do efeito benfico da reduo da
presso arterial.
88
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DA
ANGIOTENSINA E ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II
O bloqueio do sistema renina-angiotensina tem-se mos-
trado til no tratamento da ND, prevenindo a evoluo da
microalbuminria para a macroalbuminria e a progres-
so da macroalbuminria, assim como reduzindo a mor-
talidade em geral.
Os inibidores da ECA esto indicados para o tratamen-
to da ND (micro- e macroalbuminria) mesmo em indiv-
duos normotensos.
Em pacientes com DM tipo 1 e microalbuminria, ocorre
reduo nos nveis de EUA com o uso de inibidores da
ECA, independente da reduo dos nveis pressricos.
89
Nos pacientes DM tipo 2 microalbuminricos ocorre esta-
bilizao ou reduo dos nveis de EUA com o uso destas
drogas. Tambm foi demonstrado que a progresso para
nefropatia clnica reduzida tanto em pacientes microal-
buminricos do tipo 1 quanto do tipo 2 que utilizaram ini-
bidores da ECA.
72,89-91
Nos pacientes diabticos com nefropatia clnica, os ini-
bidores da ECA, alm de diminuir os nveis de protein-
ria ( 30%), tambm so capazes de reduzir a velocida-
de de decaimento da TFG.
92
Mais importante a obser-
vao de que em pacientes com DM tipo 1 e nefropatia
clnica e nveis de creatinina srica 2,5 mg/dl, estas
drogas (captopril) reduzem em 50% a necessidade de di-
lise ou de transplante renal ou de morte (risco combina-
do) em um perodo de quatro anos de uso.
92
No entanto,
no existe comprovao de reduo de mortalidade iso-
ladamente com o uso de inibidores da ECA em pacientes
com ND.
A favor de uma ao nefroprotetora especfica dos ini-
bidores da ECA est a observao de que, ao serem com-
parados com beta-bloqueadores (metoprolol), os inibido-
res da ECA (enalapril) causam uma maior reduo dos
nveis de proteinria, para os mesmos nveis de reduo
da presso arterial. Entretanto, estudos comparativos
entre os inibidores da ECA e outros anti-hipertensivos,
inclusive beta-bloqueadores, tm resultados diversos.
93
A
possvel superioridade dos inibidores da ECA sobre ou-
tros agentes anti-hipertensivos no est definitivamente
comprovada.
Recentemente, foi tambm confirmada a eficcia dos
antagonistas dos receptores da angiotensina II (irbesartan)
em promover reduo da incidncia de macroalbumin-
ria em pacientes com DM tipo 2 microalbuminricos.
94
Fi-
nalmente, dois estudos multicntricos com losartan e irbe-
sartan,
95,96
finalizados no mesmo perodo, corroboram o
captulo 32 605
efeito benfico do uso destes antagonistas em pacientes
com DM tipo 2 em fase de proteinria (macroalbumin-
ria). Nesses estudos, houve reduo da incidncia de du-
plicao dos valores de creatinina srica e de insuficincia
renal terminal, embora no tenha sido documentada redu-
o da mortalidade. Alm disso, a associao de inibido-
res da ECA com antagonistas dos receptores da angioten-
sina II, em pacientes com DM tipo 2 microalbuminricos,
promoveu efeito aditivo benfico de reduo da EUA e de
controle da HAS. Portanto, com base nestes recentes gran-
des estudos randomizados, a Associao Americana de
Diabetes recomenda o uso de antagonistas dos receptores
da angiotensina II em pacientes com DM tipo 2 micro- ou
macroalbuminricos.
59
No Quadro 32.4 esto relacionadas as principais inter-
venes recomendadas para retardar a progresso da ND
assim como os objetivos relacionados a cada uma delas.
87
Pontos-chave:
Os pacientes com nefropatia clnica devem
ser avaliados pelo menos a cada trs meses
e deve ser feito todo o esforo para a
obteno de um bom controle pressrico e
glicmico
Como possvel estratgia alternativa na
preveno primria da ND est a utilizao
de agentes inibidores da enzima conversora
da angiotensina (ECA), independente da
presena de HAS
O tratamento da ND visa normalizar os
nveis de EUA retardando ou revertendo o
processo evolutivo da ND
CONCLUSES
A deteco da ND importante pela sua prevalncia,
morbidade e mortalidade associadas. A obteno de um
controle metablico e pressrico estrito at o momento a
medida mais eficaz para preveno de sua instalao. A
microalbuminria, que representa a fase mais precoce da
doena renal diabtica, potencialmente reversvel atra-
vs do uso de inibidores da ECA e antagonistas dos recep-
tores da angiotensina II e controle pressrico rigoroso. Nos
pacientes com nefropatia clnica e HAS, a desacelerao da
perda de funo renal possvel atravs do tratamento
anti-hipertensivo adequado. Alm disso, independente da
presena de HAS, os inibidores da ECA e os antagonistas
dos receptores da angiotensina II esto indicados para o
tratamento da ND. Finalmente, em especial na presena de
nefropatia clnica, a restrio do contedo protico da di-
eta est indicada.
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on&enhanceon&kwdiabeticnephropathy Maximi-
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Outros sites de interesse:
http://www.diabetic.org.uk
http://www.geocites.com
http://www.amedeo.com
http://www.merck.com
http://www.cdc.gov/diabetes
http://www.niddk.nih.gov