Establecimientodelmecanismodereacciondenuevasintesisdefurazanos PDF

UNIVERSIDAD MICHOACANA DE
SAN NICOLAS DE HIDALGO

FACULTAD DE QUMICO FARMACOBIOLOGA

ESTABLECIMIENTO DEL MECANISMO DE
REACCIN DE NUEVA SNTESIS DE
FURAZANOS
TESIS
PARA OBTENER EL TITULO DE
QUIMICO FARMACOBILOGO

PRESENTA:
Juana Surez Garca

ASESOR DE TESIS:
D.C. Esther Garca Garibay

MORELIA, MICHOACN, 2009

Firmado
digitalmente por
AUTOMATIZACION
Nombre de
reconocimiento
(DN):
cn=AUTOMATIZACI
ON, o=UMSNH,
ou=DGB,
email=soporte@bibl
ioteca.dgb.umich.
mx, c=MX
Fecha: 2009.11.05
08:41:31 -06'00'
U.M.S.N.H. Establecimiento del mecanismo de reaccin de nueva sntesis de Furazanos

2

AGRADECIMIENTOS:

A Dios por darme vida, salud y la oportunidad de estudiar y terminar mis estudios.

A mis padres Mario Suarez Coln y Martha Garca Victoria, a ellos les debo todo lo que soy como persona, gracias por
su amor, sus consejos, la confianza, y el apoyo que me han brindado siempre y con el que siempre voy a contar los
quiero mucho.

A mis hermanos Yetza, Sara, Maritza, Erica, Andrs, Marco Antonio y Jos Manuel mi pequeo angelito, los quiero
mucho, gracias por su cario, comprensin y apoyo.

Tambin dedic este trabajo a mis abuelitos Manuel, Irene y Aurelia que ya no esta conmigo pero que estoy segura
siempre me acompaan y a mi abuelito Jos que afortunadamente aun me puede dar consejos.

A todos mis tos, pero de manera especial a Ignacio Paniagua y Flora Garca.

A los mejores amigos que pude tener estos 5 aos Azarel Carrillo y familia gracias por todo su apoyo, a Francisco
Lpez y Alejandra Caldern a quienes estimo mucho y a mi amigo Jos Luis Soto gracias por tu amistad.

Tambin les dedico este trabajo al resto de mis amigos y compaeros de la seccin 01, y por supuesto a mis amigos y
compaeros de la orientacin de farmacia.


3

Agradezco a todos mis compaeros del laboratorio donde realice mi trabajo.

A todos mis profesores, pero de manera especial al D.C Luis Chacn, D.C. Claudia Contreras y M.C. Luis Ral
Chvez.

A la D.C. Esther Garca Garibay a quien quiero expresarle mi ms grande admiracin, respeto y cario, gracias por
permitirme trabajar con usted, por los conocimientos y paciencia que siempre me brind.

A dos grandes personas que me dedicaron tiempo, me ensearon con paciencia y brindaron su amistad Q.F.B Jos
Manuel Zaragoza Ros y Q.F.B. Medardo Reyes Tapia, gracias por todo.

Por ultimo agradecer al Instituto de Investigaciones Qumico-Biolgicas de la UMSNH y a la Coordinacin de la
Investigacin Cientfica.


4

INDICE

I INTRODUCCIN. 6

II ANTECEDENTES...11

III OBJETIVOS ... 32

IV RESULTADOS Y DISCUSION 33

V CONCLUSIONES.. 41

VI PARTE EXPERIMENTAL 42

VII BIBLIOGRAFIA. 43

VIII ESPECTROS 45


5

ABREVIATURAS:

ADN: cido desoxirribonucleico
Me: Metilo
Ph: Fenilo
Ar: Arilo
DMAD: cido acetilen dicarboxilico
E
+
: Electrfilo
AEa: Adicin-eliminacin
S
N
Ar: Sustitucin nucleoflica aromtica
Nu: Nuclefilo
Nbf-Cl: 4-Cl-7-nitrobenzofurazano
LiAlH
4
: Hidruro de Litio y Aluminio
Ph: Fenil
COX: Ciclooxigenasa
AcOH: cido actico
E.T.: Estado de transicin
AcOEt: Acetato de etilo
ppm: Partes por milln
: Desplazamiento qumico
d: Doblete
t: Triplete
q: Cuarteto
m: Multiplete


6

INTRODUCCION:

El estudio de la qumica orgnica se dio desde antes de la poca de Cristo. En el mundo
antiguo la gente estaba familiarizada con los materiales orgnicos, con sus usos y transformaciones. Se
conocan tambin algunos venenos, como la conina que proviene de la cicuta (Conium maculatum), y
Scrates la bebi cuando fue sentenciado
1
.

Si miramos a nuestro alrededor en la naturaleza podemos encontrar una variedad de
compuestos heterocclicos, entre ellos alcaloides y antibiticos, de los cuales se tiene conocimiento
que algunos muestran actividad anticancergena. Por ejemplo, el antibitico estreptonigrina 1 contiene
ncleos de piridina y quinolina con una sustitucin compleja, inhibe la formacin de ADN y es usada
en terapia clnica para linfogranulomatosis y leucocitosis linfoide
2
.

N
MeO
H
2
N N
Me
COOH
OMe
OMe
OH
H
2
N
O
O
1
Estreptonigrina

De las plantas belladona y digital se extraen toxinas de estructura compleja, que en cantidades
controladas producen un beneficio a quien las consume, la principal toxina de la belladona es la
atropina
1
2 que es til por la midriasis que produce; tambin es conocida por actuar como
anticolinrgico, otro uso importante es como antdoto en caso de intoxicacin por narcticos,
hipntico o toxinas fuertes como la muscarina y pilocarpina, se supone reemplaza a estos venenos en
los sitios receptores biolgicos correspondientes, eliminando as sus efectos txicos. En cuanto al
extracto de digital que se le conoce como digitalis, su componente comunmente se le nombra digoxina
y se emplea para estimular el corazn.


7

O
O
OH
N
Me
2
Atropina

Otro ejemplo puede ser el alcaloide que contiene el heterociclo piperidina, denominado
morfina, que es bien conocido como un potente analgsico y til como coadyuvante en la
quimioterapia del cncer. El O-metil morfinato, comnmente nombrada codena, ha sido usado como
un antiespasmdico y expectorante en el tratamiento de la tos
2
.

Podramos citar miles de compuestos heterocclicos de inters; por ello el cientfico ruso
Beketov compara las molculas heterocclicas con anillos con piedras preciosas. Y propuso que la
estructura del anillo son los tomos de carbono, mientras tanto que la joya es el tomo de otro
elemento, un heterotomo. En general es el heterotomo el que le imparte al heterociclo su distintivo y
algunas veces sus propiedades, por ejemplo, si cambiamos un tomo de carbono del ciclohexano por
un tomo de nitrgeno obtenemos un anillo heterocclico, la piperidina y en el caso del benceno a la
piridina.

En particular, Philippus Paracelsus, un suizo alemn que ocupaba una ctedra de medicina
biolgica en la Universidad de Basilea, se convenci de que era posible encontrar frmacos capaces de
aliviar el sufrimiento causado por el dolor. De hecho, l fue el primero en reconocer que el opio, un
extracto de adormidera, poda servir para aliviarlo. No obstante, aunque se reconoca que los
compuestos naturales podan ser tiles, la qumica orgnica no tuvo gran auge. Fue posible entender
las estructuras de los compuestos orgnicos hasta que el cientfico ingls John Dalton (1766-1844)
propuso su teora atmica en 1803.

En aquella poca, muchos qumicos comenzaron a enfocar su atencin en compuestos
qumicos de origen natural: la morfina 3, el constituyente activo del opio, fue aislada en 1804 por el
qumico francs Sguin. Sin embargo, hasta medio siglo despus (1847) se determin su formula

8

emprica, y tuvieron que pasar tres cuartos de siglo ms para que se propusiese la estructura correcta
3

(1925).

O
N
Me
OH HO
3
Morfina

La morfina que fue sintetizada por vez primera en el laboratorio por Gates y Tschudi
1
en 1952
da luz de la evolucin de la qumica ya que se inicia con el aislamiento de la sustancia pura, pasa
luego por la determinacin de su frmula emprica, su estructura tridimensional, y culmina con su
sntesis, esto muestra el desarrollo de la qumica orgnica clsica.

La sntesis de Whler condujo a entender que las molculas presentes en la naturaleza se
pueden describir, manipular, sintetizar de la misma forma que se hacia con los minerales y los metales.
De los compuestos de origen natural mencionados podemos apreciar que en su estructura cuentan con
un heterociclo, como el caso de la morfina que contiene un furano, esto es una clara evidencia de que
los heterociclos son importantes y datan de hace mucho tiempo .

Los compuestos heterocclicos tienen una extensa gama de aplicaciones industriales y en la
salud; la mayora de los frmacos son heterociclos, un ejemplo representativo es la penicilina; la
historia de los antibiticos comienza en 1929 cuando el cientfico escocs Fleming descubri una
colonia de Staphylococcus, contaminada con un moho verde
2
. En 1940 Forey y Chain separaron el
agente activo del moho Penicillum notatum y le asignaron el nombre de penicilina, despus de un ao
se difundi y fue hasta 1945 que con ayuda de los rayos X se determina su estructura, que consiste en
un sistema heterocclico condensado, formado por un anillo de 5 miembros y otro de 4 denominado
azetidina en forma de beta lactama, este ciclo singular tiene un tomo de nitrgeno comn a los 2
anillos. La estructura de la penicilina 4 es interesante por la inestabilidad que presentan los anillos
beta-lactamicos, debido a la hidrlisis. Se intent hacer un cambio en su estructura para conferirle
resistencia a dicha reaccin, pero solo un tipo de modificacin tuvo xito sin perder la actividad

9

biolgica ello fue cambiando el patrn de sustitucin del grupo amino o carboxilo de la penicilina G.
Este cambio incluye el residuo cido pegado por el nitrgeno del amino. Muchas penicilinas nuevas se
preparan biosintticamente usando mezclas acuosas, el acido carboxlico y otros componentes con una
diversidad de hongos.

N
HN
S
COOH
Me
Me
O
Ph
O
4
Penicilina

Los heterociclos tambin se utilizan en la agricultura, como herbicidas o como fitohormonas
que sirven como reguladoras del crecimiento. Los mtodos biolgicos de proteccin de plantas son de
gran importancia, el control de parsitos es realizado qumicamente por los compuestos conocidos
como pesticidas que incluyen herbicidas, insecticidas y fungicidas. Hasta este punto se ha resaltado
que los compuestos heterocclicos participan ampliamente en muchos sistemas biolgicos, y por lo
tanto no es de sorprender que muchos pesticidas sean derivados heterocclicos.

Los compuestos heterocclicos tambin tienen aplicaciones en los animales del campo y en
general en la medicina veterinaria, por mencionar algo; est la produccin de carne por el uso de
suplementos vitamnicos y tranquilizantes que alivian el estrs en los animales.

En la industria de los colorantes abundan los heterociclos; tambin se emplean como aditivos,
abrillantadores, antioxidantes, inhibidores de la corrosin entre muchas otras funciones. Se usan varios
compuestos heterocclicos en la industria alimenticia, los olores agradables de muchos productos
comestibles son atribuibles a varios de estos compuestos, por ejemplo, el 8-metilpirrol (1,2) pirazina
5 que confiere el olor a la carne asada y la 2-metoxi-3metilpirazina 6 es el responsable de la fragancia
de las nueces molidas, de caf, cacao y frijoles, pero cuando R es igual a n-C
6
H
13
el aroma
corresponde al de pimienta
2
.


10

N
N
Me
5
Olor a carne asada
N
N R
OMe
6
Aroma a nueces,caf,cacao,frijoles cuando R=Me
Aroma a pimienta cuando R= n-C
6
H
13

En la actualidad y por las diversas funciones que ejercen los heterociclos, los qumicos
orgnicos han dedicado gran parte de sus investigaciones a estudiar la amplia gama de heterociclos de
diferente tamao y con diverso nmero de heterotomos en distintas posiciones, y a encontrar nuevos
mtodos de sntesis que resultan adems de innovadores, simples, competitivos y eficientes.

En el presente trabajo se reportan los avances de una nueva sntesis qumica del furazano;
que se encontr en nuestro laboratorio, se trabaj en el aislamiento, purificacin y caracterizacin de
los productos de reaccin a partir de diversas materias primas lo que permite proponer un mecanismo
de reaccin.


11

ANTECEDENTES:

Los heterociclos, como muchos otros compuestos orgnicos, estn constituidos
principalmente por 6 elementos (C, H, N, O, P y S), que a veces se llaman organgenos ya que todas
las especies vivientes estn formados a partir de ellos. Al respecto, el hidrgeno, el carbono y el
oxgeno, estn mucho ms difundidos.

Los compuestos heteroaromticos son los ms importantes dentro de la qumica de los
heterociclos, estos poseen caractersticas muy especficas, difieren de otros en su estabilidad ante la
luz y temperatura ya que son oxidados-reducidos con dificultad. En el tratamiento con nucleofilos,
electrfilos y agentes radicales experimentan reacciones de sustitucin en lugar de las reacciones de
adicin debido a sus mltiples dobles enlaces conjugados que les proporcionan estabilidad.
Los heterociclos aromticos pentagonales pueden ser considerados derivados del benceno por
la sustitucin de un grupo CH=CH con un heterotomo que posee un par electrnico libre. Los 2
electrones de un orbital del heterotomo pueden ser envueltos en el sistema para contribuir y
formar el sexteto aromtico. Este tipo de heterotomo es llamado del tipo pirrol, en contraste con el
heterotomo tipo piridina que no dona sus electrones libres al sexteto. La diferencia entre los
heterotomo del tipo piridina y del tipo pirrol, es que el primero participa en un doble enlace de la
estructura de Kekul, y el segundo est involucrado solo con enlaces sencillos y es el par electrnico
libre el que entra en el juego de la resonancia.

En la dcada de los setenta Wolff propuso el trmino furazano para nombrar al esqueleto
1,2,5-oxadiazol
3
, sin embargo cabe mencionar que en la literatura mas antigua se encuentra bajo otros
nombres como por ejemplo: glioximas anhdridas, furodiazoles y azoxazoles entre otros.

Los furazanos (1, 2, 5-oxadiazoles) y sus derivados no son compuestos de origen natural, y los
primeros se sintetizaron hace ms de 100 aos. El furazano 7 es un lquido estable, con un punto de
ebullicin de 98C y de fusin de -28C (760mm). Su sntesis no fue comprendida hasta 1964, ao en
que R.A. Olofson y J.S. Michelman la reportaron
4
.


12

N
O
N
Furazano
7

El furazano puede ser considerado como un heteroanlogo del ciclopentadieno. Al pasar de la
forma ciclopentadieno electrodonadora al furazano electroatractor, las propiedades qumicas se
invierten.

El reemplazamiento sucesivo de tomos de carbono por heterotomos resulta en una
redistribucin de la densidad electrnica y en mejoramiento de las propiedades -aceptor del sistema
en la serie siguiente: ciclopentadieno, furano, isoxazol, furazano. En todos estos anillos los efectos
electrnicos de los sustituyentes se transfieren exclusivamente a travs del sistema (hetero) dieno de
los enlaces. El grupo metileno (en el ciclopentadieno) y los tomos de oxigeno (en los 3 anillos
restantes) actan como una especie de aislante para esta transferencia
5
. Como consecuencia, los grados
de aromaticidad de estos 4 sistemas cclicos son aproximadamente iguales.

En la literatura se han encontrado diversas sntesis de furazanos, algunos monosustituidos y
disustituidos fueron los primeros en sintetizarse; para el ao de 1962 el 1,2,4-oxadiazol (compuesto
inestable) as como todos los tiodiazoles no sustituidos (incluyendo el anlogo sulfurado del furazano,
el 1,2,5-tiodiazol, el cual es estable) ya haban sido reportados, sin embargo para esa fecha la sntesis
del furazano no sustituido (1,2,5-oxadiazol) no haba sido lograda; 2 aos despus R.F. Olofson y J.S.
Michelman lograron su sntesis
4
, pero cabe mencionar que varios qumicos lo haban intentado y todos
coincidan en que la deshidratacin de glioxima era la ruta mas fcil para lograrlo, sin embargo los
investigadores citados propusieron las mejores condiciones para llevar acabo dicha deshidratacin,
analizando la reactividad del anillo de furazano. Por ejemplo, saban que en condiciones bsicas la
sntesis estara destinada al fracaso por la apertura del anillo, tambin intentarlo en un medio
fuertemente cido complicara la purificacin, por lo que concluyeron que la sntesis mas practica
sera en un medio moderadamente cido y a altas temperaturas, finalmente lograron la obtencin del
furazano no sustituido 7 por tratamiento de glioxima con anhdrido succnico a 150

-170C seguido de
una destilacin.
De aqu, el mtodo ms usado para la sntesis de Furazanos monocclicos requiere la
deshidratacin de las -dioximas, y la reduccin de furoxanos la ruptura del enlace N-O se puede

13

lograr con borohidruro de sodio. El tratamiento de hidroxilamina con -dicetonas y la -nitrosacin-
oximacin de cetonas son las formas ms comunes de preparar la -dioxima
6
. (Esquema 1).

N
O
N
R
R
O
NOH R
NOH N
O
N
R
R
R
RCOCH
2
R
RCOCOR
i,R'ONO,base
ii,NH
2
OH
-H
2
O
Esquema 1
R= alquilo
8
9
10
[ H ]
H
2
NOH

Las condiciones para lograr la deshidratacin de las -dioximas son variables ya que los
sustituyentes influyen en la reactividad; en el caso del furazano no sustituido la deshidratacin se logra
con anhdrido succnico, y para los furazanos monosustituidos se prefiere usar anhdrido actico o
cido sulfrico, sin embargo en ambos casos debe ser evitada la presencia de lcali ya que son
susceptibles a la isomerizacin bajo esas condiciones. En cuanto a los furazanos disustituidos estos
son ms estables en condiciones de calor y frente a agentes qumicos, por lo tanto puede usarse un
rango ms amplio de agentes deshidratantes. Por ejemplo el 3,4-difenilfurazano puede ser formado a
partir de - -benzil dioxima a 200-210C, amoniaco acuoso, hidrxido de sodio y sulfato cprico,
aunque han sido usados satisfactoriamente otros agentes como urea, anhdrido actico y fenil
isocianato
6
.

La deshidratacin de -dioximas es una ruta que sirve cuando se tiene diferentes tipos de
sustituyentes y no solo los ms comunes como alquilo, arilos o acilos. La ciclacin puede ser lograda

14

en presencia de grupos amino, carboxilo y arilamino, incluso la formacin de derivados
bisfurazanociclohexano como los compuestos 11 y 12 se han sintetizado va deshidratacin de las
correspondientes tetraoximas.

N
O
N N
O
N
N
O
N
N
O
N
11
12

Otra opcin para obtener furazanos es la desoxigenacin de los furoxanos en la cual se usan
diferentes agentes como los trialquil o triaril fosfitos, sin embargo para simples dialquil, diaril y
alquilaril-furoxanos se necesitan condiciones mas fuertes como trietil fosfito en reflujo, y se debe tener
cuidado, ya que mantener altas temperaturas puede llevar acabo la reduccin a nitrilos. En contraste
los furoxanos que se encuentran tensionados no necesitan condiciones tan fuertes. Se pueden usar
otros agentes como por ejemplo triarilfosfitos o incluso metales o iones metlicos disueltos como zinc
en cido actico
6
(Esquema 2).

N
O
N
O
-
N
O
N triarilfosfitos
Esquema 2
13 14

Los furazanos sustituidos pueden sufrir una serie de rearreglos, en los cuales el oxadiazol se
transforma en nuevos heterociclos, siempre y cuando expongan como sustituyente un hidroximino que
tiene analoga con los siguientes sustituyentes; N=C-N, N=C-S, C=N-N y C=N-O. Los furazanos
pueden ser sintetizados a partir de otros heterociclos, que tengan un grupo oxima como sustituyente
8,

(o se pueden aprovechar los rearreglos que pueden sufrir los isoxazoles y los 1, 2,4-oxadiazoles)
donde el oxigeno de la oxima realiza un desplazamiento nucleoflico para formar el nuevo heterociclo
como se muestra en el esquema 2. Est reportado que los isoxazoles sufren este tipo de reacciones de
manera trmica o en presencia de base (conocida como transposicin de Boulton-Katritzky), lo que

15

ofrece un mtodo til en la preparacin de otros heterociclos de 5 miembros incluyendo nuestro
compuesto de inters.

O N
N
H
O
N
O
N
OH
15
16
Esquema 3

Por ejemplo, los 3-acilisoxazoles en presencia de hidroxilamina y calor producen sus
respectivos furazanos; primero se produce la oximacin y despus el rearreglo (Esquema 4).

Un ejemplo concreto es cuando el 3-benzoil-5-fenil-1,2,4-oxadiazol es transformado por
hidroxilamina a 3-benzamino-4-fenilfurazano (Esquema 5)

O
N
N
O
NH
2
OH
N
O
N
N
O
19
20
Esquema 5
H

O
N
N
R
R
1
O
N
O
N
N R
O
R
1
17 18
NH
2
OH
Esquema 4
R= Me Ar
H

16

Mientras que las oximas de 3-acetil-5-alquil-1, 2,4-oxadiazoles producen 3-metil-4-
aminofurazanos en presencia de cido clorhdrico 6M
9
(Esquema 6).

N
N
O
O
H
3
C
R
N N
O
H
3
C NH
2
21
22
NH
2
OH
HCl
Esquema 6

Tambin fue reportado que el 5-aril-4-nitrosoimidazol puede ser convertido en 3-amino-4-
arilfurazano 24 usando el mismo reactivo.

N
N
N
Ar
N N
O
Ar NH
2 NH
2
OH
23 24
H
O

Dentro de las sntesis donde se usa hidroxilamina podemos encontrar la reaccin que emplea
-cetonitrilos como materia prima
10
. Aqu la hidroxilamina puede reaccionar nucleoflicamente en 2
puntos con densidad de carga positiva; en primera instancia en el carbono carbonilico o en el carbono
del grupo ciano y posteriormente otra molcula de hidroxilamina reaccionara en el punto restante,
cualquiera que sea la ruta, el intermediario clave es una dioxima, que posteriormente se deshidrata
obtenindose los respectivos 3-aminofurazanos, por lo que podemos concluir que es una variacin de
los primeros mtodos que describimos; es decir, preparacin de dioxima y su deshidratacin.
(Esquema 7).


17

C
O
N
X
NOH
NOH
X
NH
2
NH
2
OH
EtOH
EtOH
NaOAc
N
X
O
N
NH
2
X=H,CH
3
,OCH
3
,Cl,NO
2
25
26
27
Esquema 7. Sintesis de furazanos a partir de -cetonitrilos

Existe una gran variedad de derivados de los furazanos que se han sintetizado recientemente y
donde se usan los mtodos clsicos y en algunos otros se han usado otras rutas, de las cuales podemos
citar el caso de los furazanos fusionados a heterociclos de 6 7 con un heterotomo, por ejemplo el
furazano [3,4-b]piridina 29 fue sintetizado con una inusual versin de la deshidratacin de glioximas,
la 2,3-dihidroxiiminopiridina fue sometida a adsorcin en SiO
2
donde sufri de manera espontnea la
deshidratacin en un periodo de 12 horas aunque el rendimiento reportado fue del 14%
11
. (Esquema 8)

O
N N
NOH
NOH
O
N N
N
O
N
SiO
2
Esquema 8
29 28


18

Bajo condiciones trmicas o fotoqumicas el anillo heterocclico 1, 2, 5-oxadiazol puede sufrir
una ruptura en los enlaces 1-2 y 3-4 produciendo nitrilos o productos derivados del oxido de nitrilo,
este proceso se asemeja mucho a la fragmentacin inducida por el impacto de electrones en la
espectrometra de masas
12
. En el caso de la ruptura en condiciones trmicas, en ocasiones se requieren
temperaturas de hasta 200C, los furazanos cuyo anillo se encuentra tenso, como por ejemplo en el
azanaftofurazano 30 o en el tiobornano 31, ocurre en condiciones suaves de temperatura. La apertura
del anillo puede aprovecharse para diversas sntesis por ejemplo el tratamiento de 32, con DMAD a
130C que provoca su transformacin en 33, presumiblemente por la ruta del oxido nitrilo-nitrilo
13

30
N
O
N

PhN
N
O
N
O
O
Ph
Ph
S
31
PhN
S
O
O
Ph
C
Ph
CN
N O
32
PhN
S
O
O
Ph
Ph
CN
O
N
CO
2
Me
CO
2
Me
DMAD
33


19

Los furazanos son muy resistentes al ataque de agentes nucleoflico y electrfilico, por lo que
estos agentes reaccionan con sus sustituyentes y no con el heterociclo.

En lo que respecta a la reaccin frente agentes electrfilos, la nitracin y la halogenacin de
arilfurazanos ocurre solo en los grupos arilo, incluso el 3-fenilfurazano 34 no reacciona en la posicin
4 del furazano (no sustituida) frente a un electrfilo, mas bien el furazano acta como un director
orto/para del anillo bencnico
14
.

N
O
N
N
O
N
E
E
34
35

Las sustituyentes tipo alquilo
15
de los furazanos tambin pueden reaccionar frente a agentes
electrfilicos, si en primera instancia se hacen reaccionar frente a reactivos bsicos como el alquil
litio, como se muestra a continuacin.

N N
O
CH
3
N N
O
CH
2
Li
N N
O
CH
2
RLi
E
E
R= alquilo
36 37 38

Los Furazanos tambin son resistentes al ataque por agentes nucleoflicos; en el caso de los
benzofurazanos el ataque se lleva a cabo en el anillo homocclico, esta ltima reaccin ha sido objeto
de investigacin en la ltima dcada ya que los halgenos como sustituyentes en estos compuesto
pueden ser desplazados por aminas, alcoxidos, fenoxidos y tiolatos. Los 4-halobenzofurazanos forman
productos con el nuclefilo entrante en cualquiera de las posiciones 4 5, dependiendo si la
sustitucin se lleva acabo de manera termodinmica (posicin 4) o cintica (posicin 5), (este
comportamiento es similar en los 5-haloderivados), todo esto depende de la polaridad del disolvente y
de factores estricos, por ejemplo un nuclefilo voluminoso favorece el producto termodinmico,
mientras que la proporcin de los productos cinticos vara dependiendo del halgeno (flor o bromo)

20

que sustituya al homociclo
16
. Los mecanismos de estas reacciones han sido estudiados, la adicin-
eliminacin (AE
a
) es favorecida para los productos cinticos (deshalogenaciones) mientras la
sustitucin termodinmica es favorecida tanto por la sustitucin nucleofilica (S
N
Ar) como por la
adicin- eliminacin (AE
a
)
17
. (Esquema 9)

N
O
N
X
N
O
N
N
O
N
N
O
N
Nu
N
O
N
N
O
N
S
N
Ar
Nu AE
a
AE
a
-X
-
-HX
-HX
X H
X H
H
Nu
Nu
Nu
Esquema 9
N
O
N
Nu H
X Nu

El grupo nitro facilita el ataque nucleoflico. De esta manera los fenoles, alquiltioles y aminas
al reaccionar con Nbf-Cl 39, producen derivados 4 sustituidos 7-nitro. Los altos niveles de
fluorescencia y el espectro caracterstico mostrado por cada uno de los compuestos ter, sulfuro y
amino resultantes ha conducido a un amplio uso del Nbf-Cl como agente fluorignico. Por este mtodo
se han marcado tirosil cisteinil y residuos amino de protenas. Se han llevado acabo pruebas
fluorescentes similares incorporando varios frmacos y molculas biolgicamente relevantes. Por
ejemplo, como parte de un estudio de la fotoqumica y fotobiologa de bases de pirimidina, se ha

21

sintetizado el compuesto (40) usando Nbf-Cl, la energa luminosa (270nm) absorbida por la timina se
transfiere eficientemente al fragmento fluorescente nitrobenzofurazano
18
.

Los furazanos tambin son resistentes a la accin de agentes oxidantes pero no tanto a la de
los agentes reductores. La resistencia a la oxidacin es ilustrada con la preferencia del KMnO
4
a atacar
los sustituyentes alquilos como en el caso del dimetilfurazano, para producir cido
carboximetilfurazano
19
. Los benzofurazanos en tratamiento con estao y HCl son convertidos en o-
diaminoarenos, en cambio la hidrogenacin cataltica se lleva a cabo en el homociclo dando como
producto principal el tetrametilenfurazano. Se ha reportado tambin que el LiAlH
4
causa el
rompimiento del anillo en 2 fragmentos de aminas primarias.

Est reportado que el furazano no sustituido en presencia de base experimenta una ruptura de
anillo para dar -oximinoacetonitrilo (41), donde la ionizacin del enlace C-H (cuando R=H) parece
ser el paso determinante en la velocidad de la reaccin
4
.

N N
O
R R
N
CN R
ONa
N
CN R
OH
41
42
43
R= H alquilo
NaOH

Los furazanos monosustituidos, a pesar de la naturaleza del sustituyente, son isomerizados de
igual manera por lcali a sus correspondientes oximas e incluso los aminoacil y diacil-furazanos son
susceptibles al ataque
6
.
N
O
N
NO
2
Cl
39
N
O
N
NO
2
NH
40
N
HN
O
O

22

Los cidos carboxilfurazanos sufren reacciones de ruptura de anillo, particularmente en
presencia de bases, por ejemplo, el cido 4-(2-hidroxifenil) 3-carboxilfurazano se descarboxila con
dietilamina y produce el 2-hidroxibenzonitrilo, posiblemente a travs del intermediario 3-(2-
hidroxifenil) furazano que es inestable en dichas condiciones
20
(Esquema 10).

OH N
O
N
CO
2
H
Et
2
NH
OH N
O
N
H
OH
CN
44
45 46
Esquema 10

En la qumica orgnica los furazanos y sus derivados tiene gran inters por la infinidad de
aplicaciones de ellos , por mencionar algunas de las mas importantes, se cita la sntesis del antiviral
Aciclovir que se obtiene a partir de un derivado de la furazanopirimidina
21
. Otro caso es la preparacin
de una serie de 3,4-diaril-1 ,2,5-oxadiazoles y 3,4-diaril -1,2,5-oxadiazole N-xidos para evaluar su
afinidad in vitro con la COX-2 y la COX-1 y observar si se reduce la actividad inflamatoria
22
. Por otra
parte han investigado sobre la preparacin y prueba de diferentes derivados de la penicilina y
cefalosporina. Han sido reportadas actividades fungicidas, antimicrobianas (como la
furazanopiperazina 47) y antihelmnticas, algunos derivados funcionan como reguladores del
crecimiento de plantas, pesticidas, plaguicidas; el compuesto 48 ha sido patentado como herbicida, e
incluso hay reportes de actividad anti cancergeno
23
. Tambin dentro de sus propiedades
farmacolgicas se han encontrado que los derivados 49 sirven como tranquilizantes
24
.

N
N
N
O
N
O
C
6
H
4
R
O
49
N
N
N
O
N
47
N
S
N
N
N
N
O
N
48
Ph
Ph
H
H
H
H
R= Me,Br,Cl,OMe


23

Se ha estudiado a gran detalle las propiedades antiproliferativas e inmunosupresoras de los
benzofurazanos y benzofuroxanos. La biosntesis de cidos nucleicos y protenas en clulas de
mamferos se inhiben por furazanos y se han obtenido las relaciones estructura-actividad. Se concluy
que la presencia de los grupos nitro y N-oxido confieren una potente actividad antitumoral in vivo,
pero as mismo favorece la mutagnesis. Tambin se han investigado los efectos de diversos
oxadiazoles en el sistema nerviosos central y perifrico
25
.

Existen muchas aplicaciones de estos compuestos que han sido descritas, incluyendo la
exploracin de la estructura y conformacin de sitios activos de enzimas, el monitoreo de transporte
activo, y difusin lateral de fosfolipidos en membranas de clulas rojas y liposomas. Tambin diversos
macrociclos que incluyen furazanos poseen diferentes actividades, por ejemplo el macrociclo 50 se
patent como inhibidor de la forma soluble de la guanilato ciclasa, y otros macrociclos que incluyen
teres corona forman aductos con nitratos de metales alcalinos y percloratos
26
.

N N
O
N N N N
N
O
N
N
O
N
N N
N O
N
N
O
N
N
N
N
O
N
50

Como se puede ver, resulta de inters contar con sntesis alternativas de furazanos y en el
presente trabajo se reporta un mtodo diferente a los descritos, se analiza su posible generalizacin y
se propone adems un mecanismo de reaccin a travs del cual se forman. Se tiene como base el
mtodo sinttico de furazanos llevado acabo en nuestro laboratorio, que parte de materias primas cuya
caracterstica comn es tener un doble enlace conjugado a un grupo carbonilo (cetonas ,-
insaturadas). Estas se hacen reaccionar con un exceso de hidroxilamina y acetato de sodio en
condiciones cidas (AcOH), generando el anillo heterocclico con la prdida del grupo carbonilo R-
C=O. (Esquema 11)


24

R
1 R
2
R
O
N N
O
R
2
R
1
Esquema 11. Reaccin general
NH
2
OH
R= alquilo arilo

Este trabajo en el que se hicieron reaccionar tanto materias primas cclicas como acclicas; con
sin anillo aromtico obteniendo el furazano en diferentes rendimientos, (adems de algunos
productos secundarios y con la prdida del grupo acilo para todos los casos), nos permite hacer
algunas propuestas para su estudio en relacin al mecanismo de reaccin para la formacin del
heterociclo.

Recordemos que un mecanismo de reaccin es la descripcin detallada del comportamiento de
los tomos que forman parte de las molculas participantes antes de que las especies reactantes se
aproximen, y prosiga registrando las trayectorias continuas de los tomos (y sus electrones) durante la
reaccin, concluyendo con la aparicin de los productos, incluida la identidad de cualquier
intermediario o intermediarios formados, que tienen lugar durante una reaccin qumica, pero el
estudio de un mecanismo se limita a la informacin que pueda dar una imagen de las especies
participantes en uno o mas instantes crticos durante el transcurso de la reaccin.

Para fines prcticos, un mecanismo de reaccin en qumica orgnica se tomar en
consideracin si permite predecir las limitaciones de una reaccin y la estructura de los productos
(especialmente si esta no sigue el curso clsico). El mecanismo propuesto cobra fuerza si adems
conduce a predicciones cuantitativas de cmo la velocidad de la reaccin es afectada por la
concentracin de los reactivos, la temperatura, el solvente y el catalizador.

Para visualizar la transformacin de reactivo en producto podemos construir un perfil de
reaccin, conocido tambin como diagrama de energa que va a describir las etapas de la reaccin, esto
incluye la representacin de la formacin de uno o mas intermediarios que no son mas que una especie
formada (preferentemente en cantidades detectables) a partir de los reactivos y que bajo las
condiciones de la reaccin se convierte eventualmente en uno a mas productos.


25

Cuando un reactivo se transforma directamente en el producto en una solo etapa el perfil de
reaccin es una curva uniforme, donde la parte superior de la curva que conecta los reactivos con los
productos corresponde al estado de transicin de la reaccin o complejo activado, que no es mas que la
especie de mayor energa a lo largo de la trayectoria de reaccin. La energa que se necesita para
alcanzar el estado de transicin a partir del mnimo de energa del reactivo se define como la energa
de activacin. Este es un panorama general del estudio del mecanismo de reaccin y la investigacin
experimental de uno a mas de los puntos sealados que conducir a los mecanismo propuestos, los
cuales sern luego confirmados (o excluidos) mediante la investigacin de los dems aspectos
(Esquema 12).

La determinacin de mecanismos de reaccin se puede llevar acabo por:
a) Estudios cinticos: Los estudios cinticos abordan la termodinmica y cintica de las
reacciones, puntos que son estudiados generalmente por los fsico-qumicos, por lo que aqu no
sern tocados.
b) Estudios no cinticos: Los estudios no cinticos son muy variados y aqu describiremos
brevemente algunos de ellos.
Coordenada de reaccin
C
H
H
Br
H
Br
Reactivos
H
C Br Br
H
H
Estado de transicin
Br C
H
H
H
Productos
Br
Esquema 12

26

Identificacin de productos: La informacin que nos va a dar la especulacin mecanstica de
una reaccin es la identificacin de productos, para esto se puede recurrir a usar las
propiedades fsicas para asignar una estructura, siempre y cuando el compuesto haya sido
preparado antes y se hayan medido y registrado estas propiedades. Cuanto ms grande es el
nmero de propiedades fsicas que corresponden a las de un compuesto conocido, mayor es la
confianza del qumico en que una asignacin de estructura es correcta. Por ejemplo, si se tiene
un compuesto del que se piensa que es 2-octanol y esta muestra un punto de ebullicin que
corresponda al que se indica en las referencias como en el Index Merck se podra decir que
corresponde a este compuesto, pero para mayor seguridad respecto a la identidad tambin se
puede analizar la reactividad, etc. Otra manera de identificar los productos es analizando la
estructura por espectroscopia que comprende un conjunto de tcnicas que miden la respuesta
de una molcula a la aportacin de energa
1
.

Ensayos de posibles compuestos intermediarios: Un compuesto sospechado de ser un
intermediario en una reaccin, puede, a veces, ser aislado, identificado y vuelto a colocar en
las condiciones que prevalecen durante la reaccin; de formarse los productos apropiados a
una velocidad no menor que la de la reaccin no interrumpida, esto constituye una fuerte
evidencia, aunque no inequvoca, de que la reaccin transcurre a travs del intermediario
aislado. Un ejemplo, es la reaccin de Hoesch entre cloroacetonitrilo, resorcinol y HCl para
formar el clorohidrato 51, el imino cloruro 52 es un probable intermediario, ya que se obtiene
a partir del nitrilo y HCl, y con resorcinol bajo las condiciones de la reaccin de Hoesch, da el
clorohidrato
27
.

ClCH
2
C N HCl
ClH
2
CC NH
OH
OH
OH
OH
ClH
2
C
NH
2
Cl
OH
OH
ClH
2
C
O
52
51
OH
OH


27

Captura de intermediarios: A veces un intermediario puede detectarse pero no aislarse,
para esto puede agregarse un reactivo atrapante para que al combinarse con el intermediario
forme un producto que no pueda justificarse de otra manera. Un ejemplo representativo es la
comprobacin de s la adicin del bromuro de fenilmagnesio a la difenilcetena (53) se
produca en la ligadura C=C o en la C=O de la cetena. La hidrlisis de la mezcla reaccionante
da una mezcla de la cetona 54 y su tautmero, el enol 55, no indicando los productos la
direccin de la adicin. Sin embargo si se agrega previamente cloruro de benzoilo a la adicin
de agua, se obtiene el benzoato del enol (56). Esto indica que es ms bien en la ligadura C=O
de la cetena y no en la C=C donde se ha producido la adicin, siempre que se suponga que: a)
no se produce reordenamiento durante la reaccin, y b) el producto de la reaccin tampoco
sufri reordenamiento durante el proceso de aislamiento
27
.

PhMgBr Ph
2
C C O
53
Br
Mg
Ph
2
C C
O
Ph
Ph
2
HC C Ph
O
Ph
2
C C Ph
OH
54 55
BrMg O C
CPh
2
Ph
PhCOCl
O Ph
O
C
Ph
CPh
2
56
H
2
O

Experimentos cruzados: Un gran nmero de reordenamientos moleculares pueden ser
considerados como procesos donde un fragmento de una molcula se separa de su posicin
original y se une a una posicin distinta de a) la misma molcula o b) otra molcula. Al
considerar el mecanismo de dichas reacciones es importante saber cual de las 2 posibilidades
es correcta. Esta cuestin puede solucionarse, a veces, mediante el empleo de una mezcla de 2
reactantes similares (pero no iguales) y el posterior anlisis de los productos, para ver si
contienen fragmentos de las 2 molculas distintas de reactivos, y comprobar as si uno de los
fragmentos se ha cruzado y unido a fragmentos del otro reactivo.

28

Un ejemplo muy conocido es la transposicin bencidinica (Esquema 13), donde los
hidrazobencenos son convertidos, en medio cido, a bencidinas. Si la reaccin se realiza con
una mezcla de 2,2-dimetoxihidrazobenceno (57) y su anlogo etoxilado (58)

N N
H H
H
H
2
N NH
2
Esquema 13

N N
H H
OMe MeO
57
N N
H H
OEt EtO
58
H
2
N NH
2
MeO OMe
H
2
N NH
2
EtO OEt
H
2
N NH
2
EtO OMe
59
No se obtiene
H

Solo puede aislarse 2 bencidinas, ambas simtricamente sustituidas. La no formacin de la
bencidina asimtrica 59 (que resultara de la combinacin de fragmentos de diferentes
molculas) es una prueba de que la reaccin es intramolecular. De esta reaccin se infiere que

29

la nueva unin (la C-C entre los anillos bencnicos) esta casi, o totalmente, formada antes
de que la vieja ligadura (la N-N) este completamente abierta, o si este no fuera el caso, los 2
fragmentos de una molcula dada no se apartan de su influencia mutua durante el tiempo
necesario como para que intervenga el fragmento de otra molcula. Sin embargo, la reaccin
resulta ser intermolecular, se razona mediante 2 tipos de mecanismos. El primero involucrara
un estado de transicin en el cual chocan 2 molculas y los fragmentos reordenantes
intercambian sus compaeros. La segunda (y ms probable) posibilidad es que los
fragmentos se vuelvan esencialmente independientes uno del otro, al menos durante un breve
intervalo durante el curso del reordenamiento
27
.

Marcacin isotpica: En los estudios con molculas marcadas por ejemplo con C
14
puede
investigarse el camino seguido por ellas y su transformacin ubicando los tomos marcados
mediante aparatos que registran la radiacin
del carbono.

Uno de los estudios mas conocidos de la utilizacin de istopos es el de la saponificacin del
acetato de n-amilo utilizando agua enriquecida en H
2
O
18
. Como el acetato resultante de la
reaccin se encontr enriquecido en O
18
, mientras que el alcohol amlico no, pudo concluirse
que, cualquiera que fuera el mecanismo, el ster se escinde en a en vez de b. En este caso
particular, ha ocurrido la ruptura acilo-oxigeno en vez de la ruptura alquilo-oxigeno
27
.
(Esquema 14)

CH
3
O
a
O
b
C
6
H
11
H
2
O
18
18
OH
H
3
C
O
O
18
C
6
H
11
OH
Esquema 14

Estudios estereoquimicos: Si un reactivo con actividad ptica da un producto que
prcticamente no la tiene, se supone que ambas reacciones han pasado por un intermediario o
estado de transicin que no posea actividad ptica. Mucho ms comunes son las reacciones en la

30

cuales los productos conservan por lo menos parte de su actividad ptica. En estos casos se necesita
una mayor informacin antes de poder afirmar algo respecto a su mecanismo. Aunque exista solo
un centro asimtrico, tanto en los reactivos como en los productos, debe saberse primero: a) la
configuracin de los productos es igual o distinta que la de los reactivos, y b) si la pureza ptica de
los productos es igual a la de los reactivos o mucho menor. Si por ejemplo puede determinarse que
la configuracin de los productos pticamente activos es distinta de los reactivos, se dice entonces
que la reaccin procede con inversin de configuracin.

Un ejemplo es la hidrlisis bsica del bromuro de 2-n-octilo (Esquema 15). Aqu, el OH
-
ataca
al halogenuro del lado opuesto al que abandona el bromo, y la molcula es efectivamente invertida.
Esta reaccin es un ejemplo de la llamada inversin de Walden; el E.T., igual que el reactivo y
producto, no es superponible con su imagen especular. Podemos, en efecto hacer la generalizacin
de que toda reaccin que de productos con actividad ptica no puede transcurrir a travs de un
intermediario o estado de transicin que haya perdido su asimetra
27
.

XH
H
HO Br
Me
Br
Me
H
Me
HO
XH
H
OH
Br
E.T
Esquema 15
HX

Limitacin de las reacciones: En ocasiones se conocen las reacciones de un compuesto dado, pero
aunque los compuestos sean estructuralmente semejantes pueden no reaccionar bajo las mismas
condiciones ya que los diversos sustituyentes que lo componen influyen de manera determinante y
esto se ve cuando una molcula, pese a que tenga el mismo grupo funcional pero si vara en que
tiene por ejemplo un grupo electroatractor o un grupo electrodonador como sustituyente, el camino
de la reaccin no ser el mismo . Un ejemplo sencillo es la conversin de una amida en la amina
RNH
2
(Esquema 16) por el reordenamiento de Hoffman, es un caso que no puede aplicarse a una
amida del tipo 60 para dar la amina RNH-CH
3
, simplemente porque a partir de la N-metilamida no
pueden formarse especies anlogas a los intermediarios necesarios
27
.


31

R NHCH
3
O
60

R N
O
H
H
R N
O
H
OH
Br Br
R N
O
Br
H
OH
R N
O
Br
R N C O
OH
O N
OH
R HO N
O
R
H
HO NH
O
R
H
HO NH
O
R
H
N
R
H H
O C O
Esquema 16

Determinacin de intermediarios por mtodos fsicos: En algunos casos favorables, la
presencia de un intermediario, que resulta muy difcil de aislar de la mezcla de reaccin, puede
detectarse mediante mediciones fsicas. En otros casos, los estudios crioscpicos han ayudado a
explicar algunos de sus comportamientos
27
.


32

OBJETIVOS DEL PRESENTE TRABAJO:

1.-Proponer los posibles mecanismos de reaccin en la formacin del furazano obtenido y en el cual
se utiliza como materia prima cetonas - insaturadas.

R
1
R
2
O
R
3
Ruta A
Ruta B
NH
R
2
R
1 O
R
3
OH
R
2
R
1
NH
OH
R
2
R
1
N N
OH OH
R
2
HN
R
1
N OH
R
3 OH
R
2
R
1
N
OH
NH
2
OH
R
3
C N
N N
O
R
2
R
1

2.- Encontrar evidencias experimentales que permitan sustentar el mecanismo a travs del cual se
forma el heterociclo.

3.- Definir la aplicabilidad de esta sntesis en las diferentes estructuras de cetonas - insaturadas de
acuerdo a la naturaleza de los sustituyentes que posea.


33

RESULTADOS Y DISCUSION:

Tomando en consideracin los Furazanos obtenidos en esta sntesis, cuya materia prima que
las origina posee como factor constante un grupo alquil-C=O que se pierde (Esquema 17).

H
3
CO
O
H
3
CO
N
O
N
NH
2
OH
AcOH/AcONa
61
62

H
3
CO
H
O
NH
2
OH
AcOH/AcONa
63
H
3
CO
N
O
N
H
64

H
3
CO
CH
3
O
65
NH
2
OH
AcOH/AcONa
H
3
CO
N
O
N
CH
3
66

O
NH
2
OH
AcOH/AcONa
67 68
N
O
N
N
OH
Esquema 17

Y analizando tanto la reactividad de las sustancias de partida como las condiciones de reaccin
y los antecedentes sintticos de este heterocclico, podemos hacer algunas propuestas mecansticas
bajo las condiciones de reaccin reportadas. (Esquema 18)

34

R
1
R
2
O
R
3
Ruta A Ruta B
NH
R
2
R
1 O
R
3
OH
R
2
R
1
NH
OH
R
2
R
1
N N
OH OH
R
2
HN
R
1
N OH
R
3 OH
R
2
R
1
N
OH
NH
2
OH
R
3
C N
N N
O
R
2
R
1
R
2
R
1
N OH
R
3
R
2
R
1
NH
O
R
3
Beckman clsico
NH
2
OH
N
R
2
R
1
H
OH
Oxima intermediaria
clave
H
NH
2
OH
H
R
2
R
1
N N
OH H
+ 2NH
2
OH - H
2
O
NH
2
OH NH
2
OH AcONa/AcOH
Beckman de 2
0
orden
R
2
R
1
NH HN
OH OH
+ 2NH
2
OH
- 2H
2
O
R
2
R
1
N N
OH OH
- H
2
O
Esquema 18


35

Por una parte el anlisis de la ruta A mediante la formacin de la oxima original y un rearreglo
clsico de Beckman, nos conduce despus de una hidrlisis in situ a una enamina, cuya imina da
lugar a la formacin de una oxima intermediaria que ha perdido el acilo bajo la forma de cido
carboxlico. Esta ruta nos obliga a pensar en las correspondientes cetonas alternas que tambin
daran origen a las oximas intermediarias y en consecuencia al producto de reaccin igual al que se
obtiene cuando se parte de la cetona - insaturada original correspondiente (Esquema 19).
En el mecanismo propuesto a travs de la ruta B que transcurre una reaccin de Michael y de un
rearreglo de Beckman de 2
0
orden, asistido por el efecto del par electrnico del amino de la
hidroxilamina, se debe de formar una hidroxiaziridina como intermediario de la reaccin, as como
tambin obtener como producto secundario al grupo acilo que se desprende, pero bajo la forma de
nitrilo.

H
3
CO
O
H
3
CO
N
O
N
NH
2
OH
AcOH/AcONa
61 62
Materia prima Producto
R
e
a
c
c
i
n

1
Cetona alterna
H
3
CO
O
H
3
CO
N
OH
Oxima intermediaria


36

H
3
CO
CH
3
O
65
NH
2
OH
AcOH/AcONa
H
3
CO
N
O
N
CH
3
66
Materia prima
Producto
R
e
a
c
c
i
n

2
Oxima intermediaria
Cetona alterna
H
3
CO
CH
3
N
H
3
CO
O
CH
3
OH

O
NH
2
OH
AcOH/AcONa
67 68
N
O
N
N
OH
Materia prima
Producto
R
e
a
c
c
i
n

3
Oxima intermediaria
N
Cetona alterna
O
OH
Esquema 19

Con el objeto de poder discernir entre las dos rutas propuestas se disearon algunos
experimentos:

1.- Dada la accesibilidad de la materia prima se decidi someter a las condiciones de reaccin para la
obtencin del Furazano a la ciclohexanona, cetona alterna de la reaccin 3 del esquema 19 para


37

estudiar la ruta A propuesta; y mediante la formacin de la oxima intermediaria y reproducir, en su
caso, la sntesis del Furazanos, previamente realizada.

2.- Sintetizar una materia prima que nos permita confirmar de que ruta se trata, con el seguimiento
inequvoco al producto secundario formado por el desprendimiento del acilo bajo la forma de cido
o de nitrilo, dependiendo si se trata de la ruta A o B; nos referimos especficamente a la estructura 69,
la que producira en caso de ser la ruta A el cido p- nitro benzoico, y el p-nitro benzonitrilo si se trata
de la ruta B; cualquiera de los 2 compuestos son fcilmente caracterizables. (Esquema 20).

H
3
CO
O
O
2
N
69

H
3
CO
O
O
2
N
69
Ruta A
H
3
CO
N
H
NH
2
OH
O
NO
2
H
3
CO
NH
2
NO
2
CO
2
H


38

H
3
CO
O
O
2
N
69
Ruta B
NH
2
OH
H
3
CO
NHOH
NO
2
C
N
H
C
H
3
CO
OH
N
NO
2
HOHN
H
N
Esquema 20
OH

3.- Bajo las condiciones de reaccin descritas, someter a la chalcona, cuya oxima debe seguir el
transcurso de la reaccin hasta producir el furazano para el caso del mecanismo de la ruta B, no as
para la ruta A ya que una vez formada la oxima resulta mejor migrante el fenilo que el vinilo,
produciendo en su caso anilina y cido p-metoxi-cinmico.

Cuando se puso a reaccionar a la ciclohexanona (espectro 1), cetona alterna de la oxima
intermediaria en la reaccin 3 del esquema 19, en las condiciones generales de reaccin y una vez
aislados y purificados los productos por cromatografa en columna, se obtuvieron 3 compuestos
principales correspondiendo uno de ellos a la oxima de la ciclohexanona (espectro 2), confirmada la
estructura por sus constantes fsicas y espectroscpicas reportadas en la literatura; otro de los
compuestos, el de mayor abundancia, en RMN-H (espectro 3) mostr adems de una seal en 9 ppm
que intercambia con D
2
O, 2 seales t con en 2.87 y 3.04 ppm, as como una seal m centrada en 2.00
ppm debidas a los 3 metilenos. Asimismo en el espectro de
13
C (espectro 4) mostr seales para 3C
Sp
2
y 3C Sp
3
con un in molecular en 153 m/c en espectrometra de masas (espectro 5); todo ello
concordante con el furazano 68 obtenido previamente partiendo del 1-acetil ciclohexeno. El otro
compuesto, obtenido en mezcla con el compuesto 68, (espectro 6), di en RMN-
1
H una seal t con
(CDCl
3
) en 5.34 ppm que integra para un protn, otra seal t en 2.6 correspondiente a 2 protones y 2
seales anchas en 1.90 y 1.63 ppm debidos a un metileno cada una de ellas, adems de poseer una

39

seal ancha en 8.7 y 9.8 ppm que desaparece con D
2
O (espectro 6), y proponemos como estructura
para esta molcula al compuesto 70, probable intermediario en la formacin del Furazano 68

N
O
N
H
N
H
H
H
H
H
H
OH
H
70

Una vez sintetizada la p-nitrofenil-p-metoxicinamil cetona 69 (espectro 7), se someti a las
condiciones de reaccin bajo las cuales se obtiene el furazano y una vez transcurrido el tiempo de
reaccin se separaron y purificaron 4 productos, los que fueron caracterizados como la isoxazolina 71
(espectros 8 y 9), el isoxazol 72 (espectro 10), el cido p-metoxi cinmico 73 y la p-nitro-anilina 74
(estos ltimos compuestos caracterizados por comparacin con los datos reportados en la literatura).
Los resultados obtenidos nos refieren de manera indirecta que la reaccin transcurre a travs del
rearreglo clsico de Beckman, ya que en este caso se rearregl migrando el arilo y no el vinilo, lo que
di lugar los correspondientes cido cinmico y amina y no al furazano esperado.

Lo anterior se explica en virtud de la mejor capacidad migrante del grupo arilo, situacin que
fue confirmada cuando la reaccin se realiz con la chalcona.

H
3
CO
O
N
H
H H
NO
2
H
3
CO
O
N
NO
2
71
72
H
H
3
CO
H
73
H
O
HO
NH
2
NO
2
74


40

Al someter a la chalcona 75 (espectro 11) a las condiciones de reaccin se obtuvo la oxima
correspondiente la cual se cicla parcialmente de acuerdo a la reaccin previamente reportada,
formando la isoxasolina 76 y el isoxazol 77 correspondiente, adems de obtener el cido carboxlico
78 y en ningn momento se obtuvo el furazano; nuevamente en un rearreglo Beckman clsico, result
mejor migrante el fenilo. Estos productos fueron aislados y purificados por cromatografa en columna
y caracterizados por RMN-
1
H y
13
C. En el caso de la isoxasolina (espectro 12) por las seales
atribuidas a los protones aromticos en 7.68 y 7.35 ppm, adems de una seal d de dobletes con
(CDCl
3
) de 5.68 ppm del hidrgeno del metino y por ultimo las seales de los hidrgenos del metileno
que forman d de d debido a la estereoqumica de la molcula con un en 3.70 y 3.28 ppm. Para el
isoxazol (espectro 13), las seales m asignadas a los protones aromticos en 7.50 y 7.85 ppm, y el pico
caracterstico del H vinilico en 6.80 ppm. El tercer producto se obtiene como cristales blancos de p.f.
170-177 C, correspondiente al cido carboxlico (espectro 14) ya que presenta un par de d que se
atribuyen a los hidrgenos vinlicos en posicin trans, con sus desplazamientos en 6.80 y 7.70 ppm.,
adems de la seal ancha debida al OH.

O
75
O
N
H
H
H
76
O
N
H
77
O
HO
78
H
H


41

CONCLUSIONES:

1.- De acuerdo a los resultados ,no se obtienen evidencias del mecanismo de reaccin que compete a
la descripcin de la ruta B propuesta, donde se propone la formacin de la oxima, aunado a una
reaccin Adicin de Michael y posteriormente un Beckman de 2 orden asistido que involucra la
formacin de una hidroxiaziridina para dar lugar al furazano.

2. Se propone el mecanismo correspondiente a la ruta A, el cual tiene como intermediario clave una
oxima que rearregla por el mecanismo clsico de Beckman.

3.- Para respaldar el mecanismo de reaccin propuesto en la ruta A se realiz la reaccin con la
ciclohexanona, cetona alterna, ya que esta cetona es precursora de la oxima intermediaria propuesta
en el mecanismo dando efectivamente lugar a la formacin del furazano correspondiente.

4.- Se fortalece la ruta propuesta sealada arriba (ruta A) al trabajar con la chalcona que rearregla de
manera clsica y no genera el furazano.

5.- Se observa como limitacin de la reaccin adems de la necesidad de tener una posicin libre en
al carbonilo, que la estructura de la materia prima utilizada favorezca la migracin del grupo vinilo
y que el rearreglo de Beckman conduzca a una imina con hidrgenos activos en posicin para seguir
el curso de la reaccin conforme el mecanismo propuesto.


42

PARTE EXPERIMENTAL:

Generalidades: Los espectros de RMN se definieron en instrumentos de la marca Varian modelos
Mercury 200 y 400, usando cloroformo y acetona deuterados como disolventes. Los espectros de
masas se determinaron usando tcnica de impacto electrnico.

Obtencin de la cetona ,- insaturada:

Las cetonas ,- insaturadas utilizadas como materia prima para llevar acabo la reaccin de obtencin
de furazanos; se obtienen reaccionando una cetona de formula general R-CH
2
-CO-R, (donde R=
alquilo y arilo), con

un aldehdo aromtico en bao de hielo, usando como catalizador NaOH al 10% ,
el cual se adiciona lentamente y posteriormente se pone a reflujo por tiempo variable haciendo el
seguimiento por cromatografa de capa delgada (4 horas aproximadamente), se neutraliza con H
2
SO
4

al 5%, despus se lava con porciones de agua y solucin saturada de NaCl, por ultimo se seca con
sulfato de sodio anhidro y se separa por cromatografa de columna en gel de slice, empleando una
mezcla de hexano- AcOEt 8:2, como eluyente.

Formacin del Furazano: (Reaccin general)

Las condiciones generales para la obtencin de los correspondientes furazanos, se llevaron acabo bajo
un mismo procedimiento general, sin que hasta ahora se hayan trabajado variables para su
optimizacin.

Una mezcla formada por 0.5 g del benzociclohepteno (Z) (aproximadamente 2 moles= 0.002 eq.),
1.39g de clorhidrato de hidroxilamina (20moles=0.02 eq.) y 1.64 g de acetato de sodio
(20moles=0.02eq.) disueltos en cido actico, se someti a reflujo por una noche (16 hrs
aproximadamente), despus de lo cual se neutraliz y extrajo con acetato de etilo. Se cromatografi en
columna empacada con gel de slice eluyendo con una mezcla de hexano- acetato de etilo 9:1,
obteniendo as los diferentes productos de reaccin que fueran caracterizados por espectroscopia de
RMN-
1
H;
13
C y masas.


43

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45

ESPECTROS:

O
ciclohexanona
Espectro 1
Oxima intermediaria
N
OH
Espectro 2

46

N
O
N
N OH
Espectro 3
N
O
N
N OH
Espectro 4

47

Espectro 5
N
O
N
H
N
H
H
H
H
H
H
OH
H
N
O
N
H
N
H
H
H
H
H
H
OH
H
Espectro 6

48

H
3
CO
O
O
2
N
Espectro 7
H
3
CO
O
N
H
H H
NO
2
Espectro 8

49

H
3
CO
O
N
H
H H
NO
2
Espectro 9
H
3
CO
O
N
NO
2
H
Espectro 10

50

O
Espectro 11
O
N
H
H
H
Espectro 12

51

O
N
H
Espectro 13
O
HO
H
H
Espectro 14

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