RAAO Vol. XLVII / Nm.

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La peridica incorporacin de avances en la ciencia
biomdica, la bioingeniera y la informtica permiten
hacermscomprehensivalahiptesisdelamatrizfuncio-
nal. La inclusin de dos tpicos, (1) el mecanismo de
mecanotransduccincelulary(2)lateoradelaredbiol-
gica,permitenestaactualrevisin,presentadaaquendos
artculos interrelacionados. En este primer artculo son
descriptos varios tipos posibles de procesos celulares de
mecanotransduccin.Estostraducenelvolumeninforma-
tivo del estmulo de la matriz funcional periostal en una
seal celular a la unidad esqueletal (hueso). Se resalta la
correlacinentrelasfuerzasdecamposelctricosendge-
nosproducidosporlaactividaddelosmsculosesquel-
ticos y aqullas a las que las clulas del hueso ptima-
mente responden. Adems se describe una cadena fsica
de palancas macromoleculares que conectan la matriz
extracelular al genoma de las clulas seas, sugiriendo
otromedioderegulacinepigenticadelgenomacelular
seo,incluyendolaexpresinfenotpica.
Introduccin
Estaseriedecuatroartculosesunaperspectivacoherente
y constructiva de donde estamos ahora despus de sacu-
dirle el polvo. Pero, existen otros importantes rasgos
caractersticos y es una discusin de los estudios de los
tiposdematrizfuncional(quizscondiferentesnombresen
otras disciplinas biolgicas) de las cuales probablemente
estaramos bastante poco informados. Entender esto en s
mismo es la contribucin ms notable porque muchos de
nosotros no somos conscientes realmente de los avances
relevantesenotroscamposaplicablesenlacienciaortodn-
cica bsica y clnica. Nosotros podemos aprenderlos!!.
Luego,alfinal,existeunamiradaalfuturo,yestovacon-
ceptualmente ms all de cualquier cosa que presumamos
entenderhoy.AunqueelDr.Mossjuzgasustrabajoscomo
unarevisin,yopiensomsquesetratadeunaelaboracin
erudita,basadaenunamplioconocimientobiolgico,ahora
rodeadodeunavariedaddeotrasespecialidades.
From the Department of Anatomy and Cell Biology, College of
Physicians and Surgeons, and School of Dental and Oral Surgery,
ColumbiaUniversity.
Reprint requests to: Prof. Emeritus Melvin L. Moss, Department of
Anatomy and Cell Biology, Columbia University, 630 W. 168th St.,
NewYork,NY10032.e-mail:moss@cucers1.civil.columbia.edu
Ciertamente, l es reconocido en nuestra revista por su
slida reputacin, por la diseccin introspectiva de un
conceptobiolgicoquetieneprofundosignificadoclnico.
Cuandoesosconceptossonevaluadosparalelamenteala
luzdelateorabiolgica,desdediversoscampos,sepre-
sentaunaperspectivadeestudiosortodncicosnodispo-
niblesenotraparte.
ExisteninnumerablesreferenciasdeMosssobrelamatriz
funcionalatravsdelosaos.Sutrabajoalrespectoesel
nico de referencia en cuatro dcadas y el estudiante de
gradolodiscutirahoraensusseminarios.
Un punto al que me habra gustado que el Dr. Moss se
hubiera referido con mayor profundidad en las ltimas
pginas,escmolamatrizfuncionalestinvolucradaen
s misma con su propio crecimiento y desarrollo y cmo
estoestcontrolado.Esdecir,cuntodelgenomaycun-
to de las provocativas ideas de la complejidad y propia
organizacinjueganenesto.
Donald Enlow.
Esteeselprimerartculodeunaseriedeartculosinterre-
lacionados.Elsegundocontieneunresumencomprehen-
sivodeestaactualizacindelahiptesisdelamatrizfun-
cionalascomolabibliografadeambosartculos.
Desarrollo de la hiptesis de la matriz funcional
(HMF)
Estudiosdedcadassobrelosrolesreguladoresdelosfac-
toresintrnsecos(genmicos)yextrnsecos(epigenticos)
eneldesarrolloceflico,evolucionaronapartirdelahip-
tesisdelamatrizfuncional(HMF).
1
Estaversininicial,
aumentada,
2
enfatizandolaprimacaepigentica(comoes
definido en Moss
3
y Herring
4
) fue aceptada como una
Revisin de la hiptesis de la matriz funcional.
1. Rol de la mecanotransduccin
Melvin Moss, New York
American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics.
Vol 112 No 1, 8-11, Julio1997
* Presentado para su publicacin 22 de diciembre de 2008
RAAO Vol. XLVII / Nm. 3 - Octubre - Diciembre 2008 31
explicacinparadigmtica.
Peridicamente, la incorporacin de los avances en la
cienciabiomdica,enlabioingenierayenlainformtica
ha creado una versin explicatoria de la HMF ms com-
prensiva.
5,6
El trabajo reciente sobre dos tpicos: trans-
duccin celular de seales informativas y la teora de la
red biolgica celular, permiten la presentacin de esta
revisinadistancia.
7-10
Base conceptual y anatmica de la revisin de la HMF
UnarevisincomprehensivadelaHMFindicara:
(a)qupartesdelahiptesissonmantenidas,ampliadaso
descartadasy
(b)culesdeficienciasprecedentesestnahoraresueltas.
AunqueelconceptoprincipaldelaHMFesgeneralmente
conocidoyfcilmentedisponible
1,11-18
existeunparticu-
larintersporsurevisin.
Elorigendeldesarrollodetodosloselementosesqueleta-
les craneales (por ej. unidades esqueletales) y todos sus
cambios subsecuentes en tamao, forma y ubicacin as
como su conservacin en humanos, son siempre, sin
excepcin, secundarios, compensatorios y respuestas
mecnicas obligadas a demandas precedentes temporales
y funcionales de las clulas, tejidos, rganos ceflicos
relacionadosnoesqueletalesyalacapacidadfuncional
(ej.lasmatricesfuncionales).
Msprecisamente,laHMFcomoepigentica,indicaque
factores y procesos extraesqueletales son las causas pre-
cedentes, prximas, extrnsecas y primarias de todas las
respuestas adaptativas secundarias de los tejidos y rga-
nosesqueletales.
3
Porlotanto,lasrespuestasdelasclu-
lasytejidosdelasunidadesesqueletales(huesoycartla-
go)noestndirectamentereguladasporinformacincon-
tenidaenelgenomaintrnsecodelasclulasesqueletales
per se. Ms bien, esta informacin adicional, extrnseca,
epigenticaescreadaporlaactividaddelamatrizfuncio-
nal.
La HMF postula dos tipos de matrices funcionales: la
periostalylacapsular.
16,17
Latradicionalhiptesisrepre-
sentabaalosmsculosesqueletalesregulandolosproce-
sosdecrecimientoactivo(histolgicamenteobservables)
deadaptacindelostejidosesqueletales.
Estanuevaversinserefieresolamentealarespuestade
lasmatricesperiostales.Actualmenteincluyelosprocesos
molecularesycelularessubyacentesdelatradadeproce-
sosactivosdecrecimientoesqueletal:aposicin,reabsor-
cinymantenimiento.Estudioshistolgicosdelaactivi-
daddeadaptacindelostejidosseosdemuestranque(1)
las superficies tisulares adyacentes adaptativas muestran
simultneamenteaposicin,reabsorcinymantenimiento;
(2)laadaptacinesunprocesotisular.Laaposicinyel
mantenimiento son funciones de grupos relativamente
grandes (cohortes o compartimientos) de osteoblastos
homlogos,nuncadesimplesclulasy(3)existeunadefi-
nidademarcacinentrelosconjuntosadyacentesdeoste-
oblastosactivos,depositariosyenreposo.
Limitaciones de la HMF
Inicialmente,laHMF
1,2
proveysolamentedescripciones
cualitativasdeladinmicabiolgicadelcrecimientocef-
lico,aunnivelanatmicomacroytuvodoslimitaciones
explicativas:(1)unametodolgicay(2)unajerrquica.
1.Limitacinmetodolgica.Lasmedicionesmacroscpi-
cas,lascualesusantcnicasdesdeunmarcodereferencia
mecnicoyarbitrario(ej.cefalometraroentgenogrfica),
permitisolamentedescripcionesespecficasdelmtodo,
quenopuedenserestructuralmentedetalladas.Estalimi-
tacin fue eliminada por tcnicas mecnicas de continuo
del mtodo del elemento finito (MEF)
6,19-21
y los mto-
dosrelacionadosdelelementomacroylmite.
9,22
Esta penltima revisin por el MEF agreg a las previas
descripciones cualitativas (fenomenol-gicas) de creci-
mientodinmico.
4,6,9
Elobjetivo,referencia-marco-inva-
riable, de detalles y descripciones conceptualmente inte-
gradasdeaspectoscuantitativosdelcrecimientocinemti-
coceflicolocalizado.
2.Restriccionesjerrquicas.Sinembargo,inclusolasdes-
cripcionesdeesaversinnoseextendieronhaciaabajo
aldominiodelosprocesoscelulares,subcelularesomole-
cularesoseextendihaciaarribaalosprocesosmulti-
celularesporloscualeseltejidoseorespondealassea-
lesdenivelesmsbajos.Todaslasversionesprecedentes
delaHMFestuvieronsustentadasoinsertadasentreestos
dosnivelesjerrquicos.
LaHMFnopodadescribirclaramentecmolosestmu-
los extrnsecos y epigenticos de la matriz funcional son
transducidosensealesregulatoriasporclulasindividua-
lesdelhueso,ocmolasclulasindividualessecomuni-
canparaproducirrespuestasmulticelularescoordinadas.
A niveles celulares ms bajos o moleculares existe otro
problema.Casiuniformemente,estudiosexperimentalesy
tericosdeadaptacinseaconsideransolamenteelnivel
unicelular, unimolecular o unigenmico. Por consiguien-
te, sus resultados e hiptesis derivadas generalmente no
sonextensivasanivelesmsaltosomulticelularesdelos
tejidos.
Consecuentemente, en las precedentes versiones de la
HMF, existen significativas separaciones entre las des-
cripcionesdecadaunodelosdiversosnivelesdeorgani-
Revisin de la hiptesis... 32
zacin sea. Semejante separacin est implcita en la
jerarquizacintericaenlacuallosatributosdelosnive-
lessucesivamentemsaltosnosonsimplementelasuma
delosatributosmsbajos.Msbien,encadanivelsupe-
rior,elorigendeatributosestructuralesyfuncionalesnue-
vosymscomplejosnopuedenserpredeciblesdesdeun
conocimiento completo de aquellos niveles inferiores23;
comoporej.lasumadetodoslosatributosmsinferiores
(biofsicos,biomecnicos,genmicos)deunaclulasea
no puede predecir los atributos superiores de un tejido
seo.
Alpresente,unahiptesisunitarianoproveeunadescrip-
cin comprehensiva, coherente e integrada de todos los
procesos y mecanismos relacionados con el crecimiento
seo, la remodelacin, la adaptacin y el mantenimiento
detodoslosnivelesestructurales.Estanuevaversindela
HMF aqu presentada, supera algunas limitaciones jerr-
quicas y permite descripciones sin interrupciones en y
entrelosdistintosnivelesdelaestructuraseaydelafun-
cindesdeelnivelgenmicodelrgano.Estoseproduce
por la inclusin de dos conceptos complementarios: (1)
queocurremecanotransduccinenlasclulasseaindivi-
dualesy(2)quelasclulasseassonelementoscomputa-
cionales que funcionan multicelularmente como una red
celularinterconectada.
Es til presentar la base de datos y teoras derivadas,
soportedelainclusindeestosdosconceptosindividua-
les en una serie de dos artculos coordinados: el primero
sobremecano-transduccinyelsegundosobrelaredcelu-
larinterconectada.
Mecanotransduccin
Todaslasclulasvivassonirritadasoperturbadaspory
enrespuestaaalteracionesensumedioexterno.Procesos
de mecanorrecepcin y mecanotransduccin permiten a
unaclulapercibiryresponderaestmulosexternospro-
pagandosusatributosbiolgicos.
24-32
.Lamatriztransmi-
te un estmulo fsico extracelular a un receptor celular;
sta transduce o transforma el estmulo energtico y/o
informacin contenida, en una seal intracelular. La
mecanotransduccin
33
esuntipodesealcelulardetrans-
duccin.
34-36
. Existen varios procesos mecanotransducti-
vos, por ej. mecanoelctricos y mecanoqumicos.
Cualesquiera sea usado, la adaptacin sea requiere la
subsecuentetransmisinintercelulardelassealestrans-
ducidas.
Mecanotransduccin sea
Las cargas estticas
37
y dinmicas
38
son continuamente
aplicadas al tejido seo, tendiendo a deformar tanto a la
matriz extracelular como a las clulas seas. Cuando un
estmuloapropiadoexcedeelvalorumbral,eltejidocar-
gado responde a travs de la trada de los procesos de
adaptacindelasclulasseas.Tantolososteocitoscomo
los osteoblastos son competentes para la recepcin y
transduccin intracelular del estmulo y para la subse-
cuentetransmisindelasealintercelular.Lososteoblas-
tosdirectamenteregulanlaaposicinyelmantenimiento
seo e indirectamente regulan la reabsorcin osteocls-
tica.
39,40
Lamecanotransduccinseaesnicaencuatroaspectos:
(1) Muchas otras clulas mecanosensoriales
estn citolgicamente especializadas, pero las clulas
seasno;
(2)Unestmulodecargaenelhuesopuedeevo-
cartresrespuestasadaptacionales,entantoquelosproce-
sosnoseosgeneralmenteevocanuno;
(3) La seal de transmisin sea es aneural,
mientras que todos las otras seales mecanosensitivas
usanalgunavaneuralaferente
28,41
y
(4) La respuesta adaptativa sea evocada est
confinada dentro de cada rgano seo independiente-
menteporej.dentrodelfmur,porlotantonoesnecesa-
riarelacininterseaointerrganos.
Este proceso traslada la informacin contenida de una
matrizfuncionalperiostalenunasealcelulardeunauni-
dad esqueletal por ej. transmite informacin jerrquica-
mentedescendentehaciaalososteocitos.Existendospro-
cesos celulares esqueletales mecanotransductivos, posi-
blementecomplementarios:inicosymecnicos.
Procesosinicosoelctricos.Estoinvolucraalgn/ospro-
ceso/s de transporte inico a travs de las membrana
plasmtica de clulas seas (osteocitos). Existe una sub-
secuentetransmisinintercelulardelassealesinicaso
elctricas creadas que, a su vez, son computadas por la
funcin de una red celular sea conectada, como es des-
cripta en el segundo artculo de esta serie. El potencial
generadoenesaredregulalarespuestamulticelulardelas
clulasseas.
10,42
Aunque no existe un acuerdo consensuado, la mecano-
transduccin inica osteoctica puede involucrar varios
procesoscelulares,posiblementeparalelos.
Canales de activacin por estiramiento. Varios tipos de
deformacinpuedenocurrireneltejidoseotensionado.
Unodeestosinvolucracanalesinicosdeactivacindela
membranaplasmticaporestiramiento,estructuraencon-
trada en las clulas seas,
43-46
en muchos otros tipos de
clulas
25
y significativamente en fibroblastos.
47
Cuando
elosteocitoesactivadoporestiramientopermiteelpasaje
deunionoconjuntodeionesdeciertotamao,incluyen-
RAAO Vol. XLVII / Nm. 3 - Octubre - Diciembre 2008 33
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intracelulares, por ej. los canales activados por estira-
miento de las clulas seas pueden modular el potencial
demembranaascomoelflujodelionCa2+.
25,51
.Otros
procesos estimulatorios mecnicos de las clulas seas
hansidosugeridos.
52
Hansidorealizadasestimacionesdesigualesdelasensibi-
lidad de los mecano-rreceptores osteocticos al estira-
miento
10,53
y los valores calculados cubren un rango de
estira-mientomorfogenticosignificativode1000a3000
eenlaliteratura.
54-56
Procesoselctricos.Estoincluyeavariosperonoexclusi-
vamente proocesos mecanotransductivos (por ej. electro-
mecnicos y electrocinticos), incluyendo la membrana
plasmtica y los fluidos extracelulares. La fuerza del
campo elctrico puede tambin ser un parmetro signifi-
cativo.
57
1.Electromecnico.Comoenmuchasclulas,lamembra-
na plasmtica de los osteocitos contiene canales inicos
de voltaje activado y el flujo inico a travs de la mem-
branapuedeserunsignificativoprocesomecanotransduc-
tivoseo.
58,59,60-62
.Estambinposiblequetalflujoini-
cogenerepotencialesdeaccinosteocticoscapacesdela
transmisinatravsdelosespaciosdeunin.
63
2.Electrocinticos.Existeneneltejidoseocargaselc-
tricaspropiasynopropias,muyasociadasconlosfluidos
seosenlosvariadosespaciosocompartimientos.
42,64
Es
generalmente aceptado que los efectos elctricos en el
fluido que llena los huesos no son piezoelctricos, sino
electrocinticos, es decir, originado de un potencial de
estiramiento (Streaming Potential=SP)
42,65,66
. El SP es
unamedidadelpotencialdeestiramientogenerado(SGP)
decargaselctricasconvectivasenelflujodelfluidodel
huesodeformado.ElSPGobservadogeneralmentede2
mVpuedeiniciartantopotencialesdeaccinosteognicos
comoosteocticos.
66,67
3.Camposdefuerzaselctricas.Respuestaseaacampos
elctricos exgenos.
68
Aunque el parmetro elctrico
extrnseco no est claro, los campos de fuerzas pueden
jugarunrolimportante.
69
Unparalelosignificativoexiste
entre los parmetros de estos campos elctricos exge-
nos
68,69
yloscamposendgenosproducidosporlaactivi-
dadmuscular.Larespuestaseaacamposelctricosex-
genosenunrangoefectivode1a10 V/cm,fuerzasque
estn...enelordendeaquellasendgenamenteproduci-
daseneltejidoseodurantelaactividadnormal(muscu-
lar).
70
Procesos mecnicos. Aunque es probable que el proceso
transductivo intracelular discutido luego no inicie poten-
ciales de accin, es un medio alternativo por el cual la
actividad de la matriz funcional periostal puede regular
jerrquicamente hacia niveles inferiores las funciones
genmicasdelasclulasseas.
Las propiedades mecnicas de la matriz extracelular
influencialaconductacelular.
71
Lamatrizdetejidoseo
mineralizadoesdeformadootensionado.Datosrecientes
indican que existen una serie de palancas mecnicas
macromoleculares extracelulares, capaces de transmitir
informacin desde la matriz tensionada a la membrana
nucleardelasclulasseas.
Labasedeestemecanismoeslacontinuidadfsicadela
integridad molecular de la membrana.Esta molcula est
conectadaextracelularmenteconelcolgenomacromole-
culardelamatrizorgnicaeintracelularmenteconlaacti-
nadelaclulaesqueletal.Lasmolculasterminales,asu
vez, estn conectadas a la membrana nuclear, sitio en el
cuallaaccindelacadenadelapalancamecnicaprevia-
mentemencionadainiciaunaseriesubsecuentedeproce-
sos regulatorios de la actividad genmica intranucle-
ar.
72,75
(ver Schapiro et al.,
76
y Green
77
para una discu-
singeneraldebiofsicadelatransduccin).
Es sugerido que tal cadena de palancas citoesqueletales,
conectandoalamembrananuclear,puedeproveerunest-
mulofsicopresenteparaactivarelgenomaosteoctico
78
posiblemente primero por activacin de la actividad de
talescomponentescomolosgenescfos.
36,73,78-86
Porlotantoesunacadenafsicainterconectadadepalan-
cas moleculares que la actividad de la matriz peristica
funcionalpuederegularlaactividadgenmicadelasuni-
dadesesqueletalesdeclulasseastensionadas,incluyen-
dosuexpresinfenotpica.
Revisin de la hiptesis... 34
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