Paradosso di Levinthal

Il paradosso di Levinthal (Levinthal, 1969) dato dallapparente differenza che c tra il tempo che impiega una
proteina per ripiegarsi nella sua conformazione nativa calcolato teoricamente e il tempo che essa impiega nella realt.
Levinthal si chiese quanto tempo impiega una proteina per ripiegarsi correttamente se durante il folding essa passa
attraverso tutte le conformazioni possibili considerando che queste sono un numero molto elevato.
Se una proteina ha n residui e per ogni legame peptidico ci sono 2 angoli torsionali e (phi relativo al legame C-N
e psi relativo al legame C-C) e ciascun angolo di torsione ha 3 conformazioni stabili, le conformazioni possibili per la
proteina sono 3
2n
~10
n
(valore sottostimato perch non sono considerate le catene laterali). Perci se la proteina pu
esplorare una conformazione in 10
-13
s (velocit con cui si riorientano i legami singoli), allora il tempo teoricamente
impiegato dalla proteina per ripiegarsi passando per tutte le conformazioni possibili :

cio un tempo lunghissimo, infatti per una piccola proteina di appena 100 residui il tempo t=10
(100-13)
=10
87
s ovvero
un tempo molto maggiore dellet dellUniverso.
Invece nella realt il tempo impiegato da una proteina per ripiegarsi nella sua conformazione nativa dell'ordine dei
millisecondi o addirittura dei microsecondi. Questo significa che il folding un processo diretto (cio non casuale),
gerarchico e cooperativo in quanto alcuni elementi di struttura si formano per primi, e poi invece di passare per tutte
le conformazioni possibili, questi elementi e quelli che via via si formano guidano il ripiegamento del resto della catena
polipeptidica. Per questo motivo si parla di imbuto di ripiegamento (folding funnel) in quanto allinizio la proteina pu
assumere molte conformazioni e quindi caratterizzata da elevata entropia ed poco stabile e quindi caratterizzata
da elevata energia libera, poi man mano che inizia il ripiegamento le conformazioni possibili diminuiscono e quindi
lentropia diminuisce rapidamente e contemporaneamente la stabilit della proteina aumenta e quindi lenergia libera
diminuisce rapidamente (quindi la proteina passa da uno stato ad alta energia ed alta entropia ad uno a bassa energia
e bassa entropia). Landamento dellenergia libera e dellentropia non per lineare ma a gradini nel senso che la
proteina passa per una serie di conformazioni metastabili caratterizzate da energia libera via via minore (cio stabilit
via via maggiore) che costituiscono dei minimi parziali in quanto per passare da una di queste conformazioni alla
successiva la proteina deve superare una piccola barriera di energia libera; in questo modo essa raggiunge la
conformazione nativa che corrisponde al minimo assoluto dellenergia libera (o ad uno stato con energia leggermente
maggiore al minimo se il minimo assoluto non cineticamente accessibile). Nella rappresentazione dell'imbuto di
ripiegamento, la profondit del pozzo rappresenta la stabilizzazione energetica della conformazione nativa rispetto
alla conformazione denaturata mentre la larghezza del pozzo rappresenta l'entropia, pi larga nello stato non
ripiegato perch sono ammesse pi conformazioni e poi pi stretta nello stato di proteina nativa.