Abstracto

Los macrlidos se usan para el tratamiento de la neumona y condiciones extrapulmonares causadas

por Rhodococcus equi. En los potros, los macrlidos tienen una extraordinaria capacidad para acumularse
en los diferentes compartimentos de tejido pulmonar.Estos medicamentos presentan caractersticas
nicas farmacocinticos tales como la distribucin rpida y extensa y larga persistencia en las clulas
(BAL) de potros pulmonar fluido de recubrimiento epitelial (PELF) y lavado broncoalveolar. En este
artculo se revisan las caractersticas farmacocinticas de la eritromicina, azitromicina, claritromicina, la
tulatromicina, telitromicina, gamitromicina y tilmicosina en los potros, con nfasis en las concentraciones
de clulas PELF y BAL.


Introduccin
Los macrlidos son una familia de antibiticos ampliamente utilizado en medicina veterinaria (Gigure et
al,. 2004 , 2011 ; Venner et al,.2007 ;. Chaffin et al, 2008 ). El primer macrlido con aplicacin a los
antimicrobianos, eritromicina (ERY), fue lanzado en 1952, y fue el primer macrlido usado para el
tratamiento de la neumona causada por Rhodococcus (antes Corynebacterium) equi (R. equi) en los
caballos (Knight et al., 1980 ; Hillidge, 1987 ).
Durante la ltima dcada, la farmacocintica (PK) y / o la eficacia de los macrlidos seis diferentes han
sido evaluadas en los potros, incluyendo tilmicosina, azitromicina, claritromicina, telitromicina,
tulatromicina y gamitromicina. La combinacin de eritromicina, azitromicina o claritromicina con rifampicina
es el tratamiento actual recomendado para la neumona causada por R. equi en potrillos (Gigure et
al,. 2004 , 2011 ; Venner et al,. 2007 ;. Chaffin et al, 2008 ). Sin embargo, con base en una evaluacin
retrospectiva, Gigure et al. ( 2004 ) determinaron que la combinacin-claritromicina rifampicina fue
superior a rifampicina-azitromicina o eritromicina-rifampicina (Gigure et al., 2004 ). La eficacia de la
tulatromicina, un triamilida aprobado por la US-FDA para el tratamiento y control de la enfermedad
respiratoria bovina y porcina, se evalu en potros con neumona subclnica. En ese estudio, la
tulatromicina se administra solo se compar con la combinacin de azitromicina y rifampicina (Venner et
al., 2007 ). Los resultados de ese estudio indican que la tulatromicina no es tan eficaz como la
combinacin de azitromicina y rifampicina. Evaluacin in vitro del efecto antimicrobiano de la tulatromicina
en aislados de R. equi mostraron que tulatromicina tiene valores (> 64 g / ml) la concentracin mnima
inhibitoria ms grande (MIC) en comparacin con otros macrlidos (Tabla 1 ; Carlson et al,. 2010 ). La
tulatromicina se acumula en el tejido pulmonar, pero las concentraciones de plasma y las concentraciones
en los tejidos de pulmn son muy por debajo de los valores de CIM, lo que puede cuestionar el valor de la
tulatromicina como una alternativa para el tratamiento de la neumona causada por R. equi en potros. En
este momento, no hay informes sobre la eficacia clnica de la telitromicina, gamitromicina o tilmicosina
para el tratamiento de la neumona causada por R. equi en potros. Sin embargo, los datos in
vitro sugieren que las concentraciones de telitromicina y gamitromicina alcance en plasma por encima de
la MIC, pero tilmicosina es poco activa in vitro contra los aislados de R. equi. (Tabla 1 y2 ).




Tabla 2. Parmetros farmacocinticos (media SD) de macrlidos en plasma o suero de los potros


















AZM, azitromicina, CLR, claritromicina, ERY, eritromicina, TEL, telitromicina, TIL, tilmicosin; GAM,
gamitromicina; TUL, tulatromicina, RIF, rifampicina. IG, la administracin intragstrica; SS, las
concentraciones del frmaco en estado estacionario; EL, ERY. lactobionato, ES, ERY estearato; EE,
estolato ERY; EP, ERY fosfato; EB, la base ERY; RIF, rifampicina (10 mg / kg) oferta por 10 das; AUC,
rea bajo la curva concentracin-tiempo, AUMC, rea bajo la curva de tiempo de concentracin momento-
primero, MRT, tiempo medio de residencia, t 1/2, de eliminacin terminal media-vida. C max, concentracin
mxima y el tiempo de su ocurrencia, T max, F%, la disponibilidad sistmica, Cl, la limpieza, el K, la
constante de velocidad de eliminacin. * Mediana, desviacin mediana (rango).

Media
armnica.

AUC 0-inf.

Las concentraciones en ng / mL.

Estudi realizado por ensayo microbiolgico.

Clark et al., 2008 utilizaron Pulmotil (Elanco Animal Health, Guelph , ON, Canad) diluido en 20 ml de
agua y jarabe de maz (10 ml). Mientras Womble et al. ( 2006a ) utiliz una formulacin de sal de cido
graso de propiedad de tilmicosina. Para azitromicina, todos los estudios se realizaron con Zithromax
(Pzifer, Nueva York, NY, EE.UU.) tabletas (Jacks et al,. 2001 ;. Surez-Mier et al, 2007 ) o la suspensin
oral (Davis et al,. 2002 ) .

La mediana (rango). El ensayo microbiolgico usado en este estudio slo
permite una aproximacin de la disposicin del frmaco, ya que no diferencia entre la claritromicina y su
metabolito activo. Si metabolitos en potros tienen una actividad que es mayor que el frmaco original, la
curva estndar generada con claritromicina dar lugar a una sobreestimacin de la concentracin de
frmaco-tiempo


El uso de macrlidos en potros neumnica se ha asociado con varios efectos adversos, ms comnmente
diarrea (Stratton-Phelps et al,. 2000 ; Venner et al,. 2007 ; Chaffin et al,. 2008 ). La hipertermia se inform
tambin en algunos potros tratados con eritromicina (Stratton-Phelps et al., 2000 ) y la azitromicina
(Corts et al., 2008 ), mientras que otros mostraron dificultad respiratoria despus de la administracin de
claritromicina intravenosa (Womble et al., 2006b ) , eritromicina (Stratton-Phelps et al., 2000 ), y
tilmicosina (Womble et al., 2006a ). La administracin intramuscular de tilmicosina y tulatromicina caus
lesiones lugar de la inyeccin (Venner et al., 2007 ).Para el ms nuevos macrlidos, telitromicina y
gamitromicina, hay muy poca informacin sobre los efectos adversos potenciales en los potros. Es
probable debido a la falta de uso clnico suficiente Este conocimiento limitado.
Mientras que todos los macrlidos pertenecen a la misma familia qumica, pequeas diferencias en su
estructura qumica dictan diferencias en su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin (Rowland y
Toser, 2011 ), as como su actividad antimicrobiana. Los parmetros farmacocinticos proporcionan
informacin importante que puede ser utilizado para la seleccin racional de los medicamentos y la
optimizacin de la dosificacin. Los perfiles farmacocinticos de la eritromicina, claritromicina, azitromicina
y se han caracterizado previamente (Jacks et al,. 2001 , 2002 ; Davis et al,. 2002 ; Womble et al,. 2006b ;
Surez-Mier et al,. 2007 ). Varios estudios recientes han ampliado el conocimiento sobre farmacocintica
macrlidos, incluyendo telitromicina, tulatromicina, tilmicosina y gamitromicina, en los potros (Womble et
al,. 2006a ;. Scheuch et al, 2007 ; Javsicas et al,. 2010 ;. Venner et al, 2010 ; Berghaus et al,.2011 ). El
propsito de este artculo es revisar la PK de estos macrlidos en los potros.
Estructura qumica de los macrlidos
El ncleo qumica de los macrlidos consiste en restos de azcar unidos a un anillo de macrolactona. Los
macrlidos se pueden subdividir en dos grupos principales - Productos naturales y derivados
semisintticos. Adems, los macrlidos pueden ser clasificados de acuerdo con el nmero de tomos de
carbono (13, 14, 15, o 16 tomos de carbono) presentes en el anillo macrocclico (fig. 1 ).Macrlidos
mdicamente importantes con actividad antimicrobiana son las 14 -, 15 -, y 16-miembros compuestos de
anillo. Dentro del grupo de 14 miembros, telitromicina se clasifica como un cetlido debido a la sustitucin
del azcar cladinosa para un grupo ceto.Compuestos de anillo de quince miembros que se pueden dividir
en dos subgrupos: Azlidos y triamilides. Azalidas tienen un grupo de nitrgeno en el anillo de lactona,
mientras que tulatromicina, la primera triamilida, tiene tres grupos funcionales de nitrgeno / amina en la
molcula (Letavic et al., 2002 ).




Figura 1. Clasificacin qumica de los macrlidos evaluados en los potros.
La absorcin sistmica de drogas
Disponibilidad sistmica (F)
En general, los macrlidos tienen una disponibilidad sistmica oral de baja a moderada (Zhanel et
al ., 2001 ). La eritromicina base es altamente susceptible a la degradacin por cidos gstricos, mientras
que los nuevos macrlidos son estables ms cido (Boggiano y Gleeson, 1976 ). Disponibilidad sistmica
Oral en potros se ha evaluado slo para azitromicina (Jacks et al ,. 2001 ; Davis et al ., 2002 ) y
claritromicina (Womble et al ,. 2006b ; Peters et al ., 2011 ). Adems, se inform de la disponibilidad de la
eritromicina sobre la base de una comparacin entre ERY total de (ERY estolato + ERYtotal y ERY fosfato +
ERYtotal ) despus de la administracin oral y lactobionato ERY (IV) (Lakritz et al ., 2000b ). La
biodisponibilidad de la base de eritromicina se estim mediante la comparacin de la base de eritromicina
administrada por va oral y datos retrospectivos generados despus de la administracin intravenosa de
lactobionato ERY (Lakritz et al .,2000a ). Los resultados indican que la disponibilidad sistmica es muy
variable por estos medicamentos. En los potros, se observ que la disponibilidad sistmica ms bajo para
la eritromicina, con un valor medio <20% (Tabla 2 ; Lakritz et al ., 2000a , b ). Los valores de
disponibilidad sistmica media de azitromicina y claritromicina fueron aproximadamente 50% (Tabla 2 ;
Jacks et al ,. 2001 ).
Datos sobre la disponibilidad sistmicos son importantes porque proporcionan informacin para predecir
las concentraciones sistmicas de drogas. Cuanto menor es la disponibilidad sistmica, menor es la
previsibilidad de las concentraciones sistmicas de drogas. Adems, los valores de la disponibilidad
sistmica media baja se convierten en una gran variabilidad interindividual, lo que limita la previsibilidad
de las concentraciones plasmticas. Vista teraputico, la baja disponibilidad sistmica puede no siempre
ser compensado de forma segura mediante el aumento de la dosis (Toutain y Bousquet-
Melou, 2004a ). Aunque un aumento gradual en la dosis se puede aumentar la proporcin de animales
que alcanzan concentraciones teraputicas, una proporcin de los animales todava puede permanecer
subexpuestas o sobreexpuestas convertido a la droga. Por lo tanto, el aumento de la dosis de frmacos
con baja y variable biodisponibilidad sistmica no asegura el xito teraputico. Los estudios de dosis de
proporcionalidad de los macrlidos en los potros no estn disponibles en la literatura, pero sin duda este
tipo de estudios podra proporcionar una mejor comprensin acerca de la previsibilidad de los cambios de
dosis (Emilien et al ., 2000 ).
Biodisponibilidad y valores disponibilidad sistmica son altamente dependientes de varios factores, tales
como la co-administracin de frmacos (Peters et al ,. 2011 , tiempo de trnsito gastrointestinal, y las
condiciones locales (pH, presencia de alimentos, etc); Toutain y Bousquet-Melou , 2004a ). Por ejemplo,
la co-administracin de rifampicina y claritromicina disminuy la disponibilidad de claritromicina en el
plasma (Peters et al ., 2011 ). La co-administracin de rifampicina durante 11 das disminuy la
biodisponibilidad relativa de la claritromicina en ms de 90%. Este cambio en la disponibilidad de la
claritromicina se asoci con la induccin de transportadores de salida intestinales y las enzimas que
metabolizan el hgado. Esta interaccin puede resultar de importancia significativa para otros
macrlidos. Por ejemplo, la co-administracin de tulatromicina y rifampicina en los potros durante 5
semanas result en una zona de plasma inferior bajo la curva concentracin-tiempo (AUC) de la
tulatromicina (Venner et al ., 2010 ). La investigacin adicional abordar las posibles interacciones de
frmaco a frmaco entre los macrlidos y las drogas de uso comn en potros es necesario.
Se sabe que la eritromicina es parcialmente degradado a la anhidro-eritromicina cuando se administra por
va oral a los potros. La proporcin del compuesto precursor que se transforma en anhidro-eritromicina
parece ser dependiente de la formulacin del frmaco.La degradacin de la eritromicina fue menor para el
fosfato y la eritromicina estolato (Lakritz et al ., 2000b ). La degradacin presistmica de eritromicina
provoca una disminucin de la disponibilidad sistmica del compuesto original.
Los alimentos tambin pueden obstaculizar la absorcin de drogas y disminuir su biodisponibilidad en
general y / o alterar el ritmo constante de frmacos de absorcin. La mayora de los estudios que
evaluaron los parmetros farmacocinticos de macrlidos en potros no explor el efecto potencial de los
alimentos (leche y / o pasto) en los parmetros. Algunos de los estudios evaluados PK drogas en
condiciones de ayuno (Lakritz et al ,. 2000a , b , mientras que en otros estudios, la comida no fue retenido
(Jacks) et al ,. 2.001, 2.002 , y Womble et al ,. 2006b ; Peters et col ,. 2011 ; Tabla 2 ). El uso de grnulos
con recubrimiento entrico contenidos en cpsulas de gelatina (base de micro-encapsulado eritromicina),
se ha demostrado que los alimentos puede afectar la absorcin oral de la base de micro-encapsulada
eritromicina (Lakritz et al ., 2000a ). El AUC, la concentracin plasmtica mxima, y la biodisponibilidad
relativa estimada fue mayor (~ 3,3 veces) en potros cuando la comida fue retenido durante la noche, que
cuando fueron alimentados con potros (Lakritz et al ., 2000a ). Sin embargo, en ese estudio, la PK de la
eritromicina no se evalu despus de la administracin intravenosa. No hay ms informacin sobre los
posibles efectos de los alimentos en diferentes formulaciones orales de eritromicina. Ciertamente, es
necesario seguir evaluando el impacto de los alimentos y la absorcin de la droga de los macrlidos
administrados por va oral, ya que es improbable que en condiciones de campo, potros neumnica se
mantuvieron en ayunas para recibir tratamiento antimicrobiano.
Los cambios en el pH local, la presencia de alimentos, y el tipo de formulacin tambin pueden tener un
impacto en la constante de velocidad de absorcin del frmaco, el tiempo para la concentracin de
frmaco mxima (T max ), y la concentracin de frmaco mxima observada (C max ) en el cuerpo.
Tiempo de concentracin mxima de drogas y la concentracin del
frmaco mxima observada
Todos los macrlidos evaluados en potros alcanzan concentraciones pico relativamente rpida despus
de la administracin del frmaco. La ltima concentracin de frmaco pico en el plasma se observ para
tilmicosina despus de la dosis oral de 10 mg / kg (Tmax 6 9,2 h) (Clark et al ., 2008 ). La importancia
clnica de esta informacin en cuanto a los resultados teraputicos y / o efectos metafilctico todava no
ha sido evaluado.
Distribucin de Drogas
En concordancia con estudios en otras especies, macrlidos distribuyen ampliamente en el
compartimento pulmonar potros ', incluyendo las clulas (BAL) de lavado broncoalveolar. Teniendo en
cuenta la ubicacin intracelular de R. equi , la notable distribucin, la gran acumulacin intracelular, y su
larga persistencia en el tejido pulmonar, macrlidos son una buena opcin para el tratamiento de la
neumona causada por R. equi.
La evidencia sugiere que los macrlidos son eficaces en el tratamiento de abscesos pulmonares
causadas por R. equi.Sin embargo, no hay informacin acerca de la penetracin y la actividad de estos
frmacos en los abscesos primeros y maduros comnmente presentado en la neumona causada
por R. equi en potros. Adems, el mecanismo (s) que participan en la distribucin, penetracin, y la
acumulacin de los macrlidos en los diferentes compartimentos pulmonares de potros an no se han
dilucidado.
Muchos factores fisicoqumicos pueden favorecer la acumulacin de macrlidos en el pulmn, incluyendo
bajo peso molecular y un alto grado de disociacin en el plasma de pH (Tulkens, 1991 ;. Nyberg et
al, 1992 ). Los macrlidos son de naturaleza lipfila con un peso molecular relativamente bajo (<1000 Da)
y son tambin molculas bsicas con un pKa> 7 (USP 2007 ). La constante de disociacin de los
macrlidos y bajo grado de ionizacin a pH de plasma puede favorecer la acumulacin de estos frmacos
en ambientes cidos (ion trapping), tales como las vas respiratorias de los pacientes con neumona, el
fluido del revestimiento epitelial alveolar (Nielson et al,.1981 ; Bodem et al,. 1983 ; Nielson, 1986 ), y
orgnulos intracelulares (Van Bambeke et al,. 2006 ). Un gran acumulacin local de la droga no es
necesariamente en correlacin directa con el efecto antimicrobiano de la droga, como las condiciones
locales pueden afectar a la actividad del frmaco. La tulatromicina (pKa 8.6 a 9.6) se puede acumular en
gran medida a en un entorno cido, pero la MIC de la tulatromicina para algunos microorganismos est
inversamente relacionada con el pH (Reese et al., 2004 ). Una tendencia similar se ha observado para la
azitromicina y la telitromicina frente a Staphylococcus aureus (Seral et al., 2003 ). La eritromicina tambin
se puede acumular considerablemente en un compartimento cido, pero es una molcula de cido lbil y
puede llegar a ser inactivada en un ambiente cido (Kim et al., 2004 ).
El volumen de distribucin (Vd) de un frmaco es un parmetro farmacocintico que representa la
constante de proporcionalidad entre la concentracin plasmtica y la correspondiente cantidad de frmaco
en el cuerpo. Cuanto mayor sea el VD, cuanto mayor sea la fraccin de frmaco en el cuerpo fuera del
plasma (Rowland y Toser, 2011 ). Los medicamentos pueden ser clasificados en base a VD tan pequeos
(<0,3 l / kg), intermedio (0,3 a 0,6 l / kg) y grandes (> 1 L / kg). En general, los macrlidos tienen una gran
VD. En los potros, el VD estado estacionario (Vdss) y el rea VD (V z) se han estimado slo para eritromicina
(Prescott et al,. 1983 , azitromicina) (Davis et al,.2002 ;. Jacks et al, 2001 ), y claritromicina (Womble et
al., 2006b ). El ss VD se calcula sobre la base de la concentracin plasmtica constante (equilibrio). La
principal aplicacin clnica de la SS VD es para calcular la dosis de carga con el fin de alcanzar
inmediatamente la concentracin diana teraputica en plasma (dosis de carga = (VD SS CSS)
/ F). El V z se utiliza para estimar la cantidad residual de frmaco durante la fase terminal de la disposicin
de la droga (Toutain y Bousquet-Melou, 2004a ). La azitromicina tiene la ms grande Vz (10,6 a 40,8 l / kg)
(Jacks et al., 2001 ) en comparacin con claritromicina (9.9 1.8 L / kg) (Womble et al., 2006b ) y
eritromicina (1.9 a 2.9 L / kg; Tabla 2 ). No hay informacin reportada en la literatura acerca de la V z para
los otros frmacos en los potros, que impide que el clculo y ajuste de dosis basado en V z. Esta falta de
informacin limita la estimacin de las dosis para varios regmenes de dosis.
En general, los macrlidos se caracteriza por concentraciones plasmticas bajas pero tienen un gran
volumen de distribucin (Cuadros2 y 3 ). Las concentraciones de plasma de baja y grandes volmenes de
distribucin reflejan el hecho de que los macrlidos se acumulan fuera del plasma. Concentracin
plasmtica no unido se acepta comnmente como un sustituto para las concentraciones de frmaco en el
lquido intersticial. Esto puede ser relevante para las infecciones, donde los microorganismos se
encuentran principalmente extracelular (Kiem y Schentag, 2008 ). Sin embargo, para los macrlidos, y en
particular para la neumona causada por R.equi, el valor de las concentraciones plasmticas como un
factor de prediccin de sitio de las concentraciones de infeccin es muy limitado. Hay varias razones para
esta afirmacin. La concentracin en el plasma de estos agentes es bajo en relacin con la CIM de los
patgenos para los que se utilizan. En segundo lugar, las concentraciones plasmticas son tiles para
predecir las concentraciones en el sitio de la infeccin cuando hay una rpida difusin y el equilibrio del
frmaco entre el plasma y el sitio de la infeccin. El rpido equilibrio entre el plasma y el sitio de la
infeccin puede verse afectada por el flujo sanguneo reducido, o la presencia de residuos o abscesos
(Toutain et al., 2002 ). Estas caractersticas se encuentran comnmente en la neumona causada
por R. equi. Por ltimo, la extensa distribucin en el tejido perifrico, la falta de una relacin de
concentracin de tejido / plasma constante a travs del tiempo, y la ubicacin intracelular de R. equi hacer
predicciones de la actividad de los macrlidos basados en las concentraciones plasmticas difciles.

Tabla 3. Los parmetros farmacocinticos (media DE) de macrlidos en pulmonar lquido epitelial de
revestimiento (PELF) y las clulas de lavado broncoalveolar (BALC) de los potros










AZM, azitromicina, CLR, claritromicina, ERY, eritromicina, TIL, tilmicosin; GAM, gamitromicina; ND No
determinado; PMN neutrfilos ES, ERY estearato; EE, ERY estolato; IG, la administracin intragstrica: g /
mL. AUC, rea bajo la curva concentracin-tiempo, MRT, tiempo medio de residencia, t 1/2, de eliminacin
terminal media-vida. C max, concentracin mxima y el tiempo de su ocurrencia, T max, Cl, la limpieza, el K,
la constante de velocidad de eliminacin. * Womble et al.(2006a) utiliz una formulacin de sal de cido
graso de propiedad de tilmicosina (IDEXX Pharmaceuticals, Durham, NC, EE.UU.).

Estudi realiz
mediante un ensayo microbiolgico El ensayo microbiolgico utilizado en este estudio slo permite una
aproximacin a la disposicin de frmacos, ya que no diferencia entre claritromicina y su metabolito
activo. Si metabolitos en los potros tienen una actividad que es mayor que el frmaco original, la curva
estndar generada con claritromicina dar lugar a una sobreestimacin de la concentracin el tiempo con
las drogas:

Media armnica

Concentracin expresada en h ng / g.. Los valores en negrita indican la

mediana y el rango.

Como se mencion anteriormente, los macrlidos se acumulan constantemente en el pulmn en gran
medida. Adems, estos antimicrobianos tienen una persistencia de larga duracin en pulmonar fluido de
revestimiento epitelial (PELF), las clulas de BAL, y los neutrfilos (Tabla 3 y 4 ; Surez-Mier et
al ,. 2007 ). Estas caractersticas farmacocinticas distintivas de los macrlidos debern proporcionar los
veterinarios con confianza en el diseo de los regmenes de dosificacin convenientes, principalmente
por R. equiinfecciones en potrillos tratados en granjas.



Tabla 4. Macrlidos concentracin en el fluido del revestimiento epitelial
pulmonar y clulas de lavado broncoalveolar (BALC) desde potros





AZM, azitromicina, CLR, claritromicina, ERY, eritromicina, TEL, telitromicina, TUL,
tulatromicina, RIF, rifampicina. (NR) no inform la proporcin de clulas BALF: AM
macrfagos alveolares Las concentraciones en ng / mL la subasta durante 7 das...
Cintica de macrlidos en fluido de recubrimiento epitelial pulmonar
Pulmonar fluido de recubrimiento epitelial distribuye extracelularmente en el tracto respiratorio y el rea
alvolos (Ng et al., 2004 ). Este fluido es un sitio potencial de contaminacin bacteriana y la
colonizacin. Foals contraen la R. equi infeccin neumona por la inhalacin de partculas de aerosol de
suelo que llevan virulenta R. equi. bacterias (Vzquez-Boland et al., 2010 ). Por lo tanto, en las primeras
etapas de la infeccin, R. equi contamina el compartimiento extracelular en las vas respiratorias antes de
ser fagocitados por los macrfagos. Entonces, la replicacin de R. equi dentro de los macrfagos
resultados en la muerte de la clula husped y la liberacin de microorganismos (Zink et al., 1987 ). Por lo
tanto, el microorganismo puede estar expuesto a PELF y la concentracin de frmaco extracelular durante
las diferentes etapas de la enfermedad. Por lo tanto, la estimacin de los parmetros farmacocinticos a
partir de datos obtenidos en PELF puede ayudar a disear regmenes de dosificacin eficaces para
teraputica, metafilaxis, o con fines de prevencin.
Las concentraciones de azitromicina, claritromicina, gamitromicina, tulatromicina, y tilmicosina fueron
mayores en PELF que en el plasma (Tabla 2 ; Jacks et al,. 2001 ;. Womble et al, 2006a , b ;. Surez-
Mier et al, 2007 ; Javsicas et al,. 2010 ;. Berghaus et al, 2011 ;. Peters et al, 2011 ). La gran concentracin
de macrlidos en estos compartimentos pulmonares puede ser relevante desde el punto de vista de
efecto antimicrobiano. Sin embargo, no hay informacin comparativa sobre la actividad antimicrobiana de
los macrlidos en estos compartimentos en potros.
Claritromicina penetra rpidamente en PELF despus de la administracin intragstrica de la droga
(T max = 7 h) (Surez-Mier et al.,2007 ). La concentracin mxima de azitromicina, gamitromicina, y
tilmicosina se observ a las 12, 24, y la dosis postdrug 50 h, respectivamente (Womble et al,. 2006a ;
Surez-Mier et al,. 2007 ; Berghaus et al,. 2011 ). Los datos disponibles sugieren que la claritromicina
tiene la mxima capacidad de acumularse en PELF en comparacin con azitromicina, tilmicosina y
gamitromicina. Esto se refleja en la proporcin de plasma AUC PELF y AUC. El AUC en PELF fue de 132, 80, 32,
y 24 veces mayor que la AUC en plasma de claritromicina, tilmicosina, azitromicina y gamitromicina,
respectivamente. La concentracin de la eritromicina en PELF tambin se evalu (Surez-Mier et
al,. 2007 ), sin embargo, no se detect en esta matriz.
Todos los medicamentos persistidos en PELF durante un largo perodo de tiempo, pero la tilmicosina y
gamitromicina tenido notablemente semividas ms largas en comparacin con azitromicina y
claritromicina. Largas vidas medias de eliminacin pueden permitir, en funcin de los PRM especfica con
las drogas, el diseo de tratamientos con intervalos de dosificacin ms largos. En PELF, el AUC 0-inf de
azitromicina fue 2,5 veces inferior a la de claritromicina cuando se administra a 10 mg / kg por va
intragstrica (247 201 vs 629 240 para la azitromicina y la claritromicina, respectivamente) (Surez-
Mier et al., 2007 , Tabla 2 ). El AUC 0-inf de tilmicosina fue 461 115 despus de una dosis de 10 mg / kg
im (Womble et al., 2006a ).
Es evidente que el perfil de tiempo-concentracin de frmaco de macrlidos en PELF de potros difiere
entre las drogas (Tabla 3 ). La forma del perfil de concentracin-tiempo del frmaco en los
compartimentos pulmonares puede estar influenciada por factores que inciden en la penetracin del
frmaco, tales como caractersticas diferenciales histolgicos (Hohenegger, 2010 ), las diferencias y / o
cambios en el volumen de rea de superficie / tejido (Barza y Cuchural, 1985 ), la excrecin del frmaco a
partir de tejido de pulmn y distribucin dentro de las vas respiratorias (tos y la excrecin de esputo)
(Halprin y McMahon, 1973 ), y los golpes metacrona de los cilios (Tyteca et al., 2003 ). Ciertamente, las
diferencias en la cintica de la droga pueden determinar diferencias en la actividad antimicrobiana y los
resultados teraputicos. Sin embargo, no ha habido ningn estudio que analiza el PK y la
farmacodinmica de los macrlidos en PELF.
En los estudios farmacocinticos de los macrlidos en potros, BAL es la tcnica utilizada para cosechar
PELF y las clulas broncoalveolares. Es importante mencionar que el uso de la informacin de la
concentracin del frmaco en PELF cosechado utilizando fluido BAL tambin pueden tener algunas
limitaciones interpretativas. Hay por lo menos cuatro factores que merecen especial consideracin a la
hora de interpretar estos datos. (I) El uso de BAL puede conducir a una estimacin errnea del volumen
PELF. Esto puede resultar en menos de-y / o sobreestimacin de las concentraciones de frmaco en esta
matriz. El volumen de PELF cosechado desde el lquido de BAL se estima por lo general el uso de un
marcador de dilucin, tal como urea. Cuando se utiliza urea como un marcador de dilucin, el tiempo de
permanencia del fluido infundido en las vas respiratorias durante el procedimiento de BAL puede
representar una importante fuente de error y la variabilidad experimental (Baldwin et al,. 1992 ;.
Dargaville et al, 1999 ). (Ii) Las concentraciones del frmaco en PELF podran estar sobreestimadas por
"contaminacin" potencial del fluido con frmaco liberado a partir de clulas de alta carga (macrfagos
alveolares) principalmente. Esto puede suceder durante la recoleccin del lquido infundido y / o durante
la separacin de las fracciones de clulas y sin clulas del fluido BAL (Kiem y Schentag, 2008 ). (Iii) El
uso de BAL para cosechar PELF no permite la estimacin de las fracciones unida y no unida en este
fluido. Adems, los datos de concentracin del frmaco obtenidos utilizando el lquido de BAL puede ser
defectuoso debido a la escasa resolucin anatmica de la muestra. (Iv) Las concentraciones de frmaco
reportados en PELF representan, dependiendo de la tcnica implementado durante el procedimiento de
lquido de BAL, la concentracin de frmaco compuesto a partir de vas respiratorias inferiores y alveolar
fluido de revestimiento epitelial.Sin embargo, las vas respiratorias son fisiolgicamente diferentes y
estructuralmente heterognea, lo que puede provocar diferencias en la penetracin, eliminacin y
distribucin de la droga en los diferentes niveles en los compartimentos de las vas respiratorias. Esto
sugiere que las bacterias situadas en diferentes niveles en el pulmn pueden estar expuestos a diferentes
perfiles de concentracin-tiempo de la droga.
Debido a todos los posibles factores de confusin mencionados anteriormente, puede ser prudente para
interpretar la informacin derivada de PELF con precaucin. Farmacocinticos / farmacodinmicos Los
estudios pueden ayudar a comprender el valor interpretativo de las concentraciones de frmaco PELF en
la neumona causada por R. equi. Dada la ubicacin intracelular de R. equi, es probable que la cintica de
macrlidos en las clulas diana juegan un papel clave en la eliminacin de R. Equi del cuerpo.


La acumulacin intracelular de los macrlidos

A diferencia de los aminoglucsidos y -lactmicos, macrlidos y ketlidos acumulan en las clulas
inflamatorias. Claritromicina, azitromicina, tilmicosina, gamitromicina, tulatromicina y telitromicina se
cuantificaron en BAL clulas de los potros (Tabla 3 y 4 ;. Jacks et al, 2001 ;. Womble et al, 2006a , b ;
Surez-Mier et al,. 2007 ; Javsicas et al,. 2010 ; Berghaus et al,. 2011 ; Peters et al,. 2011 ).
La azitromicina tena la capacidad mxima a acumularse en clulas BAL en comparacin con claritromicina,
tilmicosina, gamitromicina, y la eritromicina. La AUC en las clulas BAL fue 607, 406, 244, y 202 veces mayor
que la AUC en plasma para la azitromicina, tilmicosina, claritromicina, y gamitromicina,
respectivamente. En contraste con los resultados en PELF, se detect la eritromicina en las clulas BAL
(Surez-Mier et al., 2007 ). Sin embargo, la concentracin de clulas BAL intracelular de la eritromicina
fue notablemente inferior (AUCBAL-CELLS / plasma AUC = 5.95) que para los otros macrlidos (Tabla 3 y 4 ). La
cintica de la azitromicina, tilmicosina, y gamitromicina en los neutrfilos perifricos tambin se investig
(Davis et al,. 2002 ;. Berghaus et al, 2011 ). Los resultados indican que los frmacos se acumulan
rpidamente en los neutrfilos perifricos tambin. No se ha informado La acumulacin de los macrlidos
en otras clulas de potros.
Los resultados indican que la claritromicina tiene una rpida tasa de entrada en las clulas BAL (media
T max, claritromicina: 5.6 h) (. Surez-Mier et al, 2007 ), mientras que el tiempo hasta la concentracin
mxima en clulas BAL tarda ms azitromicina, gamitromicina, y tilmicosina (media T max, azitromicina: 27.9 h;
gamitromicina: 28 h; tilmicosin: 54.9 h). (Jacks et al, 2001 .; Womble et al, 2006a , b .; Surez-Mier et
al, 2007 ; Javsicas et al,. 2010 ; Berghaus et al,. 2011 ;. Peters et al, 2011 ). Gamitromicina tiene el
terminal ms larga vida media (HL) en clulas BAL (70,3 23,8) (Berghaus et al., 2011 ). El AUC 0-inf de
azitromicina en las clulas BAL se descriptivamente ms grande que en la claritromicina y la tilmicosina
(Tabla 3 ;. Jacks et al, 2001 ;. Womble et al, 2006a , b ;. Surez-Mier et al, 2007 ; Javsicas y col ., 2010 ;
Berghaus et al,. 2011 ; Peters et al,. 2011 ).
Para todos los macrlidos evaluados, los resultados sugieren que la tasa de salida es lenta, y las drogas
tienden a persistir durante un perodo de tiempo ms largo en las clulas de BAL en comparacin con PELF y
plasma (Tabla 2 , 3 , y 4 ). Los mecanismos de entrada no son claras, pero un transporte mediado por
portador es probable (Seral et al,. 2003 ;. Venner et al, 2010 ). Los frmacos con un mayor grado de
ionizacin pueden ser protonadas y atrapados en ambientes cidos, lo que lleva a una mayor
acumulacin y tasas ms lentas de salida (Carlier et al,. 1987 ; Tulkens, 1990 ). Hay una escasez de
datos sobre el potencial de interaccin de frmaco a frmaco en la acumulacin celular de macrlidos en
los potros. Recientemente se ha informado de que el co-medicacin de la tulatromicina y rifampicina en
los potros durante 5 semanas dio lugar a menores concentraciones de tulatromicina en clulas BAL
(Venner et al., 2010 ).Se especul que esta interaccin puede ser debido a la interaccin de la rifampicina
con transportadores (Venner et al., 2010 ).
Es evidente que hay una gran acumulacin de macrlidos en las clulas, y teniendo en cuenta la
ubicacin intracelular de R. equi, la acumulacin del frmaco en las clulas grandes puede representar
una ventaja desde un punto de vista teraputico. Sin embargo, la acumulacin de los macrlidos en el
compartimento intracelular no implica necesariamente que todo el frmaco intracelular es fcilmente
disponible y activa (Van Bambeke et al., 2006 ). Una fraccin del contenido intracelular de los frmacos
puede estar unido a la membrana celular o protenas o puede estar atrapado en orgnulos intracelulares
que limitan su accin (Carlier et al,. 1987 ; Tulkens,1990 ). Por lo tanto, las diferencias en las fracciones
libre intracelular entre los macrlidos pueden explicar las diferencias en la actividad antimicrobiana de
estos frmacos.
Es importante destacar que la mayora de los estudios informan de las concentraciones intracelulares de
drogas utilizando un volumen celular de referencia informado por Jacks et al. ( 2001 ) para los macrfagos
alveolares en los potros. El uso de este valor de referencia en lugar de el volumen intracelular real de la
muestra de clulas est asociado con varias suposiciones. Se supone que el volumen de las clulas en
una muestra de estudio es similar a la del volumen celular utilizado como referencia, no hay variabilidad
entre muestras del volumen celular, y / o el volumen de la celda no cambia con la edad del animal. Es
posible que estas suposiciones pueden conducir a la estimacin inexacta de concentracin de frmaco y
conclusiones inexactas.

Metabolismo y excrecin
En los potros, el aclaramiento plasmtico (CL) se ha estimado por solo azitromicina, claritromicina y
eritromicina (Tabla 2 ). La informacin limitada acerca de CL puede ser debido a la falta de estudios
farmacocinticos intravenosos. En el plasma, HL terminal no es consistente entre los macrlidos. El HL
ms largo se inform para tulatromicina despus de la administracin intramuscular (~ 4 das). En
contraste, la eritromicina tena un HL de aproximadamente 1 h despus de la administracin iv.
Los macrlidos son eliminados por la bilis y la orina en diferentes proporciones para la mayora de las
especies. Sin embargo, no hay informacin especfica sobre los mecanismos implicados en la
biotransformacin y vas de eliminacin de la mayora de los macrlidos en potros, a excepcin de
claritromicina y eritromicina. Claritromicina se metaboliza a 14-hidroxi-claritromicina (Womble et
al ,. 2006b ; Peters et al ., 2011 ). Eritromicina administrada por va oral se degrada parcialmente en
anhidro-eritromicina en los potros (Lakritz et al .,2000a ).
Los macrlidos pueden estar involucrados en la inhibicin de CYP 450 enzimas que pueden alterar la
biotransformacin de otros frmacos (Anadn y Reeve-Johnson, 1999 ). En consecuencia, puede dar
lugar a posibles cambios de PK en frmacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450
(Watkins et al ,. 1997 ; Bibi, 2008 ). Diferentes isoformas del CYP se ha identificado en los caballos
(Nebbia et al ,. 2003 ), sin embargo, no hay in vitro o in vivo los estudios que analizan la incidencia del
macrlido en isoformas CYP450 equinos. Informacin-Horse especfica sobre las rutas de la excrecin y
la interaccin de frmaco a frmaco sera necesario que los ajustes de la dosis y / o la seleccin de
medicamentos para los pacientes con hgado o insuficiencia renal.

Farmacocintica y farmacodinamia
El efecto bacteriosttico o bactericida de un antimicrobiano est determinada por muchos factores,
incluyendo los microorganismos implicados en la infeccin, el perfil concentracin-tiempo del frmaco en
el sitio de la infeccin, y las caractersticas del sitio de la infeccin (Drusano, 2005 , 2007 ; Mouton et
al ,. 2008 ). Por lo tanto, las diferencias entre los macrlidos en velocidad y extensin de la acumulacin
en los compartimentos pulmonares pueden dictar las diferencias en el curso temporal de la actividad
antimicrobiana de los macrlidos contra R. equi.Los macrlidos se han descrito como que tiene tanto un
tiempo y de la concentracin muerte dependiente de la actividad antimicrobiana (Nightingale, 1997 ). Sin
embargo, el curso de tiempo de la accin de los macrlidos para R. equi no se ha definido.
El establecimiento de puntos de farmacocintica y farmacodinmica de quiebre para los macrlidos puede
mejorar la seleccin de medicamentos para el tratamiento de la neumona causada por R. equi y ayudar a
prevenir o retrasar la aparicin de resistencia bacteriana a los antibiticos (Van Bambeke y
Tulkens, 2001 ). Sin embargo, todava es necesario definir puntos de quiebre MIC e identificar los
parmetros farmacocinticos / farmacodinmicos para predecir la actividad antimicrobiana de los
macrlidos contra R.equi.
La actividad antimicrobiana de los macrlidos es la indicacin clsica de estos frmacos. Sin embargo,
ahora se reconoce que los macrlidos tambin tienen efectos nonantimicrobial, incluyendo aumento de la
apoptosis de leucocitos y la reduccin de los niveles de sustancias pro-inflamatorias, entre otros
efectos. Se ha demostrado que al menos algunos de los efectos nonantimicrobial de macrlidos puede
ser beneficiosa en enfermedades inflamatorias pulmonares (Takeshita et al ,. 1989 ; Ichikawa et
al ., 1992 ; Mikasa et al ., 1992 ; Chin et al ., 1998 ; Lee et al ,. 2004 ; Leiva et al ., 2008 ; Wu et al ., 2009 ;
Fischer et al ., 2010 ). La importancia clnica de los efectos nonantimicrobial de macrlidos en la
neumona causada por R. equi en potros no ha sido explorado, pero sin duda necesita ser examinado.

Conclusin
Este estudio examina la informacin farmacocintica de la eritromicina, azitromicina, claritromicina,
tilmicosina, tulatromicina, telitromicina y gamitromicina en potros. Los parmetros farmacocinticos se
calcularon en el plasma, PELF, y el lquido de BAL para la mayora de estos frmacos. Los parmetros
farmacocinticos de los macrlidos no son consistentes, lo que indica que dosis y ajustes de las dosis
deben ser considerados de forma independiente para cada frmaco en los potros.
En los potros, disponibilidad sistmica oral ha sido evaluado para la azitromicina (Jacks et al ,. 2001 ;
Davis et al ., 2002 ) (Womble, claritromicina y col ., 2006b ) (Lakritz, estolato de eritromicina, fosfato et
al ., 2000b ), y la base de eritromicina encapsulado en gelatina (Lakritz et al ., 2000a ) y se encontr que
era de baja a moderada y muy variable. Condiciones de ayuno pueden aumentar la disponibilidad
sistmica, por lo menos para la eritromicina (Lakritz et al ., 2000a ). Adems, la co-administracin de
rifampicina disminuye la disponibilidad sistmica de la claritromicina (Peters et al ., 2011 ) y tulatromicina
(Venner et al ., 2010 ). No hay informacin sobre los efectos potenciales de los alimentos o los
medicamentos de la PK o efecto clnico de otros macrlidos, pero sin duda esta rea merece ms
investigacin.
En general, los macrlidos tienden a distribuirse en gran medida fuera del plasma, y esto se refleja por las
bajas concentraciones plasmticas y grandes volmenes de distribucin. Una de las caractersticas
farmacocinticas ms notables de los macrlidos en potros es que estos antimicrobianos se acumulan en
gran medida en PELF, a excepcin de la eritromicina que no ha sido detectado en esta matriz. La
exposicin a claritromicina, azitromicina, tilmicosina y gamitromicina en PELF fue entre 24 y 132 veces el
AUC de plasma.El AUC ms grande en PELF (Tabla 3 ) se inform de azitromicina seguido de
tilmicosina> claritromicina> gamitromicina> eritromicina despus de las dosis se administraron a travs de
diferentes rutas. Concentraciones de macrlidos persistieron durante un largo perodo de tiempo en
PELF, que puede permitir el diseo de regmenes de dosificacin con intervalos de dosis ms largos.
Teniendo en cuenta que R. equi se encuentra principalmente dentro de las clulas, una extensa
acumulacin del frmaco de los macrlidos en las clulas diana puede favorecer el antimicrobiano afecta
potencialmente el resultado clnico. Los macrlidos se acumulan en las clulas BAL de potros, a
excepcin de la eritromicina que se acumula en una medida notablemente menor en comparacin con
otros macrlidos. La concentracin de macrlidos en BAL CLULAS fue mayor que en el plasma y PELF
(BAL CLULAS > PELF> plasma). Esto puede influir en el resultado antimicrobiana contra microorganismos
intracelulares sensibles y puede explicar por qu los macrlidos ms nuevos son ms eficaces que la
eritromicina en la neumona causada por R. equi.El AUC mayor en BALCLULAS se inform para
claritromicina seguido de tilmicosina> azitromicina> gamitromicina. Desafortunadamente, no hay
informacin comparativa sobre las diferencias en las fracciones libres intracelulares y distribucin
intracelular de los frmacos en las clulas bronquiales derivados de potro; esa informacin podra ayudar
a predecir la actividad del frmaco antimicrobiano. Para todos los macrlidos revisados, los resultados
sugieren que la tasa de flujo de salida de BAL CLULAS es lento, y frmacos tienden a persistir durante un
perodo de tiempo ms largo en BAL CLULAS en comparacin con PELF y plasma (Tabla 2 , 3 , y 4 ). El
HL de todos los frmacos es consistentemente ms tiempo en BAL CLULAS que en PELF y plasma
(BAL CLULAS > PELF> plasma). La claritromicina tuvieron la mayor tasa de entrada en las clulas BAL
(media T max , claritromicina: 5.6 h) (Surez-Mier et al ,. 2.007 , mientras gamitromicina tena el HL ms
larga en BAL) CLULAS (~ 3 das).
En los potros, es evidente que los macrlidos son farmacocinticamente heterognea. El verdadero
impacto de esta variabilidad farmacocintica entre los macrlidos en la evolucin clnica de los potros con
neumona an no se entiende completamente.Ciertamente, se necesitan ms investigaciones para
dilucidar potenciales de frmaco a frmaco interacciones y los efectos de los alimentos sobre la
biodisponibilidad sistmica de los macrlidos de administracin oral para potros neumnica. Adems,
sera importante para comprender plenamente el impacto potencial de muchas otras variables, como la
raza, la edad, leucopenia, y el estado clnico de los potros, en el PK de los macrlidos. Los estudios
farmacocinticos y farmacodinmicos pueden ayudar a identificar las covariables que pueden influir en la
disposicin del frmaco y el efecto antimicrobiano y permitir a los mdicos para seleccionar o ajustar la
mejor opcin teraputica para el tratamiento de los potros con neumona.

Agradecimientos
Queremos agradecer muy Misty Bailey (UTK) y los Dres. Macarena Sanz (Reino Unido) y Sherry Cox
(UTK) para los comentarios sobre el manuscrito. Adems, estamos muy agradecidos con los revisores del
manuscrito por el tiempo invertido en la revisin del manuscrito y todas las sugerencias valiosas que se
hicieron, lo que mejor la versin final de este artculo.