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Receptores
farmacolgicos e seus
sistemas efetores
Prof
a
. Camila Figueirdo
ICS, UFBA
Efeito biolgico decorrente da
interao F-R


RECEPTOR

Langley, 1905

Substncia receptora

Local de competio entre agonistas e antagonistas
(reconhecimento sem modificao do ligando)

Veculo para a transmisso entre o estmulo causado
pela interao com o ligando e a resposta fisiolgica
(transduo)

Molcula proteica que reconhece a substncia endgena ligando-se de
um modo especfico e reversvel.
RECEPTOR / ACEPTOR
Receptores entidades que interagem
com substncias endgenas (Ach,NE..)
bem como os antagonistas destas
substncias; substncias exgenas
Aceptores macromolculas que
interagem com substncias exgenas,
como certos frmacos e venenos

RECEPTOR x ACEPTOR
O aceptor difere do receptor em
seletividade por no ter sido planejado
geneticamente para interagir com
substncias endgenas.

A palavra RECEPTOR
Entidade conceitual para explicar a
natureza da interao dos frmacos com
os organismos vivos para produzir
determinado efeito biolgico

Penildon 7ed.
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Natureza dos receptores
Na maioria dos casos so segmentos de
protenas;
! Por vezes podem ser o prprio centro ativo ou
centro alostrico de enzimas;
Parte de protenas no enzimticas
(quimioterpicos DNA/RNA);
Complexos lipoproteicos, principalmente
de membranas celulares.
Ligao Frmaco-
receptor (F-R)
!
alteraes qumicas ou
conformacionais
!
causam ou inibem
reaes biolgicas

Interaes F-R
Mesmas foras que operam nas
interaes de molculas simples;
Idnticas quelas que estabilizam a
estrutura proteica;
Ligaes fracas
Ligaes fortes
Interaes F-R
Foras fracas:
! Maioria das ligaes F-R
! Tipos:
Inicas
Polares
Ligaes de hidrognio
Transferncia de cargas
Hidrofbicas
Van der Waals
Efeitos produzidos
so reversveis
Ligaes rompidas
"
Farmaco deixa de
agir assim q diminui
sua [ ] nos lquidos
extracelulares
Interaes F-R
Ligaes covalentes:
! Ligaes fortes
! Exemplos:
Quimioterpicos # ao txica sobre parasitos
Ao anti-sptica dos compostos clorados sobre
protenas microbianas.

Efeitos prolongados
ou at irreversveis
Funes dos receptores
Segundo Alberts et al., 1989
1. Reconhecer seus ligantes;
2. Acoplar-se aos seus ligantes com alta
afinidade;
3. Atuar como transdutores (Sinal extracelular
#Sinal intracelular);
4. Determinar as relaes entre dose ou
concentrao da droga e seus efeitos
farmacolgicos;
5. So responsveis pela seletividade das
drogas;
6. Determinar as aes de agonista e
antagonistas.
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Classificao dos receptores
Existem vrios critrios:
1. Topogrfico;
2. Pelo neurotransmissor ou hormnio ou
mediador;
3. Pelos agonistas e antagonistas seletivos;
4. Pelos processos de transduo;
5. Pela estrutura;
6. Pelo mecanismo molecular.
Classificao dos receptores
Pelo neurotransmissor ou hormnio
ou mediador:
! De acordo com os ligantes endgenos que
atuam sobre eles:
Acetilcolnicos Ach
GABArgicos GABA
Etc..
Classificao dos receptores
Pelos agonistas e antagonistas
seletivos:
! Agonistas estudo das potncias de drogas
! Desenvolvimento de antagonistas levou a
identificao dos subtipos de receptores
! Ex.: Receptores acetilcolnicos:
Muscarnicos (M
1
,M
2
, M
3
e M
4
)
Nicotnicos
Agonistas e Antagonistas
Teoria dos Estados
Receptores existem em formas ativas
e inativas, independente do frmaco
est ligado a ele;
Os frmacos atuam quer como
agonistas, quer como antagonista,
segundo sua afinidade relativa por
uma ou outra conformao.
Agonistas e Antagonistas
Agonista
! o ligante que se une aos receptores e
aumenta a proporo dos que esto em
forma ativa, resultando numa resposta
biolgica.
! Pode ser:
Agonista total resposta tecidual mxima
Agonista parcial
Agonista inverso ou contra-agonista
Agonistas e Antagonistas
Antagonista
! Possuem afinidade maior para a forma
inativa;
! a droga que reduz a ao de outra droga,
em geral um agonista. Muitos antagonistas
atuam nas mesmas macromolculas do
receptor em que o agonista atua.
! Mesmo stio ou alostrico.
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Agonistas e Antagonistas


Tipos de antagonismo

Potncia e eficcia
Resposta X Log [Droga]
0,31
0,50
0,62
A
B
C
D
A mais potente que C, B e D e possui a mesma eficcia que C;
B menos eficaz que A e C e possui a mesma eficcia que D; entretanto tem maior potncia que D.
Ex. A Aspirina um analgsico menos eficaz que a morfina; A petidina uma
analgsico menos potente mais to eficaz como a morfina



Os antagonistas competitivos reduzem a potncia
dos agonistas

Um antagonista no competitivo reduz a resposta
mxima que o agonista pode produzir
ndice Teraputico
Dose oral e nica tomada.
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Classificao dos receptores
Pelo processo de transduo:
! De acordo com o tipo de resposta induzida
pela ligao F-R
Ionotrpicos ou receptores rpidos (canal
inico)
Metabotrpico ou receptores lentos (Protena
G)
Ligados Tirosina cinase
Receptores ligados ao DNA



R E C E P T O R E S

Classificao dos receptores
Critrio Topogrfico:
! Superficiais
Membrana plasmtica
Hidrofbicos
Muito comuns
Ligante # protenas receptoras na superfcie das clulas-
alvo
! Intracelulares citosslicos e nucleares
Receptores tireoidianos e de esterides # regulam
diretamente a transcrio gnica
! Pr-sinpticos, Ps-sinpticos, No-sinpticos
Estrutura e configurao dos
receptores superficiais
Configurao mais comum: Hepta-helicoidal
! Dobramento do polipeptdio em 7 alas ou domnios ou
segmentos em forma de hlice, que assumem, no seu
conjunto, um aspecto serpentiforme
! Comum em receptores associados a Protena G
Muscarnicos
Adrenrgicos
Dopaminrgicos
Serotoninrgicos
De Opiides
De muitos peptdios
Estrutura e configurao dos
receptores superficiais
Estrutura e configurao dos
receptores superficiais
Configurao mais comum: Hepta-helicoidal
! Identifica-se:
Poro Transmembrana local de ligao de agonistas e
antagonistas
Poro extracelular, com terminal amnico
Poro intracelular, com terminal carboxlico (efetor PK ou
modulao e internalizao de receptores)
! Cada domnio transmembranoso possui:
20-30 radicais de aa hidrofbicos, ligados por:
! 3 alas extracelulares
! 3 alas intracelulares hidroflicas
! Parte citoplsmica:
Locais destinados a fosforilao, necessrios para a regulao
dos receptores
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Estrutura e configurao dos
receptores superficiais
Estrutura e configurao dos
receptores superficiais
Receptores de atividade
efetora intrnseca,
associados protena
tirosina cinase:
! Possui um domnio
extracelular que se acopla ao
ligante e um domnio
intracelular de atividade
enzimtica de cinase A
! Ex.: receptor de insulina, EGF,
PDGF
Receptor intracelular
Receptores farmacolgicos e
seus sistemas efetores
Como q esses receptores passam a
informao clula, uma vez ocorrendo a
ligao com os primeiros mensageiros
(neurotransmissores, hormnios,
autacides, fatores de crescimento e
drogas de origem exgena) ?
Como feita esta comunicao?
!
Cascata de eventos de interaes
moleculares complexas, responsveis pela
ativao de efetores p/ observao do EB.
Ligao Frmaco-receptor
(F-R)
!
alteraes qumicas ou
conformacionais
!
ativar ou inibir sistemas
efetores
!
resposta celular
Sistemas Efetores
Ativao de Efetores
!
Cascata bioqumica amplificadora
!

Resposta biolgica
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Sistemas Efetores

Efetores so aquelas molculas que
traduzem a interao droga-receptor
em mudanas na atividade celular

Penildon 7ed.
Sistemas Efetores
A)Canais inicos e; B) Enzimas #
receptores superficiais, situados na
membrana plasmtica
C)Transcrio gnica # receptores
citosslicos e nucleares
Ativao de efetores
! Indireta # Ex. protenas intermedirias
(Protena G)
! Direta # Ex. receptores protena tirosina
cinase
Protenas G e GPCRs
Intermedirios transdutores de sinais entre
determinados receptores e seus efetores
(enzimas e canais inicos)
Estima-se que 50% das drogas disponveis
no mercado tm como alvo GPCRs
(Elefsinioti et al., 2004 e Davies et al.,
2008).
Protenas G
So chamadas de G # interao com
nucleotdios guanlicos (GTP e GDP)
Formadas por 3 sub-unidades (!"#)
! No mnimo 16 subtipos de ! (Elefsinioti et al.,
2004).
Classificadas em: Gq, G
s
e G
i,
basicamente.
Milhares de GPCRs (Davies et al., 2008).
Protenas G
http://entochem.tamu.edu/G-Protein/index.html
http://www.youtube.com/watch?v=DGkh7SGacgk
Efetores controlados por protenas G
$ Duas vias chaves so controladas por receptores atravs
de protenas G.
$ Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes
farmacolgicos.
$ Via da adenilato ciclase/cAMP:
- AC catalisa a formao do mensageiro intracelular cAMP
- O cAMP ativa vrias protenas quinases, fosforilando de
vrias enzimas, transportadores e outras protenas.

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Efetores controlados por protenas G
$ Via da fosfolipase C/trifosfato de inositol/
diacilglicerol:
- Catalisa a formao de dois mensageiros
intracelulares - IP
3
e DAG
- O IP
3
aumenta a conc intracelular de clcio
- O $ [ ] intracelular de clcio desencadeia eventos
como: contrao, secreo, ativao enzimtica e
hiperpolarizao de membrana.
- O DAG ativa protena quinase C que controla
muitas funes celulares.

Protenas G
Sistemas efetores
Adenilil ciclase
Guanilil ciclase
Fosfolipase C
Fosfolipase A
2
Tirosina cinase
Transcrio gnica
Canais inicos
Enzimas
Canais inicos
Transcrio Efetores


Esquema da sequncia de reaes intracelulares
desencadeadas pela ligao de um agonista ao receptor
"
2


Sistema da adenilil ciclase
(membrana plasmtica/ catalisa AMPc)
%F-R
%Mudana na conformao
%Interage com protena G
%Ativa protena G
%Interage com a adenilil ciclase
%Gera AMPc (2
o
mensageiro)
%Protena cinase dependente de AMPc
%Fosforila protenas
%Efeito biolgico
(metabolismo energtico, diferenciao celular..)
Sistema da adenilil ciclase
Aumento da estimulao dopaminrgica em D2 relacionada a esquizofrenia
- frmacos bloqueio D2
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Sistema da guanilil ciclase
(membrana plasmtica e citossol/ forma GMPc)
%F-R
%Mudana na conformao
%Interage com protena G
%Ativa guanilil ciclase
%Gera GMPc
%Ativa protena cinase que fosforila protenas alvo (que
reduzem Ca
2+
intracelular ou diretamente sobre
protenas contrteis)
%Efeito biolgico
(vasodilatao, secreo intestinal, fototransduo
retiniana..)
Sistema da fosfolipase C
(membrana plasmtica/ forma DAG/IP
3
/Ca
2+
)
%F-R
%Ativa protena G; participa da ativao FLC
%Estimula Fosfolipase C
%Degrada o PIP # DAG e IP
3
%IP3 # liberar Ca2 + dos depsitos intracelulares
%DAG # ativa protena cinase C
%Efeitos biolgicos
(liberao de hormnios, neurotransmissores,
contrao ou relaxamento muscular liso,
estimulao de transporte inicos..)
Sistema da fosfolipase A
2

%F-R
%Ativa protena G; participa
da ativao FLA2
%Estimula Fosfolipase A
2
%Degrada o cido araquidnico # em
segundos mensageiros capazes de sair
das clulas e atuar em clulas-alvo

%Controlam tb canais de K
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FOSFOLPIDEOS DE MEMBRANA
FOSFOLIPASE A
2

AA
5-LIPOXIGENASE
5-HPETE
LEUCOTRIENOS
COX
ENDOPERXIDOS
TXA
2

PGI
2
PG
S

METABLITOS DO CIDO ARAQUIDNICO
Receptores ligados a cinases
$ Os receptores de vrios hormnios (p. ex insulina) e
fatores de crescimento incorporam a tirosina cinase em
seu domnio intracelular.
$ Esto envolvidos principalmente em eventos que
controlam o crescimento e a diferenciao celulares e
atuam indiretamente ao regular a transcrio gnica.
Transcrio gnica e
Receptores intracelulares
$Efetores -transcrio gnica, com induo de
RNA e da sntese proteica
$ Os ligantes incluem hormnios esterides,
hormnios tiroideanos, vit D, ac. retinico
$ Os receptores so protenas intracelulares, os
ligantes devem penetrar nas clulas.
$ Os efeitos so produzidos em conseqncia
da sntese alterada de protenas e, portanto, de
incio lento.
Canais inicos
$Participam principalmente da transmisso rpida -
ionotrpicos
$ Protenas oligomricas dispostas ao redor de um
canal.
$ A ligao do ligante e a abertura do canal ocorrem
em milissegundos
$ Alguns exemplos: nAch, GABA
A
, NMDA
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Canais inicos
$ Possuem seletividade inica
$Estmulos para abertura:
$Variao da voltagem do potencial na
membrana plasmtica
$Estimulao mecnica
$Ligao com molcula sinalizadora
Fosforilao proteica
Via comum final em muitos processos
metablicos
Sistema de fosforilao:
! Protena cinase
! Protena fosfatase
! Protena que serve de substrato

(radical serina ou treonina)
(radical tirosina tirosina-especficas)
Fosforilao proteica
Consiste na tranferencia do grupamento P
do ATP para a OH do aa, com a
participao de ons Mg
2+
Ativada pelos segundos-mensageiros:
AMPc, GMPc, DAG, Ca
2+
Origina efeito biolgico
Importante para as molculas
sinalizadoras produzirem seus efeitos

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Protenas cinases
Recebe o nome daquele segundo
mensageiro que a ativou:
! Protena cinase dependente de AMPc
! Protena cinase dependente de GMPc
! Protena cinase dependente do Ca2+ - DAG
! Etc..
Qdo nao existe segundo mensageiro,
ativadas diretamento por agonistas:
! Protena cinase tirosina-especfica
Receptor Signaling
Pathways
Receptor Signaling Pathways
R R R R


R E C E P T O R E S

Banco de dados alta diversidade de GPCRs
Ativao protena G
Alta diversidade; sequencias parecidas e estruturas tridimensionais
diferentes; vrias propostas de classificao; uso de algortimos
para fazer classificaes 8222 sequencias proteicas, 5 famlias.
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GPRs
400 GPRs na transduo de sinal ligadas
ao olfato.
300 GPRs possuem ligantes endgenos e
funes fisiolgicas descritas.
150 orfos GPRs cuja funo e ligantes
ainda precisam ser descritos.
Alteraes em GPRs " doena
GPRs " ALVO DE DROGAS
Atividade Artigo GPRs
1. Mecanismo de ativao de GPRs?
2. Por que os GPRs podem ser potenciais
alvo de drogas?
3. O que o artigo fala sobre GPRs87?
4. Que tipo de cncer o GPRs87 est
ligado? E como seria o mecanismo?
5. Como os pesquisadores conseguiram
comprovar isto?
Bibliografia
[1]. Silva, Penildon. Farmacologia, 7ed. ed. Guanabara
Koogan, Rio de janeiro 2006.
[2]. Grahame-Smith e Aronson. Tratado de
Farmacologia Clnica e Farmacoteraputica. Guanabara
Koogan, 3 ed., Rio de Janeiro, 2004.
[3]. J. G. Hardman et al. Bases Farmacolgicas da
Prtica Mdica - Goodman e Gilman. 9 ed., McGraw-
Hill/Guanabara Koogan, New York/Rio de Janeiro, 1996.
[4] Page e Curtis et al. Farmacologia Integrada. 2 ed.,
Manole, So Paulo, 2004.
[5] H. P. Rang, M. M. Dale e J. M. Ritter. Farmacologia. 3
ed., Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1997.
[6] B. G. Katzung. Basic and Clinical Pharmacology. 7
ed., Appleton and Lange, Norwalk, 1998.
[7] Artigos cientficos relacionados ao tema.