Revisio n

Alcohol y sndrome de distre s respiratorio agudo:

?
casualidad o causalidad?
Xavier Sarmiento
a,
*, Juan J. Guardiola
b
y Manuel Soler
a
a
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espana
b
Veterans Universitary Hospital, Louisville, Kentucky, Estados Unidos
Introduccio n: el sndrome de distre s respiratorio como una
entidad nosolo gica y su vinculacio n con el alcoholismo
El sndrome de distre s respiratorio agudo (SDRA) es una forma
grave de edema pulmonar no cardioge nico con ocupacio n de los
espacios alveolares ae reos por lquido proteina ceo. Se desarrolla
como respuesta a un estre s inamatorio frente a sepsis,
politraumatismos, aspiracio n ga strica, neumona y transfusiones
masivas
1
.
Descrito originalmente en 1967
2
, el SDRA se caracteriza por una
pe rdida de continuidad de la barrera endotelial alveolar y
disfuncio n del surfactante, que origina un grave compromiso del
intercambio gaseoso e insuciencia respiratoria.
En este sndrome se distinguen 3 fases con hallazgos
anatomopatolo gicos diferenciados, aunque, de hecho, pueden
observarse simulta neamente a reas pulmonares con hallazgos
patolo gicos correspondientes a dichas 3 fases (tabla 1)
3
. Sin
embargo, desde el punto de vista patolo gico, solo se acepta con
Med Clin (Barc). 2013;140(12):546553
I N F O R M A C I O

N D E L A R T I

C U L O
Historia del artculo:
Recibido el 30 de agosto de 2012
Aceptado el 6 de septiembre de 2012
On-line el 21 de noviembre de 2012
Palabras clave:
Alcohol
Lesio n pulmonar aguda
Sndrome de distre s respiratorio agudo
Insuciencia respiratoria
R E S U M E N
El alcohol se considera un importante factor de riesgo en el desarrollo de neumona desde hace ma s de un
siglo, pero hasta fecha reciente no se crea que tuviera efectos relevantes sobre la funcio n y estructura
pulmonares. Sin embargo, estudios epidemiolo gicos y de experimentacio n animal han revelado que el
alcoholismo aumenta en 2 a 4 veces el riesgo de sndrome de distre s respiratorio agudo (SDRA) en
pacientes con sepsis o politraumatismo, y puede desempenar en ma s del 50% de casos un papel en la
patogenia de este sndrome.
Aunque el alcoholismo por s solo no causa lesio n pulmonar aguda, predispone a la disfuncio n
pulmonar en respuesta al estre s inamatorio presente en situaciones clnicas reconocidas como causa de
SDRA, facilitando su desarrollo y empeorando su evolucio n. Recientes investigaciones realizadas tanto
en modelos animales alimentados con etanol, como en humanos con antecedentes de alcoholismo,
constatan esta conexio n previamente no reconocida entre alcohol y lesio n pulmonar aguda y han puesto
al descubierto numerosas alteraciones que hoy se conocen como el pulmo n del alcoho lico.
Esta revisio n se ocupa de la asociacio n entre alcoholismo y lesio n pulmonar aguda/SDRA y pretende
explicar su siopatologa, senalando posibles implicaciones terape uticas.
2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Alcohol and acute respiratory distress syndrome: casuality or causality?
Keywords:
Alcohol
Acute lung injury
Acute respiratory distress syndrome
Respiratory failure
A B S T R A C T
Alcohol has been considered an important risk factor for the development of pneumonia since the last
century. Nevertheless, it was not thought that it had relevant effects on lung structure and functions
until recently. Recent studies have shown that the risk for acute respiratory distress syndrome (ARDS) is
2-4 times higher among alcoholic patients with sepsis or trauma, and that alcoholismcan play a roll in
more than 50% of cases in the pathogenesis of this syndrome.
Although alcoholismper se does not cause acute lung injury it predisposes to pulmonary dysfunction
after inammatory stress, that is present in clinical situations that cause ARDS leading to its
development and complicating its outcome. Recent investigations in animals and humans with alcohol
abuse have uncovered several alterations currently known as the alcoholic lung.
This revision discusses the association between alcohol abuse and lung injury/ARDS and tries to
explain the physiopathology along with possible treatments.
2012 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
* Autor para correspondencia.
Correo electronico: 16155jsm@comb.cat (X. Sarmiento).
www. el sevi er . es/ m edi ci nac l i ni ca
0025-7753/$ see front matter 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.09.011
certeza el diagno stico de SDRA si hay presencia de membranas
hialinas (traduccio n anatomopatolo gica de la exudacio n alveolar
proteina cea) en el espacio alveolar. Se distingue, adema s, entre
SDRA primario (causado por lesio n directa del pare nquima
pulmonar, en general, asociado a neumona) y secundario, o de
causa extrapulmonar (sobre todo por sepsis). El pulmo n as danado
se vuelve menos ela stico (pe rdida de complianza).
La denicio n clnica del sndrome ha sufrido numerosas
modicaciones en las 4 u ltimas de cadas, utiliza ndose actualmente
la denicio n de la Conferencia de Consenso Americano-Europea
(1994)
4
(tabla 2). La precisio n de esta denicio n clnica es elevada,
pero no total, existiendo algunas discrepancias entre el diagno stico
clnico y el anatomopatolo gico, tanto en el caso del SDRA
primario
5,6
como del secundario
7
. La mortalidad de este sndrome
es elevada (oscilando segu n los centros entre el 40-60%) y el
tratamiento es exclusivamente de soporte ventilatorio.
Diversos estudios
8,9
realizados durante de cadas han fracasado
al intentar identicar factores independientes que explicasen la
incidencia variable de SDRA entre pacientes con diagno sticos y
gravedad comparables. Sin embargo, en un estudio retrospectivo
americano
10
, se vincula el mayor desarrollo de SDRA a pacientes
con cirrosis y sepsis, lo que apoyo la relacio n entre alcohol y este
sndrome.
Complicaciones respiratorias del alcoholismo
Un siglo atra s, William Osler ya cito el alcoholismo como el mayor
factor de riesgo de neumona
11
. Hasta muy recientemente existan
muy pocas evidencias de que la ingesta cro nica de alcohol tuviera
efectos signicativos sobre el pare nquima pulmonar
12,13
. A pesar de
la ausencia de un sndrome clnico, como sera por ejemplo una
neumonitis alcoho lica o una neuropataalcoho lica, de forma ana loga
a otros sndromes especcos de o rgano causados por el alcoholismo,
se sospechaba que exista algo ma s que un aumento de la
predisposicio n a la neumona, especialmente aspirativa.
Sin embargo, no fue hasta 1996 y 2001, respectivamente,
cuando se demostro que el alcoholismo cro nico y la cirrosis
hepa tica aumentaban de forma independiente la incidencia de
SDRA en pacientes crticos con riesgo de desarrollar este
sndrome
10,14
. En el primer caso, la incidencia de SDRA en
pacientes con antecedentes conocidos de alcoholismo fue compa-
rada con la incidencia de SDRA en pacientes sin abuso de alcohol,
comprobando que en los primeros las posibilidades de desarrollo
de SDRA eran del 43%, mientras que en los u ltimos eran del 22%. En
el subgrupo de pacientes ma s numeroso, que era el de aquellos con
sepsis, la incidencia de SDRA entre los alcoho licos era del 52%
comparada con solo el 20% entre los no alcoho licos. El ana lisis
multivariado determino que el antecedente de alcoholismo
aumentaba el riesgo de SDRA independientemente de factores
como la gravedad de la enfermedad, hepatopata u otros factores
que pueden asociarse a alcoholismo.
Un estudio multice ntrico posterior
15
evaluo prospectivamente
220 pacientes con shock se ptico, conrmando la asociacio n entre
alcohol, SDRA y disfuncio n multiorga nica. En este estudio, la
incidencia de SDRA fue del 70% (46/56 pacientes) en pacientes
se pticos con antecedentes de alcoholismo, en comparacio n con
solamente el 31% (47/154) en pacientes se pticos sin antecedentes
de abuso de alcohol. Tras ajustar para una serie de factores,
incluyendo la fuente de infeccio n y la gravedad de la enfermedad,
el riesgo relativo de desarrollo de SDRA atribuido al abuso de
alcohol era del 3,7 (intervalo de conanza del 95% 1,83 a 7,71). Por
tanto, ma s de la mitad de los pacientes que desarrollan SDRA tiene
antecedentes de alcoholismo. Otras investigaciones epidemiolo -
gicas han conrmado esta asociacio n
10,1618
.
Independientemente de ello, el alcoholismo predispone a la
adquisicio n de neumonas bacterianas
18
, y los pacientes alcoho -
licos tienden a desarrollar neumonas ma s graves por bacterias
gramnegativas, como Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae)
19
, o a
desarrollar bacteriemia y shock se ptico por pato genos comunes
como el Streptococcus pneumoniae
20
. En la tabla 3 se relacionan los
microorganismos ma s frecuentes causantes de neumona en el
alcoho lico.
Adema s, el alcoholismo es un importante factor de riesgo para
el politraumatismo grave
2123
, que a menudo se acompana de
complicaciones respiratorias y fracaso multio rgano
24
.
Todo ello favorece el desarrollo de SDRA, pudiendo el alcohol
empeorar la evolucio n en dichos pacientes, incluso aunque no
sucumban per se a la insuciencia respiratoria.
Al menos 2 estudios implican al alcoholismo en la frecuencia y
gravedad de la neumona asociada al respirador en pacientes
trauma ticos
25,26
.
En la gura 1 se exponen las complicaciones respiratorias
principales asociadas al alcoholismo.
Tabla 1
Fases anatomopatolo gicas del sndrome de distre s respiratorio agudo
Fase inicial (primeras 48 h), con edema alveolar no cardioge nico
Segunda fase (desde las 24 primeras horas hasta los 10-14 das), con
presencia de membranas hialinas en el espacio alveolar e inltrados
inamatorios
Fase nal: brosis, con presencia de abundantes bras de cola geno y
broblastos
ALCOHOLISMO
Politraumatismo
Politransfusiones
SDRA
Contusin
pulmonar y
SDRA
Sialosis
Colonizacin
orofaringea y
traqueal por GN
Neumonia y
sepsis por GN
Inhibicin mucociliar
Sobreinfeccin
respiratoria y
neumonia
Inhibicin del
sensorio
y
coma
Aspiracin y
neumonia aspirativa
por GN y anaerobios
Inmunosupresin
celular y humoral
Neumonia y sepsis
SDRA
Alteracin de la
barrera
alveoloepitelial
Neumona
asociada a VM
Figura 1. Consecuencias pulmonares del alcoholismo.
GN: gramnegativos; SDRA: sndrome de distre s respiratorio agudo; VM: ventilacio n meca nica.
X. Sarmiento et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):546553 547
Mecanismos siolo gicos y bioqumicos implicados en la lesio n
pulmonar inducida por el alcohol
Metabolismo del etanol
El metabolismo del alcohol ocurre principalmente en el hgado,
a trave s de la alcoholdeshidrogenasa y de las enzimas inducibles
del citocromo P-450 (aunque este u ltimo s tiene importancia en el
consumo cro nico de alcohol).
El primer metabolito del etanol por ambas vas es el
acetaldehdo, que causa peroxidacio n lipdica, dando lugar a
generacio n de mole culas supero xido, responsables del desarrollo
de hepatitis y de cirrosis.
Alcoholismo e infeccion pulmonar
La mayora de casos de neumona resultan de la aspiracio n de
secreciones orofarngeas que contienen el pato geno, con las
notables excepciones de la Legionella y del Mycobacterium
tuberculosis, que se transmiten a trave s de aerosol. La saliva
contiene agentes bacteriosta ticos y citoto xicos, como peroxidasas,
histatinas, defensinas, lisozima, lactoferrina e IgA. Por tanto, la
inmunidad de la mucosa oral es crucial en la defensa anti-
microbiana del tracto aerodigestivo.
El alcohol provoca sialosis, responsable de enfermedad gingival
acelerada y formacio n de cavidades. Esta enfermedad periodontal
se ve agravada por el tabaquismo, y conduce al crecimiento de
anaerobios y bacterias gramnegativas, en particular K. pneumoniae.
Si anadimos la disminucio n de la secrecio n a cida ga strica
(secundaria a gastritis cro nica atro ca) y la relajacio n del esfnter
esofagoga strico, se explica la inoculacio n respiratoria con esta ora
microbiana.
Las barreras anato micas de la epiglotis y de las cuerdas vocales
dicultan la aspiracio n hacia la tra quea. Ello se ve reforzado por el
reejo de la tos, mediado por fuertes vas de inervacio n sensitiva de
la glotis y va ae rea superior, pero este mecanismo requiere un
sistema nervioso intacto, lo que no ocurre en la intoxicacio n
alcoho lica, trauma craneal o sedacio n farmacolo gica.
Una vez penetrado el ino culo en el a rbol traqueobronquial, este
puede eliminarse a trave s del sistema mucociliar. La exposicio n
cro nica al alcohol ha demostrado inhibir este sistema, al igual que
lo provoca el acetaldehdo.
Alteraciones de la inmunidad
El sistema inmunitario se divide en nativo y adquirido. La
inmunidad nativa incluye las barreras naturales fsicas (piel,
mucosas, sistema ciliar), ce lulas fagocticas (macro fagos, granulo-
citos) y complemento. La inmunidad adquirida incluye los
linfocitos tipo T (ce lulas CD8+ y CD4+) y B.
El alcohol provoca neutropenia y produce disminucio n depen-
diente de la dosis de la adherencia granuloctica, que se
correlaciona con una inhibicio n de la liberacio n tisular de
polimorfonucleares, y tambie n deteriora la fagocitosis por parte
de los macro fagos alveolares en respuesta a la amenaza
bacteriana
27
.
Los macro fagos reconocen los agentes infecciosos mediante la
interaccio n con unos receptores de patrones de reconocimiento de
la supercie celular, sobre todo los denominados Toll-like
receptors(TLR, receptores tipo Toll), que les permite responder
ra pidamente a los pato genos.
Se ha publicado la capacidad del alcohol de inhibir la induccio n
de citocinas inamatorias en respuesta a la unio n de los micro-
organismos con una serie de TLR, en particular el TLR4, el receptor
responsable de reconocer lipopolisaca ridos
26
.
Las senales del sistema inmunitario nativo (sobre todo
citocinas, como el factor de necrosis tumoral, interleucinas y el
granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF, factor
estimulante de colonias de granulocitos y macro fagos) activan al
sistema inmunitario adquirido, de manera que de forma conjunta
coordinan la defensa del hue sped.
En la tabla 4 se relacionan las alteraciones del sistema
inmunitario provocadas por el alcohol.
Alteraciones de la barrera alveoloepitelial y de la membrana
alveolocapilar
En condiciones normales, el epitelio alveolar, a pesar de estar
inmerso en una red capilar muy densa, permanece relativamente
seco. Existe un equilibrio dina mico entre salida y entrada de
agua, mantenie ndose una interfase aire-lquido muy na (g. 2).
Esta estabilidad de la barrera dina mica se rompe como parte de
la siopatologa del SDRA, y la ingesta cro nica de etanol podra
precipitar dicha ruptura.
El alcohol provoca deplecio n de glutatio n pulmonar, aumento
de la expresio n del transforming growth factor b1 (TGF-b1, factor
de crecimiento transformante b1), disfuncio n de la barrera
epitelial alveolar y edema pulmonar. Asimismo, la ingesta
alcoho lica estimula el sistema renina-angiotensina, y la angio-
tensina (AT) II es capaz de inducir estre s oxidativo y expresio n de
TGF-b1 (g. 3).
Las observaciones epidemiolo gicas y los estudios de experi-
mentacio n animal apoyan que el alcohol constituye un factor
independiente de SDRA. Sin embargo, el alcoholismo por s solo, en
ausencia de un estre s inamatorio agudo, no causa edema
pulmonar, ya que el mecanismo compensatorio de aumento de
transporte de sodio y agua mantiene una interfase lquida en el
espacio alveolar relativamente normal.
Paralelamente, las ce lulas alveolares tipo II de ratas tratadas
con etanol presentaban una menor capacidad de sntesis y
secrecio n de fosfolpidos del surfactante y eran ma s susceptibles
a la muerte celular inducida por oxidantes al exponerse a
pero xido de hidro geno
28
. Estudios posteriores demostraron que
la ingesta cro nica de alcohol aumenta el fracaso respiratorio
hipoxe mico y la permeabilidad alveolar a las protenas en la
sepsis
29
.
Tabla 2
Criterios de diagno stico clnico del sndrome de distre s respiratorio agudo
Presencia de inltrados bilaterales visibles en la radiografa frontal
de to rax de frente
Presio n de oclusio n de arteria pulmonar < 18 mmHg cuando esta
se determina (cate ter de Swan-Ganz), o bien ausencia de hipertensio n
de aurcula izquierda (es decir, edema no cardioge nico) determinada
mediante ecocardiografa o radiografa de to rax
Hipoxemia grave con una relacio n de presio n parcial arterial de oxgeno
en mg dividida por la fraccio n inspirada de oxgeno en tanto por uno
(PaO
2
/FiO
2
) < 200
Inicio agudo de insuciencia respiratoria
Tabla 3
Microorganismos ma s frecuentes causantes de neumona en el alcoho lico
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus inuenzae
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter spp.
Anaerobios (Fusobacterium nucleatum, Bacteroides melaninogenicus y
Bacteroides fragilis)
Mycobacterium tuberculosis
Legionella spp.
Pneumocystis carinii y otros oportunistas asociados a infeccio n por el VIH
VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
X. Sarmiento et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):546553 548
Los estudios de funcio n de la barrera epitelial alveolar
realizados en ratas alimentadas con etanol revelan un defecto
persistente en la formacio n de la capa epitelial, siendo de 4 a 5
veces ma s permeable que en las ratas control
30
.
Otro factor importante que contribuye a aumentar la permea-
bilidad de la barrera epitelial alveolar, recientemente identicado,
es el papel del TGF-b1, citocina vinculada a lesio n y reparacio n
tisular. La expresio n de esta protena esta doblemente aumentada
en el tejido pulmonar alcoho lico con lesio n pulmonar
31
, con
liberacio n aproximadamente 5 veces superior de esta protena en
el espacio alveolar, lo que, con el aumento de expresio n de los
canales de sodio, origina un aumento de permeabilidad
31
.
Neumocito
tipo II
Neumocito
tipo I
Neumocito
tipo I
Membranas
hialinas
Neumocito
tipo II
Figura 2. Alve olo de alcoho lico con sndrome de distre s respiratorio agudo (SDRA): mecanismos de equilibrio lquido.
Las evidencias actuales sugieren que se rompe la integridad de las estrechas uniones intercelulares entre ce lulas epiteliales adyacentes (de neumocitos tanto tipo I como tipo
II). Como resultado, el transporte paracelular de agua y protenas hacia el espacio ae reo esta aumentado, pero puede ser compensado (en parte) por un transporte de sodio
aumentado, hasta que una situacio n se ptica o trauma tica lo descompensa, genera ndose un SDRA.
ALCOHOLISMO
Edema alveolar por
aumento de
permeabilidad alveolo
capilar
Alteracin de sntesis
y de secrecin de
surfactante
Disminucin de
absorcin de zinc
Disminucin de
fagocitosis
Disminucin de
recaptacin de
surfactante por
macrfagos
Disminucin de GM
CSF
Neumonia y sepsis
Endotoxinemia
Liberacin
de citokinas
Disminucin de
glutation alveolar
Aumento de
radicales libres
y estrs
oxidativo
Aumento de
TGF1
Disfuncin
epitelial alveolar
con aumento de
flujo de
proteinas
AcHvacin
directa de
Angiotensina I
Aumento de
Angiotensina II
Apoptosis de
neumocitos II
Disminucin de
Interferon-gamma
y aumento de
interleukina 10
Inmunosupresin
celular y humoral
Neumona y sepsis
A B C D E
SDRA
Figura 3. Mecanismos bioqumicos del sndrome de distre s respiratorio agudo en el alcoholismo y posibles tratamientos.
A: administracio n de cinc; B: administracio n de GM-CSF; C: administracio n de acetilcistena-glutatio n; D: administracio n de inhibidores de la enzima conversiva de
angiotensina/bloqueantes de receptores de angiotensina; E: Administracio n de interfero n g.
GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor (factor estimulante de colonias de granulocitos y macro fagos); TGF-b1: transforming growth factor b1 (factor de
crecimiento transformante b1).
X. Sarmiento et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):546553 549
En la tabla 5 y la gura 3 se ilustran los mecanismos de
disfuncio n celular epitelial alveolar que explican la alteracio n de la
barrera alveoloepitelial pulmonar y el edema y exudacio n
proteina cea causantes del SDRA, y de la presencia de membranas
hialinas en el alve olo.
Papel del estres oxidativo y del glutation en la susceptibilidad a la
lesion pulmonar inducida por alcohol
Un aspecto fundamental del pulmo n alcoho lico tanto en
modelos experimentales como en estudios clnicos es la evidencia
de estre s oxidativo y deplecio n de glutatio n antioxidante dentro
del espacio alveolar. El etanol reduce un 80-90% el glutatio n en las
celulas alveolares tipo II y en el lquido alveolar del pulmo n de ratas
alcoho licas. Esta deplecio n de glutatio n era consistente con la
disfuncio n hepa tica alcoho lica secundaria a deplecio n de glutatio n
(g. 3).
Debido a ello se compromete la produccio n epitelial de
surfactante y la integridad de la barrera alveolocapilar, reduciendo
la funcio n de los macro fagos alveolares, haciendo al pulmo n
susceptible a la lesio n oxidativa. Estos cambios son de cara cter
subclnico y pueden no manifestarse en forma de un deterioro
pulmonar detectable hasta que se produzca un dano agudo del tipo
de la sepsis o el trauma
32
. Su importancia en la alteracio n de la
funcio n pulmonar queda patente en estudios en ratas
28
y en
sujetos alcoho licos
33
, por otra parte sanos y con ndice nutricional
normal, en que se comprueba la reduccio n de glutatio n en lquido
alveolar respecto a sujetos no alcoho licos.
Decit de cinc
El alcoholismo disminuye notablemente los valores de cinc.
Aparte del metabolismo proteico, de la funcio n de ma s de 300
metaloenzimas y de la integridad de membrana, el cinc esta
implicado en numerosos aspectos de las funciones de los linfocitos
B y T, as como en la inmunidad nativa. Tambie n es esencial para la
sntesis y funcio n de mu ltiples antioxidantes y en enfermedades
pulmonares, incluido el asma.
Tabla 4
Alteraciones del sistema inmunitario provocadas por el alcohol
Alteraciones de la inmunidad nativa Sialosis con aumento de colonizacio n bacteriana gingival
Depresio n del sensorio y riesgo de micro/macroaspiraciones
Inhibicio n del movimiento ciliar bronquial
Hipoventilacio n alveolar
Inhibicio n del TLR4
Inhibicio n de la induccio n de citocinas inamatorias en respuesta a la unio n con TLR
Disminucio n del complemento
Deterioro de la fagocitosis, migracio n y produccio n de citocinas por parte de los macro fagos alveolares
Neutropenia (atribuida cla sicamente a hiperesplenismo, pero el examen de la me dula o sea muestra
hipocelularidad y detencio n de la maduracio n, lo que aumenta la mortalidad por infeccio n pulmonar, en
particular la causada por bacteriemia asociada a la neumona neumoco cica)
Disminucio n de la produccio n de GM-CSF
Disminucio n de IFN-g, con aumento de riesgo de infeccio n
Alteraciones de la inmunidad adquirida Trastorno de la inmunidad celular
Inhibicio n del reconocimiento y procesamiento de antgenos
Linfopenia, especialmente si presentan hepatopata alcoho lica, mostrando una respuesta disminuida a la
estimulacio n con mito geno y una respuesta inmunitaria alterada y retardada. Supresio n del reclutamiento
de linfocitos
Disminucio n de linfocitos T CD4 y CD8 con una proliferacio n disminuida
Disminucio n de IL-12, una citocina esencial que gobierna la expresio n de IFN-g
Reduccio n del nu mero absoluto de linfocitos T CD4+, que por otra parte producen menos IFN-g, cuya
disminucio n, junto a la de la IL-12, se asocia con una reduccio n de la capacidad de eliminacio n bacteriana
pulmonar
Inhibicio n de la expresio n de CD18 por los polimorfonucleares
En los monocitos de pacientes alcoho licos se da la supresio n de la capacidad de dichas ce lulas de presentar
el antgeno a las ce lulas T antgeno-especcas
Inhibicio n de la transformacio n bla stica de los linfocitos en respuesta a la estimulacio n con mito geno
Supresio n del reclutamiento pulmonar de linfocitos T CD8+ y CD4+ en respuesta a la infeccio n por
Pneumocystis jiroveci
Trastorno de la inmunidad humoral
Aunque el alcohol aumenta la produccio n de inmunoglobulinas, disminuye la produccio n de anticuerpos
especcos en respuesta a amenazas con nuevos antgenos
Alteraciones en los mediadores de la inamacio n Modicacio n de la respuesta de liberacio n de TNF
Supresio n de la expresio n neutro la de las mole culas de adhesio n de supercie CD11b/c y CD18 en
respuesta a los LPS, dicultando la capacidad de los neutro los de adherirse a la supercie endotelial
Inhibicio n de la actividad del GM-CSF
Aumento de la produccio n de IL-10, la cual es el principal mediador antiinamatorio, con efectos
inmunosupresores
Disminucio n del IFN-g
Aumento del TGF-b1
Disminucio n del factor de crecimiento hematopoye tico GM-CSF
GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor (factor estimulante de colonias de granulocitos y macro fagos); IFN: interfero n; IL: interleucina; LPS:
lipopolisaca ridos; TGF-b1: transforming growth factor b1 (factor de crecimiento transformante b1); TLR: Toll-like receptors (receptores tipo Toll); TNF: tumor necrosis factor
(factor de necrosis tumoral).
Tabla 5
Mecanismos de disfuncio n celular epitelial alveolar
Muerte celular de neumocitos tipo II y disminucio n de la secrecio n de
surfactante
Alteracio n de la funcio n de los macro fagos, con disminucio n de la
fagocitosis y de la recaptacio n de surfactante para su reutilizacio n
Disminucio n de los valores de ATP en las ce lulas epiteliales y agotamiento
mitocondrial
Alteracio n de la funcio n de barrera alveolar vinculada al de cit de cinc y
mecanismo de estre s oxidativo
Remodelacio n de la matriz alveolar con apoptosis predominante de
neumocitos tipo II y proliferacio n de broblastos y neumocitos tipo I
ATP: trifosfato de adenosina.
X. Sarmiento et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):546553 550
El de cit de cinc ha demostrado aumentar la susceptibilidad y
gravedad de la neumona, as como reducir la efectividad de la
vacunacio n frente a numerosos microorganismos, como el
neumococo. Tambie n tiene un efecto particularmente grave en
el caso del alcoholismo cro nico, demostra ndose en modelos
animales una mayor incidencia de neumona a las 24 h de
inoculacio n de K. pneumoniae, un pato geno comu n en alcoho licos.
Y la administracio n de cinc recupera la capacidad de eliminacio n
bacteriana en el pulmo n a trave s de un incremento de la expresio n
de receptores de GM-CSF
34
.
Papel de la angiotensina en la lesion pulmonar del alcoholico
La AT II es un pe ptido vasoactivo pluripotencial que esta
aumentado en pacientes con SDRA. La AT II se forma a partir del
sistema renina-angiotensina, a trave s de la conversio n del
angiotensino geno en AT I y despue s en AT II.
La ingesta cro nica de alcohol aumenta las concentraciones
plasma ticas de AT II en ratas y se ha postulado que la activacio n del
sistema renina-angiotensina pueda explicar la asociacio n entre el
abuso de alcohol y la hipertensio n en humanos
35,36
.
Los efectos biolo gicos de la AT II dependen de su interaccio n
con los receptores especcos de AT II, habie ndose identicado
al menos 7 subtipos. Se han caracterizado los receptores tipo 1
(AT
1
) y 2 (AT
2
). La estimulacio n de AT
1
produce vasocons-
triccio n, retencio n de sodio, e hipertroa e hiperplasia tisulares.
Los AT
2
se hallan presentes en muy pocos tejidos durante la
edad adulta, mientras que durante la embrioge nesis y la
respuesta a la lesio n tisular esta n abundantemente expresa-
dos
37,38
. Se desconoce mucho ma s el papel de los receptores de
AT
2
en el estado postembrio nico, aunque esta n expresados en
algunos tejidos del adulto, particularmente los ovarios, la
me dula suprarrenal y las neuronas. La estimulacio n de los
receptores de AT
2
inhibe la proliferacio n celular y conduce a la
apoptosis, acciones directamente opuestas a las respuestas
proliferativas que a menudo provoca la activacio n de receptores
de AT
1
38
.
El resultado neto de la estimulacio n de la AT II en un contexto
determinado depende de la expresio n relativa de estos 2 subtipos
de receptores funcionalmente opuestos. En condiciones experi-
mentales, la ingesta cro nica de alcohol aumenta marcadamente la
expresio n relativa de los receptores de AT
2
en el epitelio alveolar,
haciendo a los neumocitos tipo II y macro fagos ma s susceptibles a
la apoptosis al exponerse al estre s oxidativo o a las citocinas
proinamatorias, lo que facilita la lesio n pulmonar y el de cit de
surfactante.
Tratamientos potenciales para la lesio n pulmonar asociada al
alcohol
A pesar de las crecientes evidencias existentes de que el abuso
de alcohol aumenta el riesgo de SDRA y de enfermedades del
paciente crtico, como la neumona asociada a ventilacio n
meca nica, todava no se dispone de un tratamiento especco
ecaz. Aun habie ndose investigado mu ltiples fa rmacos para el
tratamiento del SDRA, ninguno ha mostrado un efecto sobre la
morbimortalidad. Sin embargo, los estudios realizados en torno a
los mecanismos subyacentes en dicha asociacio n esta n proporcio-
nando nuevas perspectivas respecto a la siopatologa del SDRA
que pueden conducir nalmente al diseno de nuevos tratamientos.
Dado que la incidencia del SDRA es tan alta en pacientes
alcoho licos con sepsis (alrededor del 70%), cualquier intervencio n
terape utica en esta poblacio n vulnerable tendra un gran impacto.
Solo una reduccio n de la incidencia de SDRA del 40-50% podra
salvar miles de vidas cada ano.
Cistena
Un tratamiento potencial sugerido por los estudios mencio-
nados anteriormente es la terapia de reposicio n del glutatio n. La N-
acetilcistena (NACC) es un precursor del glutatio n comu nmente
utilizada como antdoto en la intoxicacio n por acetaminofeno.
Adema s de aumentar la sntesis de glutatio n, la NACC tiene per se
un efecto de limpieza de radicales libres. Suplementando la dieta
de ratas alimentadas con etanol con NACC, se abolio la disfuncio n
alveolar epitelial
29
. Es importante senalar que dicho fa rmaco
tambie n elimina la alteracio n del surfactante mediada por etanol y
la hipoxemia en un modelo experimental de lesio n pulmonar
causado por sepsis in vivo
29
.
Se ignora por que la NACC restaura y/o mantiene los depo sitos
de glutatio n citoso licos y mitocondriales durante la ingesta
cro nica de etanol. Estos hallazgos guardan un paralelismo con
mu ltiples estudios que implican la deplecio n mitocondrial de
glutatio n en la lesio n pulmonar inducida por el alcohol y
aumentan la evidencia de que la disfuncio n mitocondrial
constituye un mecanismo comu n por el que el alcoholismo
conduce a lesio n pulmonar.
La NACC se ha utilizado en varios estudios con pacientes con
SDRA, con resultados modestos, pero estimulantes. En un ensayo
con 66 pacientes con SDRA, el tratamiento con NACC se asocio con
un aumento de la complianza comparado con el grupo de control,
pero no afecto a la tasa de supervivencia
39
. En otro ensayo, con 61
pacientes con SDRA, el tratamiento con NACC se asocio con una
mejora de la oxigenacio n y una reduccio n de la necesidad de
ventilacio n meca nica en pacientes con dano pulmonar agudo de
grado ligero o moderado, pero no mejoro la supervivencia
40
.
Finalmente, en un estudio basado en 30 pacientes con SDRA, se
asocio con mejoras en la hemodina mica pulmonar y con el
intercambio de gases
40,41
.
Si bien estos estudios demuestran mejoras parciales en la
meca nica pulmonar, el intercambio gaseoso o la hemodina mica
pulmonar, para poder demostrar incrementos en la supervivencia
probablemente sera preciso disponer de un mayor nu mero de
pacientes; por otra parte, el paciente alcoho lico tiene tal nivel de
deplecio n de sustancias y tal disfuncio n metabo lica, en particular
en el terreno de la deplecio n mitocondrial de las reservas de
glutatio n, que no se pueden saturar solamente con NACC.
Adema s, quiza s la reposicio n directa con glutatio n podra
mejorar los resultados, iniciando su administracio n precoz-
mente en el curso de la enfermedad crtica de pacientes con
alcoholismo.
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos
Otro tratamiento potencial es el GM-CSF. Se trata de un pe ptido
monome rico glucosilado, de 23 kDa, secretado por mu ltiples tipos
de ce lulas, incluido el neumocito tipo II. Fue primeramente
identicado en neumocitos de ratas y fue as denominado por
su habilidad para estimular el crecimiento de granulocitos y
monocitos-macro fagos de ce lulas progenitoras hematopoye ticas.
La clonacio n de esta protena permitio realizar una serie de
estudios para caracterizar sus funciones, y, subsiguientemente, se
descubrio que estimulaban la produccio n de eosino los, eritroci-
tos, megacariocitos y ce lulas dendrticas, adema s de granulocitos y
macro fagos.
El GM-CSF ha sido ampliamente utilizado clnicamente para
mejorar la recuperacio n de la me dula o sea tras la quimioterapia.
Sin embargo, la delecio n selectiva del gen de la GM-CSF en ratas no
produjo sorprendentemente ningu n efecto en el sistema hemato-
poye tico, aunque ma s bien produjo un fenotipo especco
pulmonar que era esencialmente ide ntico al de la proteinosis
alveolar pulmonar (PAP)
42
. La PAP se caracteriza por una
X. Sarmiento et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):546553 551
disfuncio n inmunitaria del macro fago alveolar con alteracio n del
reciclado fosfolipdico del surfactante, produciendo infecciones
oportunistas y acu mulo de fosfolpidos y protenas (es decir,
proteinosis) del surfactante en el espacio ae reo alveolar.
Aunque el pulmo n alcoho lico no esta tan gravemente afectado
como en el caso del pulmo n de la PAP, los defectos funcionales en el
macro fago alveolar en estas 2 situaciones son similares. En
consonancia con ello, un estudio reciente demostro que el GM-
CSF recombinante liberado a trave s de la va ae rea superior
restaura la funcio n de barrera epitelial alveolar y de transporte
lquido en ratas alimentadas con etanol, incluso durante la
endotoxemia
43
. Este estudio demostro que el tratamiento con
GM-CSF disminua la lesio n pulmonar mediada por endotoxina,
pero la magnitud de la respuesta ecaz era claramente superior en
las ratas alimentadas con etanol. Adema s, los macro fagos
alveolares de pacientes que reciben GM-CSF mejoraron la funcio n
pulmonar, al compararlos con macro fagos de pacientes se pticos
tratados con placebo.
Resulta interesante que un ensayo clnico en fase II con 18
pacientes con shock se ptico demostrara que los 10 pacientes que
recibieron tratamiento con GM-CSF recombinante presentaron una
menor lesio n pulmonar que los 8 que recibieron placebo
44
. Aunque
los investigadores en este estudio no evaluaron los pacientes
alcoho licos, demostraron, sin embargo, que el tratamiento con
GM-CSF poda limitar la incidencia y/o gravedad del SDRA en
pacientes con shock se ptico, sugiriendo que especialmente los
pacientes alcoho licos podran beneciarse de este procedimiento.
Inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina y bloqueantes de
los receptores de angiotensina II
El bloqueo de la AT II representa otro tratamiento potencial en
pacientes alcoho licos. La inhibicio n selectiva de los receptores de
AT
2
inhibe completamente la apoptosis inducida por AT II en
ce lulas epiteliales alveolares aisladas de ratas alimentadas con
etanol
45
.
Aunque los bloqueantes selectivos de receptores AT
2
no han
sido ensayados clnicamente todava (a diferencia de los de
receptores AT
1
, de uso ya difundido en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares), estos hallazgos experimentales
sugieren que el bloqueo selectivo de receptores AT
2
pudieran
prevenir potencialmente, o al menos limitar, la muerte celular
epitelial en el pulmo n alcoho lico durante el estre s inamatorio
agudo.
La administracio n de linisopril o losarta n limita la deplecio n de
glutatio n y normaliza la expresio n de TGF-b1. La administracio n de
procistena, precursor de glutatio n, impide la expresio n de TGF-b1,
lo cual sugiere que el este puede ser inducido indirectamente por el
estre s oxidativo mediado por AT II y la deplecio n de glutatio n
46
. El
tratamiento con linisopril normaliza la funcio n de barrera en la
capa celular alveolar epitelial y limita la liberacio n de TGF-b1 hacia
el espacio alveolar durante la endotoxemia en ratas alimentadas
con alcohol
45
.
Interferon
La administracio n de interfero n (IFN)-g en combinacio n con
antibio ticos muestra sinergia o efecto aditivo ante infecciones por
ciertos pato genos (Staphylococcus aureus, Pneumocystis jiroveci y
Cryptoccus neoformans). El IFN-g atenu a la supresio n, inducida por
el alcohol, de la respuesta proinamatoria ante la amenaza
intrapulmonar por la lipoprotena bacteriana. Ello tambie n
demuestra ser benecioso en pacientes con sida e infeccio n por
Mycobacterium avium complex, y en pacientes con tuberculosis
multirresistente, con disminucio n de las lesiones cavitadas
pulmonares
27
.
Cinc
La administracio n de cinc previene la disfuncio n inmunitaria de
los macro fagos alveolares y el estre s oxidativo en un modelo
animal, lo que sugiere que esta estrategia podra reducir el riesgo
de neumona y de lesio n pulmonar aguda en pacientes alcoho licos.
El cinc restaura la funcio n de los macro fagos alveolares y
protege el pulmo n de la infeccio n y del estre s oxidativo a trave s de
2 vas
47
:- Mejorando la unio n al mediador de transcripcio n para la
ge nesis de la senal del GM-CSF.
- El cinc revierte el estre s oxidativo al restaurar el equilibrio en
la pareja redox cistena y cistina dentro del espacio alveolar.
Mediante la administracio n suplementaria de cinc mejora la
eliminacio n bacteriana pulmonar en ratas alimentadas con alcohol.
Tratando con cinc, los macro fagos alveolares de ratas alimentadas
con alcohol mejoraron la mediacio n proinamatoria y recuperaron
la capacidad fagoctica bacteriana en 4 h
48
. Adema s, la adminis-
tracio n de cinc aumenta la funcio n de limpieza mucociliar
disminuida en el alcoho lico
49
Traducido al escenario clnico, la administracio n de cinc podra
representar una opcio n terape utica segura, ecaz y sencilla para
millones de individuos con alteraciones secundarias con un mayor
riesgo de neumona y otras enfermedades pulmonares.
Conclusiones
Hasta hace pocos anos se ignoraba que la incidencia de SDRA en
pacientes se pticos con antecedentes de alcoholismo es del doble
que en pacientes se pticos sin antecedentes de abuso de alcohol, en
los que esta es solamente del 30%. La asociacio n directa entre
alcoholismo y SDRA haba pasado desapercibida en parte porque
los pacientes alcoho licos tienen mayor riesgo de desarrollo de
enfermedades graves que predisponen al SDRA.
Diversos estudios de experimentacio n animal, as como algunos
en humanos, han determinado que el antecedente de alcoholismo
aumenta el riesgo de SDRA independientemente de factores como
la gravedad de la enfermedad, la hepatopata u otros factores que
pueden asociarse a alcoholismo. En resumen, el alcoholismo
amplica el riesgo de SDRA y sus complicaciones.
Los mecanismos a trave s de los cuales el alcohol facilita el
desarrollo de SDRA son, fundamentalmente: la ge nesis de
neumona, en particular por bacterias gramnegativas (principal-
mente debido a disfuncio n de los macro fagos alveolares), y shock
se ptico, el de cit de cinc, el aumento de angiotensina, la
disminucio n de la liberacio n de determinados mediadores
esenciales para la migracio n y activacio n de polimorfonucleares
y monocitos/macro fagos (sobre todo el GM-CSF), y el aumento de
otros con efecto antiinamatorio (como la interleucina 10), el
aumento de expresio n del TGF-b1, pero sobre todo a trave s del
estre s oxidativo por disminucio n del glutatio n. La inhibicio n del
GM-CSF por parte del alcohol es muy notable y este de cit explica
la mayora de mecanismos de lesio n pulmonar y SDRA, lo que
conlleva importantes implicaciones terape uticas.
Todo ello conduce a una rotura o dilatacio n de las uniones
intercelulares en la capa epitelial alveolar con un desequilibrio de
necesario balance entre entrada y salida de sodio y agua a nivel
alveolar, y transporte de agua y protenas hacia el espacio ae reo
alveolar.
Ello explica que el SDRA no solo se genere ma s frecuentemente
en enfermos alcoho licos, sino que su gravedad y mortalidad sean
muy superiores en este subgrupo de pacientes.
Cualquier intervencio n terape utica en esta poblacio n vulnera-
ble tendra un gran impacto, ya que dada la elevada incidencia del
alcoholismo en nuestro pas, una reduccio n de la incidencia de
SDRA del 40-50% podra salvar miles de vidas cada ano.
X. Sarmiento et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):546553 552
Entre las posibilidades terape uticas, o mejor, preventivas del
SDRA en alcoho licos, a investigar, destaca sobre todas la
administracio n de GM-CSF, pero tambie n el cinc, el glutatio n y
sus precursores (NACC), y los inhibidores de la enzima conversiva
de AT II/bloqueantes de receptores de AT II, siendo todos ellos
sustancias con relativamente pocos efectos secundarios.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningu n conicto de intereses.
Bibliografa
1. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med.
2000;342:133449.
2. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in
adults. Lancet. 1967;2:31923.
3. Tomashefski JF. Pulmonary pathology of the adult respiratory distress syn-
drome. Clin Chest Med. 1990;11:593617.
4. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, et al. The
American-European consensus conference on ARDS: denition, mechanisms,
relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med.
1994;149:81824.
5. Esteban A, Ferna ndez-Segoviano P, Frutos-Vivar F, Aramburu JA, Na jera L,
Ferguson ND, et al. Comparison of clinical criteria for the acute respiratory
distress syndrome with autopsy ndings. Ann Intern Med. 2004;141:4405.
6. Sarmiento X, Guardiola JJ, Almirall J, Mesalles E, Mate JL, Soler M, et al.
Discrepancy between clinical criteria for diagnosing acute respiratory distress
syndrome secondary to community acquired pneumonia with autopsy ndings
of diffuse alveolar damage. Respir Med. 2011;105:11705.
7. Sarmiento X, Almirall J, Guardiola JJ, Mesalles E, Labarta L, Mate JL, et al. Study
on the clinicopathological correlation in the secondary acute respiratory dis-
tress syndrome. Med Intensiva. 2011;35:227.
8. Pepe PE, Potkin RT, Reus DH, Carrico CH. Clinical predictors of the adult
respiratory distress syndrome. Am J Surg. 1982;144:12430.
9. Fowler AA, Hamman RF, Good JT, Benson KN, Baird M, Eberle DJ, et al. Adult
respiratory distress syndrome: risk with common predispositions. Ann Intern
Med. 1988;98:5937.
10. TenHoor T, Mannino DM, Moss M. Risk factors for ARDS in the United States:
analysis of the 1993 National Mortality Followback Study. Chest. 2001;119:1179
84.
11. Osler WM. The Principles and Practice of Medicine. New York: Appleton &
Lange; 1905.
12. Lieber CS. Biochemical factors in alcoholic liver disease. Semin Liver Dis.
1993;13:13653.
13. Ferna ndez-Checa JC, Hirano T, Tsukamoto H, Kaplowitz N. Mitochondrial
glutathione depletion in alcoholic liver disease. Alcohol. 1993;1:46975.
14. Moss M, Bucher B, Moore FA, Moore EE, Parsons PE. The role of chronic alcohol
abuse in the development of acute respiratory distress syndrome in adults.
JAMA. 1996;275:504.
15. Moss M, Parsons PE, Steinberg KP, Hudson LD, Guidot DM, Burnham EL, et al.
Chronic alcohol abuse is associated with an increased incidence of acute
respiratory distress syndrome and severity of multiple organ dysfunction in
patients with septic shock. Crit Care Med. 2003;31:86977.
16. Licker M, de Perrot M, Spiliopoulos A, Robert J, Diaper J, Chevalley C, et al. Risk
factors for acute lung injury after thoracic surgery for lung cancer. Anesth
Analg. 2003;97:155865.
17. Iribarren C, Jacobs Jr DR, Sidney S, Gross MD, Eisner MD. Cigarrette smoking,
alcohol consumption and risk of ARDS; a 15-year cohort study in a managed
care setting, and risk of ARDS. Chest. 2000;117:1638.
18. Ferna ndez-Sola J, Junque A, Estruch R, Monforte R, Torres A, Urbano-Ma rquez A.
High alcohol intake as a risk and prognostic factor for community-acquired
pneumonia. Arch Intern Med. 1995;155:164954.
19. Jong GM, Hsiue TR, Chen CR, Chang HY, Chen CW. Rapidly fatal outcome of
bacteriemic Klebsiella pneumoniae pneumonia in alcoholics. Chest.
1995;107:2147.
20. Perlino CA, Rimland D. Alcoholism, leukopenia and pneumococcal sepsis. Am
Rev Respir Dis. 1985;132:75760.
21. Jurkovich GJ, Rivara FP, Gurney JG, Fligner C, Ries R, Mueller BA, et al. The effect
of acute alcohol intoxication and chronic alcohol abuse on outcome from
trauma. JAMA. 1993;270:516.
22. Rivara FP, Gurney JG, Ries RK, Seguin DA, Copass MK, Jurkovich GJ. A descriptive
study of trauma, alcohol, and alcoholism in young adults. J Adolesc Health.
1992;13:6637.
23. Rivara FP, Jurkovich GJ, Gurney JG, Seguin D, Fligner CL, Ries R, et al. The
magnitude of acute and chronic alcohol abuse in trauma patients. Arch Surg.
1993;128:90712.
24. Von Heymann C, Langenkamp J, Dubisz N, von Dossow V, Schaffartzik W, Kern
H, et al. Postraumatic immune modulation in chronic alcoholics is associated
with multiple organ dysfunction syndrome. J Trauma. 2002;52:95103.
25. Bochicchio GV, Joshi M, Bochicchio K, Tracy K, Scalea TM. A time-dependent
analysis of intensive care unit pneumonia in trauma patients. J Trauma.
2004;56:296303.
26. Happel KI, Nelson S. Alcohol, immunosuppression, and the lung. Proc Am
Thorac Soc. 2005;2:42832.
27. Zhang P, Bagby GJ, Happel KI, Summer WR, Nelson S. Pulmonary host defenses
and alcohol. Front Biosci. 2002;7:d131430.
28. Holguin F, Moss IM, Brown LS, Guidot DM. Chronic ethanol ingestioin impairs
alveolar type II cell glutathione homeostasis and function and predisposes to
endotoxin-mediated acute edematous lung injury in rats. J Clin Invest.
1998;101:7618.
29. Velasquez A, Bechara RI, Lewis JF, Malloy J, McCaig L, Brown LA, et al. Glu-
tathione replacement preserves the functional surfactant phospholipid pool
size and decreases sepsis-mediated lung dysfunction in ethanol-fed rats.
Alcohol Clin Exp Res. 2002;26:124551.
30. Guidot DM, Modelska K, Lois M, Jain L, Moss IM, Pittet JF, et al. Ethanol ingestion
via glutathione depletion impairs alveolar epithelial barrier function in rats. Am
J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279:L12735.
31. Bechara RI, Brown LA, Roman J, Joshi PC, Guidot DM. Transforming growth
factor b1 expression and activation is increased in the alcoholic rat lung. Am J
Resp Crit Care Med. 2004;170:18594.
32. Joshi PC, Guidot DM. The alcoholic lung: epidemiology, pathophysiology, and
potential therapies. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007;292:L81323.
33. Moss M, Guidot DM, Wong-Lambertina M, Ten Hoor T, Perez RL, Brown LA. The
effects of chronic alcohol abuse on pulmonary glutathione homeostasis. Am J
Resp Crit Care Med. 2000;161(2 Pt 1):4149.
34. Joshi PC, Jabber WS, Fan X, Guidot DM. Zinc deciency mediates alcohol-
induced alveolar epithelial and macrophage dysfunction in rats. Am J Respir
Cell Mol Biol. 2009;41:20716.
35. Wright JW, Morseth SL, Abhold RH, Harding JW. Elevations in plasma angio-
tensin II with prolonged ethanol treatment in rats. Pharmacol Biochem Behav.
1986;24:8138.
36. Wigle DA, Pang SC, Radakovic NN, Sarda IR, Watson JD, Roy RN, et al. Chronic
ethanol ingestion modies the renin-aldosterone axis independent of altera-
tions in the regulation of atrial natriuretic peptide. Alcohol Clin Exp Res.
1993;17:8416.
37. Allen AM, Zhuo J, Mendelsohn FA. Localization of angiotensin AT1 and AT2
receptors. J Am Soc Nephrol. 1999;10 Suppl 11:S239.
38. Unger T, Bjorn Fokow Award Lecture. The angiotensine type 2 receptor:
variations on an enigmatic theme. J Hypertens. 1999;17(12 Pt 2):177586.
39. Jepsen S, Herlevsen P, Knudsen P, Bud MI, Klausen NO. Antioxidant treatment
with N-acetylcysteine during adult respiratory distress syndrome: a prospec-
tive, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med. 1992;20:91823.
40. Suter PM, Domenighetti G, Schaller MD, Laverrie` re MC, Ritz R, Perret C. N-
acetylcysteine enhances recovery from acute lung injury in man. A randomized,
double-blind, placebo-controlled clinical study. Chest. 1994;105:1904.
41. Bernard GR. N-acetylcysteine in experimental and clinical acute lung injury. Am
J Med. 1991;91 Suppl 3:9S54S.
42. Huffman JA, Hull WM, Dranoff G, Mulligan RC, Whitsett JA. Pulmonary epithe-
lial cell expression of CM-CSF-decient in mice. J Clin Invest. 1996;97:64955.
43. Pelaez A, Bechara RI, Joshi PC, Brown LAS, Guidot DM. Granulocyte/macrophage
colony-stimulating factor treatment improves alveolar epithelial barrier function
in alcoholic rat lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004;286:L10611.
44. Presneill JJ, Harris T, Stewart AG, Cade JF, Wilson JW. A randomized phase II trial
of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor therapy in severe sepsis
with respiratory dysfunction. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:13843.
45. Bechara RI, Pelaez A, Palacio A, Joshi PC, Hart CM, Brown LA, et al. Angiotensin II
mediates glutathione depletion, transforming growth factor-b1 expression,
and epithelial barrier dysfunction in the alcoholic rat lung. Am J Physiol Lung
Cell Med Physiol. 2005;289:L36370.
46. Guidot DM, Hart M. Alcohol abuse and acute lung injury: epidemiology and
pathophysiology of a recently recognized association. J Invest Med.
2005;53:23545.
47. Mehta AJ, Joshi PC, Fan X, Brown LA, Ritzenthaler JD, Roman J, et al. Zinc
supplementation restores PU.1 and Nrf2 nuclear binding in alveolar macro-
phages and improves redox balance and bacterial clearance in the lungs of
alcohol-fed rats. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35:151928.
48. Joshi PC, Mehta A, Jabber WS, Fan X, Guidot DM. Zinc deciency mediates
alcohol-induced alveolar epithelial and macrophage dysfunction in rats. Am J
Respir Cell Mol Biol. 2009;41:20716.
49. Woodworth BA, Zhang S, Tamashiro E, Bhargave G, Palmer JN, Cohen NA. Zinc
increases cilliary beat frequency in a calcium-dependent manner. Am Rhinol
Allergy. 2010;24:610.
X. Sarmiento et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):546553 553