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E 4-084-D-15

Sndrome hemoltico urmico infantil


C. Loirat
La mayora (90%) de los sndromes hemolticos urmicos (SHU) infantiles se debe a una infeccin por
Escherichia coli productora de toxina shiga (STEC), mientras que el SHU por STEC es infrecuente en
adultos, a excepcin de la epidemia de 2011 en Alemania. El SHU por STEC en la edad peditrica tiene
un pronstico relativamente bueno, pero el 2-5% de los ni nos fallece y al menos un tercio sufre secuelas
que pueden culminar en una insuciencia renal unos 20 a nos despus. Otra causa de SHU peditrico es
el neumococo. Los SHU no relacionados con STEC o con el neumococo, denominados atpicos, se deben
a una desregulacin de la activacin de la va alternativa del complemento a nivel de los endotelios de
la microvascularizacin, secundaria a mutaciones en los genes de protenas reguladoras (factor H, factor
I, protena cofactor de membrana [MCP], trombomodulina) o de protenas de la C3-convertasa (C3 y
factor B) o a anticuerpos antifactor H. El SHU atpico slo constituye el 5% de los SHU infantiles, frente a
una mayora de los SHU del adulto. En la edad peditrica, la enfermedad comienza antes de los 2 a nos
de edad en el 70% de los casos. El riesgo de fallecimiento (<10%) o de insuciencia renal terminal desde
el primer episodio o en el primer a no es del 30% y alcanza el 60-70% en caso de mutacin del factor H
o del C3. Los SHU con anticuerpos antifactor H que reciben un tratamiento precoz o con mutacin de la
MCP tienen un mejor pronstico. La ecacia de la plasmaterapia se ha documentado en unos 20 casos
con mutacin del factor H, pero la enfermedad pocas veces se controla por completo. El riesgo global
de recidiva postrasplante es del 50%. La experiencia adquirida desde 2009 indica que el eculizumab
(un bloqueador del complemento) puede prevenir la evolucin hacia la insuciencia renal terminal y el
fracaso del injerto. Si esto se conrma, se convertir en el tratamiento de primera lnea del SHU atpico.
2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Escherichia coli productora de toxina shiga; Streptococcus pneumoniae;
Aciduria metilmalnica; Sndrome hemoltico urmico atpico; Complemento; Eculizumab
Plan
Introduccin 1
Infeccin por Escherichia coli productora de toxina shiga 2
Epidemiologa 2
Fisiopatologa 2
Incidencia y fase prodrmica 2
Fase aguda 3
Diagnstico biolgico 3
Complicaciones extrarrenales 3
Pronstico 4
Tratamiento 4
Infeccin neumoccica 6
Epidemiologa 6
Fisiopatologa 6
Diagnstico biolgico 6
Pronstico 6
Tratamiento 6
Sndrome hemoltico urmico y aciduria metilmalnica 6
Sndrome hemoltico urmico atpico 7
Fisiopatologa 7
Clnica 8
Diagnstico biolgico 8
Pronstico 9
Tratamiento 9
Trasplante renal 11
Trasplante de hgado o combinado de hgado y ri nn 11
Conclusin 11
Introduccin
Tanto en los ni nos como en los adultos, el sndrome hemoltico
urmico (SHU) se dene por la trada consistente en anemia hemo-
ltica intravascular mecnica con esquizocitosis, trombocitopenia
EMC - Pediatra
1
Volume 48 > n

1 > marzo 2013


http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(13)64165-7
E 4-084-D-15 Sndrome hemoltico urmico infantil
e insuciencia renal aguda (IRA). La lesin histolgica subyacente
es una microangiopata trombtica (MAT) que afecta a las paredes
de las arteriolas y de los capilares, caracterizada por tumefaccin y
desprendimiento de las clulas endoteliales, la acumulacin en el
espacio subendotelial de protenas y de restos celulares, as como
de trombos ricos en brina y en plaquetas que obstruyen la luz
vascular.
El 90% de los SHU infantiles, denominados SHU tpicos o
posdiarreicos (D+), se deben a una infeccin por Escherichia coli
enterohemorrgica productora de toxina shiga (Stx) (STEC, shiga
toxin producing-E. coli), sobre todo E. coli 0157:H7. Otra causa infec-
ciosa de SHU es Streptococcus pneumoniae. Aunque es excepcional
en los ni nos, el SHU puede complicar un trasplante de mdula
sea, una quimioterapia antineoplsica, un lupus eritematoso sis-
tmico o un sndrome antifosfolpidos. Otra forma de SHU infantil
se debe a una anomala hereditaria del metabolismo de la coba-
lamina: la aciduria metilmalnica. No obstante, la mayora de
los SHU no relacionados con STEC, S. pneumoniae u otra causa,
denominados SHU atpicos, se presentan como una enfermedad
primaria, cuya causa se ha demostrado que es una desregulacin
de la activacin del complemento. Los SHU atpicos slo constitu-
yen el 5% de los SHU infantiles, mientras que suponen la mayora
de los SHU del adulto
[1]
.
Infeccin por Escherichia coli
productora de toxina shiga
El SHU por STEC es el prototipo de SHU en la edad pedi-
trica, en la que supone la principal causa de IRA, mientras que
es infrecuente en los adultos.
Epidemiologa
El SHU D+ se debe a una infeccin por STEC
[24]
. Entre el cente-
nar de STEC conocidas, E. coli O157:H7 es la causa ms frecuente.
Otros serotipos (026, 055, 091, 0103, 0111, 0128, 0145, etc.) pue-
den estar implicados. La epidemia de mayo de 2011 en Alemania
(3.816 casos de colitis hemorrgica, 54 fallecimientos, 845 SHU,
de los cuales unos 100 fueron ni nos)
[5, 6]
y, en menor escala, en
Francia
[7]
, se debi a una variedad rara de E. coli, 0104:H4, espe-
cialmente virulenta porque era productora de Stx, resistente a los
antibiticos y enteroagregante (lo que provocaba una adheren-
cia prolongada de la bacteria al epitelio intestinal, que facilita la
diseminacin de la Stx por la circulacin)
[8]
. Las infecciones por
Shigella dysenteriae de tipo 1, que produce Stx, son la principal
causa de SHU en las regiones endmicas (Bangladesh, frica)
[9, 10]
.
Los reservorios de STEC son sobre todo los bovinos. El ser
humano se contagia por la alimentacin contaminada (ham-
burguesa poco cocida, productos lcteos no pasteurizados, agua
[pozos, grifos, lago, estanque, piscina no clorada], frutas o verdu-
ras) o por contacto con rumiantes. La epidemia de 2011 se debi
al consumo de granos germinados de fenogreco. El contagio inter-
personal es relevante y explica los casos que se producen en ni nos
muy peque nos.
Fisiopatologa
Las STEC colonizan la mucosa del colon, donde provocan lesio-
nes de adhesin/borrado, as como la destruccin del borde en
cepillo de las microvellosidades. La liberacin local de Stx (Stx1
y Stx2, esta ltima ms txica), cuya diana son los endotelios de
la microvascularizacin, provoca lesiones de los microvasos del
colon y colitis hemorrgica. Tras el paso a la circulacin, las Stx
alcanzan la microvascularizacin de los rganos diana, sobre todo
los ri nones (endotelio de los capilares glomerulares, pero tam-
bin podocitos, clulas epiteliales tubulares y clulas mesangiales).
La afectacin multivisceral que engloba al ri nn, el cerebro, el
corazn, el pncreas y el hgado se atribuye a una carga txica
masiva. Tras unirse al receptor globotriaosilceramida (Gb3Cer),
que se expresa sobre todo en el ri nn, las Stx provocan una cas-
cada de fenmenos que asocian apoptosis celular, prdida de las
Cuadro 1.
Frecuencia del sndrome hemoltico urmico debido a una infeccin por
Escherichia coli productora de toxina shiga en ni nos (<15 a nos) en Francia,
1996-2009 (red de vigilancia, Institut de Veille Sanitaire).
A no Nmero de casos de
SHU
Incidencia anual (por
100.000 ni nos < 15
a nos)
1996 81 0,66
1997 92 0,75
1998 76 0,59
1999 93 0,76
2000 79 0,64
2001 74 0,61
2002 73 0,6
2003 80 0,66
2004 87 0,72
2005 122 1,01
2006 104 0,87
2007 74 0,61
2008 112 0,94
2009 109 0,91
Total 1.256 0,74
propiedades antitrombticas de los endotelios, activacin de la
produccin celular de mediadores inamatorios (citocinas, qui-
miocinas) y vasoactivos (endotelina, factor tisular), reclutamiento
de los leucocitos, estimulacin de la agregacin plaquetaria y, en
ltima instancia, lesiones de MAT
[11]
. Los lipopolisacridos (LPS)
de las STEC potencian los efectos citotxicos y proagregantes de
las Stx
[12]
. El modo en la que las Stx se transeren del intestino
a los rganos diana es controvertido y se ha atribuido a los poli-
morfonucleares neutrlos, plaquetas o monocitos, sin que haya
pruebas concluyentes.
Recientemente, se ha constatado una activacin de la va alter-
nativa del complemento en pacientes que estaban en la fase aguda
del SHU por STEC
[1315]
. Varios estudios in vitro y en un modelo
murino de SHU han conrmado que las Stx (sobre todo Stx2)
activan la va alternativa del complemento, se ligan al factor H
(CFH), impiden su papel protector de los endotelios frente a la
activacin local del complemento
[16]
y provocan el depsito de
complemento (C3 C9) en las clulas endoteliales microvascu-
lares humanas
[11, 15]
y los complejos plaquetas-leucocitos
[14]
, as
como la formacin de trombos en la supercie de las clulas
endoteliales
[15]
. Las implicaciones teraputicas de estos datos se
detallan ms adelante (cf infra).
Incidencia y fase prodrmica
En Francia, desde 1996, los casos peditricos de SHU D+ en
ni nos menores de 15 a nos se notican al Institut de Veille Sanitaire
por los 31 servicios de nefrologa peditrica. Cada a no, 80-100
ni nos sufren un SHU D+ (incidencia anual desde 1996 de 0,59-
1,01/10
5
ni nos menores de 15 a nos) (Cuadros 1 y 2). Dos tercios
de los ni nos tienen menos de 3 a nos (incidencia anual en menores
de 3 a nos: 2,4 casos/10
5
ni nos menores de 15 a nos), alrededor del
15% tiene menos de 1 a no, pero slo un 5% es menor de 6 meses
(Fig. 1). La incidencia anual media ms elevada se observa en dos
regiones rurales: Franco Condado (1,6/10
5
) y Breta na (1,4/10
5
).
Alrededor del 40% de los casos se produce entre julio y septiem-
bre. El SHU est precedido de una fase prodrmica con diarrea
(90%), que es hemorrgica en dos tercios de los casos, vmitos y
dolor abdominal. El SHU se desarrolla en una media de 5-6 das
(1-35) tras el inicio de los signos digestivos
[3, 17, 18]
. Slo el 5-8%
de las colitis por STEC se complica con un SHU. Este porcentaje
asciende al 20-25% en las epidemias
[2, 8, 19]
.
2
EMC - Pediatra
Sndrome hemoltico urmico infantil E 4-084-D-15
Cuadro 2.
Incidencia anual media del sndrome hemoltico urmico por Escheri-
chia coli productora de toxina shiga por 100.000 ni nos (<15 a nos) por
grupo de edad, Francia, 1996-2009 (red de vigilancia del Institut de Veille
Sanitaire).
Grupo de edad (a nos) Incidencia media anual (por
100.000 ni nos < 15 a nos)
0-2 2,4
3-5 1,1
6-10 0,3
11-15 0,1
200
175
150
125
N

m
e
r
o

d
e

c
a
s
o
s
100
14 15 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 < 1
75
50
25
0
Edad (aos)
Figura 1. Edad de aparicin del SHU denominado tpico o
posdiarreico en ni nos menores de 15 a nos en Francia, de 1996 a 2006
(datos del Institut de Veille Sanitaire).
Fase aguda
La aparicin repentina de una alteracin del estado general, con
palidez, fatiga, somnolencia y, en ocasiones, la presencia de ede-
mas o la oliguria, llaman la atencin de los familiares del ni no,
mientras que la diarrea ha cedido en la mayora de los casos.
La aparicin de estos sntomas poco despus de un episodio de
diarrea, sobre todo si es hemorrgica, obliga a pensar en el diag-
nstico, a controlar la presin arterial y el estado de hidratacin,
as como a solicitar un hemograma completo, un anlisis de la
creatinina y un ionograma sanguneo (Cuadro 3). El diagnstico
se establece por la asociacin de:
anemia (hemoglobina < 10 g/dl, que puede llegar a 3 o 4 g/dl),
con esquizocitos (2-10%); elevacin de la lactato deshidroge-
nasa (LDH) y descenso de la haptoglobina;
trombocitopenia (<150.000/mm
3
), por lo general alrededor de
50.000-70.000/mm
3
y pocas veces inferior a 30.000/mm
3
y que
no suele conllevar un riesgo de hemorragia;
IRA con elevacin de la creatininemia.
El 50-60% de los ni nos presenta oliguria o anuria y debe recibir
dilisis. Si el diagnstico se ha retrasado, puede haber trastornos
hidroelectrolticos peligrosos (hiperpotasemia > 6 mmol/l, hipo-
natremia < 130 mml/l, acidosis [bicarbonato < 12 mmol/l]).
Una pielonefritis aguda por STEC (estudio citobacteriolgico de
la orina y hemocultivos positivos) puede causar un SHU a menudo
grave.
Diagnstico biolgico
La conrmacin de la infeccin por STEC se basa en:
recogida de heces o frotis rectal (indispensable en ausencia de
heces) para el cultivo de STEC y la deteccin de los genes de
virulencia mediante reaccin en cadena de la polimerasa (PCR);
anlisis de sangre para la demostracin de anticuerpos anti-LPS
de los serotipos ms frecuentes. En Francia, por ejemplo, son
026, 055, 091, 0103, 0111, 0128, 0145 y 0157 (Cuadro 3).
En Francia, los estudios realizados en las heces se llevan a cabo
en los laboratorios de microbiologa de la mayora de los hospi-
tales universitarios, en colaboracin con el Centre National de
Rfrence (CNR) E. coli-Shigella del Institut Pasteur (Pars), que es
el nico laboratorio para la demostracin de los anticuerpos anti-
LPS, y el laboratorio asociado al CNR del servicio de microbiologa
del hospital Robert Debr (Pars).
De forma global, de 1996 a 2009, la infeccin por STEC se con-
rm en el 70% de los casos peditricos de SHU D+ en Francia. El
serogrupo 0157 fue el responsable en el 60% de los casos conr-
mados por STEC y los otros serotipos ms frecuentes fueron el 026,
055 y 0111. Los casos negativos (30%) pueden explicarse por una
recogida demasiado tarda de las heces (las STEC y los genes de
Stx suelen desaparecer en unos das tras el inicio del SHU) y por
el hecho de que las pruebas serolgicas slo cubren un nmero
limitado de serotipos.
Complicaciones extrarrenales
La MAT puede afectar a otros rganos aparte del ri nn
[10, 17, 18]
.
Afectacin del sistema nervioso central (SNC)
Se observa en el 20% de los casos y en ocasiones es secundaria
a la sobrecarga de volumen con hiponatremia y/o hipertensin
arterial (HTA), pero con ms frecuencia se debe a los efectos
directos de las Stx sobre la microvascularizacin cerebral y/o las
neuronas. Se produce por lo general a la vez que la trada cl-
sica. En una revisin reciente de 52 casos peditricos franceses, se
manifestaba por crisis comiciales (10/52, 20%), en ocasiones reve-
ladoras del SHU, un estado estuporoso (23/52, 44%), trastornos
mentales, signos focales (18/52, 35%) (afasia, mioclonas, ceguera
cortical, hemiparesia, sndrome piramidal o extrapiramidal) o un
coma profundo (21/52, 40%)
[20]
. El electroencefalograma mues-
tra un trazado lento o signos de sufrimiento cerebral difuso. Las
pruebas de imagen cerebrales (preferentemente, una resonancia
magntica [RM]) muestran hiperse nales en la fase aguda, por lo
general en los ncleos grises centrales, el putamen y el tlamo,
pero tambin en la sustancia blanca y la corteza. Estas anoma-
las son poco predictivas del pronstico
[20, 21]
. La recuperacin
neurolgica completa es frecuente. Cuando las lesiones hemorr-
gicas/isqumicas/necrticas afectan al tronco del encfalo o son
difusas, puede producirse el fallecimiento (9/52, 17% en la serie
francesa) o secuelas graves (13/52 casos, 25%).
Afectacin cardaca relacionada con
una microangiopata trombtica cardaca
Se produce en el 2-5% de los casos. Su gravedad potencial justi-
ca que se controle de forma sistemtica la concentracin srica de
troponina. Una cifra elevada indica una isquemia miocrdica. El
ecocardiograma puede mostrar una miocardiopata (disminucin
de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo). Se ha descrito
una miocarditis con o sin taponamiento cardaco. Estas compli-
caciones exponen al riesgo de insuciencia cardaca, de arritmias
y de muerte sbita
[22, 23]
.
Complicaciones digestivas
Se producen en alrededor del 20% de los casos
[24, 25]
: complica-
ciones intestinales (10% de los casos) con estado seudooclusivo,
perforacin/necrosis ileal y/o clica con peritonitis, que requiere
una reseccin intestinal, colitis hemorrgica prolongada, pro-
lapso rectal, estenosis clica; pancreatitis (10-15% de los casos)
con hiperamilasemia e hiperlipasemia, pancreatitis edematosa o
necrosante, en ocasiones diabetes que requiere insulinoterapia
transitoria o denitiva
[26]
; hepatitis citoltica o, en menos casos,
colestasis (alrededor del 10% de los casos).
EMC - Pediatra
3
E 4-084-D-15 Sndrome hemoltico urmico infantil
Cuadro 3.
Pruebas necesarias para el diagnstico de sndrome hemoltico urmico por Escherichia coli productora de toxina shiga (STEC) y el tratamiento del paciente.
Muestra Prueba Comentarios
Heces o frotis
rectal
Stx libre
Genes de las Stx (Stx1 y Stx2)
Kits de diagnstico rpido para Stx libre, genes de las
Stx o antgeno de 0157
ELISA y/o cultivo en clulas Vero
PCR, resultado rpido (<12 h)
Mtodos inmunolgicos tras enriquecimiento de las heces
(durante 18 horas). Falsos positivos no excepcionales
E. coli 0157:H7
Genes de virulencia (Stx1, Stx2, eae, hlyA)
Cultivo en agar Mac Conkey con sorbitol (0157:H7 no suele
fermentar el sorbitol)
PCR
STEC distintas a 0157:H7
Genes de virulencia
Tipicacin de las cepas aisladas
Cultivo en medio para enterobacterias
PCR
Serologa (aglutinacin) o molecular (PCR)
Suero/sangre Anticuerpos (IgM, IgG, IgA) anti-LPS ELISA, inmunotransferencia
Bsqueda de anticuerpos contra los serotipos de STEC ms
frecuentes
Hemograma completo con bsqueda de esquizocitos Hemoglobina, esquizocitos, plaquetas = marcadores
hematolgicos de la evolucin de la MAT
Polimorfonucleares neutrlos > 20.000/mm
3
= marcadores
de gravedad
Creatinina e ionograma sanguneo
LDH y haptoglobina
Troponina
Lipasa, amilasa, glucemia
ASAT/ALAT bilirrubina y FA
Grado de insuciencia renal, equilibrio electroltico
Evolucin de la hemlisis
Elevacin = isquemia/MAT miocrdica
Elevacin de lipasa/amilasa hiperglucemia = MAT
pancretica/pancreatitis diabetes
Elevacin de ASAT/ALAT = hepatitis citoltica
Elevacin de bilirrubina/FA = colestasis
Grupo sanguneo, aglutininas irregulares Para transfusin
Orina
(miccin)
Proporcin protena/creatinina o
microalbmina/creatinina
Si es excesiva = MAT evolutiva o secuelas renales (reduccin
de nefronas)
Pruebas de
imagen
Ecocardiograma, ECG
Radiografa de trax
Si troponina elevada = disfuncin del ventrculo izquierdo de
tipo isqumico
Tama no cardaco (si HTA, sobrecarga)
RM cerebral Si sntomas neurolgicos: bsqueda de anomalas sugestivas
de MAT cerebral
Stx: toxina shiga; eae: gen de adhesin y borrado, codica la intimina; hlyA: gen de la enterohemolisina; PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; ELISA: anlisis de
inmunoabsorcin ligada a enzimas; MAT: microangiopata trombtica; HTA: hipertensin arterial; ECG: electrocardiograma; RM: resonancia magntica; ASAT: aspartato
aminotransferasa; ALAT: alanina aminotransferasa; LDH: lactato deshidrogenasa; LPS: lipopolisacridos; Ig: inmunoglobulina.
Pronstico
El pronstico a corto plazo es favorable en la mayora de los
casos. Sin embargo persiste una mortalidad del 1-5%, debida sobre
todo a la afectacin del SNC
[3, 17, 27]
. Es excepcional que no se
pueda suspender la dilisis despus de unos das o semanas, pero
al menos el 20-30% de los ni nos tiene secuelas renales
[28, 29]
. Los
elementos predictivos de secuelas son, en la fase aguda, la nece-
sidad de dilisis
[28]
y la duracin de la anuria
[30]
. Oakes et al, en
2008, en una cohorte de 159 ni nos y con un seguimiento medio
de 8,7 a nos tras un SHU D+, han demostrado que alrededor del
40% de los que no haban tenido anuria o que la haban presen-
tado durante menos de 5 das persistan con secuelas (proteinuria:
11-13%; HTA: 9-16%; insuciencia renal crnica [IRC] [ltrado
glomerular estimado < 90 ml/min/1,73m
2
]: 26%). En caso de anu-
ria durante 6-10 das o ms de 10 das, el riesgo de proteinuria era
del 32% y 67%, el de HTA del 14% y 56% y el de IRC del 50%
y 78%, respectivamente
[30]
. La presencia en la fase aguda de una
neutrolia superior a 20.000/mm
3
, de una afectacin del SNC y de
una afectacin intestinal grave tambin es un elemento predictivo
de mal pronstico renal
[17, 27, 28, 30, 31]
. En la prctica, estos pacien-
tes portadores de secuelas, incluso aunque sean leves, tienen un
riesgo elevado de evolucionar hacia la insuciencia renal terminal
(IRT) en la edad adulta, 20-30 a nos despus del SHU, lo que jus-
tica mantener una vigilancia a largo plazo en los pacientes que
despus del primer a no mantienen una proteinuria incluso leve,
sobre todo si hay HTA o una concentracin de creatinina lmite.
No se produce una recidiva del SHU despus del trasplante renal
en el SHU por STEC.
Tratamiento
Tratamiento preventivo
Reglas de higiene
El conocimiento del origen de la infeccin por STEC ha per-
mitido establecer recomendaciones, que deben comunicarse a los
progenitores de ni nos peque nos.
Antibiticos y retardadores del trnsito
En la fase de diarrea, los retardadores del trnsito y los anti-
biticos bactericidas, como los -lactmicos, aumentan el riesgo
de SHU por liberacin de Stx durante la lisis bacteriana
[32, 33]
.
An existen dudas sobre los antibiticos no bactericidas, como
los nitroimidazoles (azitromicina) que, en un estudio reciente, no
aumentaban de forma signicativa el riesgo de SHU
[33]
. Este tipo
de antibiticos, si se conrma que carecen de efectos perjudicia-
les, seran tiles al permitir la erradicacin rpida de la bacteria
en los pacientes con SHU, los portadores de STEC de su entorno
y en caso de epidemia de colitis por STEC. La publicacin de la
epidemia de Alemania, donde muchos pacientes recibieron trata-
miento con azitromicina en la fase diarreica, debera aportar datos
ms precisos.
Anlogos del receptor de las Stx
Este tipo de sustancia tendra un papel preventivo. En un ensayo
clnico prospectivo controlado, se ha administrado Synsorb-Pk
(anlogo sinttico del receptor Gb3 de las Stx, unido a un veh-
culo inerte) por va oral a ni nos con SHU D+. No se han observado
diferencias de mortalidad, de complicaciones extrarrenales y de
4
EMC - Pediatra
Sndrome hemoltico urmico infantil E 4-084-D-15
Punto importante
Indicacin y necesidad de una puncin-biopsia
renal en ni nos con SHU por STEC
En la mayora de los casos, la biopsia carece de utilidad,
porque:
el diagnstico es seguro;
los elementos predictivos de secuelas a largo plazo son
bastante ables:
necesidad de dilisis en la fase aguda;
duracin de la anuria superior a 5 das y, sobre todo,
superior a 10 das;
persistencia, 1 a no despus de la fase aguda, de una
proteinuria, incluso mnima y, sobre todo, de HTA
o de una concentracin de creatinina superior a la
normal;
incluso en ausencia de secuelas en los primeros a nos,
est indicado realizar una vigilancia anual (presin
arterial, relacin protenas/creatinina urinaria en la
primera miccin matinal, creatininemia) a largo plazo
si la anuria inicial dur ms de 5 das.
frecuencia de dilisis entre el grupo tratado y el que recibi pla-
cebo
[34]
. Otros anlogos de Gb3 con muy alta capacidad de unin,
administrados por va oral o sistmica, o los E. coli que expresan
un receptor Gb3 modicado genticamente, pero capaz de unirse
a Stx, as como diversos probiticos estn en fase de desarrollo
[35]
.
Anticuerpos monoclonales anti-Stx
La administracin de anticuerpos monoclonales anti-Stx2 en
un modelo murino de SHU por STEC en los 3 das posteriores a
la administracin oral de dosis letales de STEC o de Stx2 protege
al animal de las complicaciones hematolgicas y renales
[36]
. Se ha
demostrado la buena tolerabilidad a los anticuerpos monoclona-
les anti-Stx1 y anti-Stx2 en adultos sanos y en ni nos con colitis por
STEC
[36]
. Un ensayo de fase II est en marcha en Sudamrica para
evaluar la ecacia de los anticuerpos anti-Stx1 y anti-Stx2 admi-
nistrados de forma simultnea en ni nos con diarrea hemorrgica
por STEC, en prevencin de un SHU.
Tratamiento sintomtico
A continuacin, se ofrecen las medidas sintomticas propias del
SHU y comunes a todos sus tipos
[36]
.
Cualquier ni no con SHU debe trasladarse a un servicio donde
el tratamiento de la IRA y de la HTA, las tcnicas de dilisis y
la plasmafresis (PF) sean una prctica habitual. Estos pacientes
pueden desarrollar en unas horas una afectacin neurolgica
o cardaca y la IRA puede causar una sobrecarga de volumen
con insuciencia cardiorrespiratoria y complicaciones neurol-
gicas. Por tanto, estn indicadas una vigilancia clnica y una
monitorizacin estrecha de las funciones vitales. Es necesaria
una valoracin quirrgica repetida en caso de complicaciones
intestinales.
Dos estudios han demostrado que la oligoanuria puede verse
favorecida por la hipoperfusin renal secundaria a unos aportes
insucientes por perfusin en la fase diarreica o en los primeros
das del SHU, lo que agrava las lesiones isqumicas asociadas a
la MAT
[37, 38]
. Se recomienda la correccin de una posible deshi-
dratacin y unos aportes adecuados a las prdidas extrarrenales.
Con el mismo n, se debe evitar inducir una deshidratacin por
una dilisis peritoneal (DP) o hemodilisis (HD) que causen una
deplecin excesiva.
Las transfusiones de plaquetas podran agravar el proceso de
MAT, por lo que estn contraindicadas, salvo en caso de
hemorragia (infrecuente) o si se programa una intervencin
quirrgica con riesgo hemorrgico en un paciente con una
trombocitopenia intensa (<30.000/mm
3
)
[39]
.
Punto importante
Recomendaciones que deben comunicarse a los
progenitores de ni nos peque nos (menores de 3-5
a nos) para prevenir el contagio de infecciones
por STEC y de SHU: Institut de Veille Sanitaire
(www.invs.sante.fr/surveillance/shu/prevention.
htm)
Cocinar bien la carne, sobre todo las hamburguesas,
para los ni nos peque nos
Nunca dar leche cruda o queso a base de leche cruda
a los ni nos peque nos. Preferir los quesos de pasta cocida
(emmental, gruyer, etc.), los de untar y los de leche pas-
teurizada
No dar ningn alimento no pasteurizado a los ni nos
peque nos (zumo de manzana, etc.)
Lavar cuidadosamente las verduras, las frutas y las hier-
bas aromticas, que son alimentos crudos
Conservar por separado los alimentos crudos y los ali-
mentos cocinados o listos para su consumo
Calentar bien los restos alimentarios y los platos cocina-
dos
Lavar cuidadosamente los instrumentos y la encimera
de cocina, sobre todo si han estado en contacto con carne
cruda
Lavarse las manos al salir del ba no (ni nos y adultos)
Lavarse las manos antes de preparar las comidas y tras
manipular carne cruda
En caso de gastroenteritis, no ba narse en ba nos pblicos
ni preparar comidas
Prohibir a los ni nos peque nos que beban agua no tra-
tada (pozos, arroyos, etc.) y evitar que ingieran agua de
ba no (lago, estanque, piscina de agua no clorada)
Evitar el contacto de los ni nos peque nos con vacas, ter-
neros, corderos, cabras, rebecos, etctera y su entorno
(abrevadero, estircol, etc.). En caso de contacto, lavarles
cuidadosamente las manos
Los aportes nutricionales pueden ser insucientes si existen
complicaciones intestinales, dolor abdominal, nuseas y en
algunos pacientes en DP. Puede ser necesaria una alimentacin
por sonda nasogstrica o por va parenteral.
Si est indicada la dilisis, la corta edad del paciente y
el carcter generalmente transitorio de la IRA hacen que
se preera la DP, que tiene la ventaja de no requerir el
acceso vascular central. La HD est indicada si hay snto-
mas intestinales graves (por ejemplo, suboclusin) o una
ciruga intestinal reciente. Los SHU con insuciencia multivis-
ceral o inestabilidad cardiovascular son indicaciones para un
procedimiento de depuracin extrarrenal continua (hemol-
tracin o hemodialtracin venovenosa continua) o para una
HD lenta.
La proteccin de las venas perifricas y centrales es esencial en
estos pacientes que pueden requerir ms adelante un acceso
vascular para HD crnica. Si hay indicacin de HD o de PF en
la fase aguda, es necesario colocar un catter venoso central,
por lo general de doble va. La eleccin de la vena (vena yugu-
lar interna siempre que sea posible, vena subclavia o femoral)
depende de la edad del paciente y de las costumbres del cen-
tro. La eleccin del catter (calibre y longitud) y su insercin
percutnea (sin ligadura de la vena) debe realizarlas un mdico
experimentado.
A largo plazo, la administracin de un inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina y/o de un antagonista del recep-
tor de la angiotensina 2 est indicada si hay proteinuria y/o
HTA como secuelas.
EMC - Pediatra
5
E 4-084-D-15 Sndrome hemoltico urmico infantil
Tratamiento especco del SHU por STEC
Anticoagulantes o antiinamatorios
La heparina, la urocinasa, el dipiridamol y los corticoides care-
cen de efectos beneciosos y no se recomiendan.
Plasmaterapia
La PF (con restitucin mediante plasma fresco congelado [PFC])
y las perfusiones de plasma (PP) carecen de efecto benecioso
demostrado en el SHU por STEC infantil. Sin embargo, la mayora
de los equipos realizan PF en caso de afectacin del SNC, con un
benecio incierto
[20]
. Aunque se ha descrito un efecto benecioso
de la PF precoz en 5 adultos con SHU por E. coli O104:H4
[40]
, este
tratamiento no parece haber modicado la evolucin en muchos
pacientes durante la epidemia de Alemania (pendiente de publi-
car).
Inmunoadsorcin
En la epidemia de Alemania, 12 adultos con una afectacin
neurolgica grave, resistentes a la PF, recibieron tratamiento con
sesiones de inmunoadsorcin. Se observ un efecto espectacular
en 1-3 das; todos los pacientes sobrevivieron y 10 de 12 recu-
peraron una funcin renal y un estado neurolgico normales
[41]
.
Por tanto, este tratamiento debe tenerse en cuenta en los ni nos
si existe una afectacin neurolgica refractaria al eculizumab (cf
infra).
Eculizumab
Como ya se ha visto, varios trabajos indican que en la fase
aguda del SHU por STEC existe una activacin del complemento.
Lapeyraque et al han descrito recientemente, en tres ni nos con
SHU por STEC grave, con afectacin del SNC (3/3), insucien-
cia cardaca isqumica y diabetes (1/3), una mejora espectacular
desde la primera inyeccin del eculizumab (un bloqueador del
complemento)
[42]
. Muchos pacientes recibieron tratamiento con
eculizumab tras el fracaso de la PF durante la epidemia de Alema-
nia y Francia, con resultados aparentemente positivos (congreso
de la American Society of Nephrology, 10 de noviembre de 2011,
estudio no publicado). En la actualidad, este tratamiento parece
estar justicado en la afectacin del SNC, cardaca o multivisceral,
aunque su ecacia en estas situaciones an est por conrmar. En
los casos sin afectacin extrarrenal, slo un estudio prospectivo
aleatorizado permitira saber si la administracin de eculizumab
en la fase aguda es beneciosa sobre el pronstico renal a largo
plazo.
Infeccin neumoccica
Epidemiologa
Los cuadros de SHU secundarios a una infeccin invasiva por S.
pneumoniae (SHUpn) constituyen la mitad de los SHU infantiles
no relacionados con STEC
[4345]
. Afectan sobre todo a ni nos de 1-2
a nos. La mayora tiene una neumona, a menudo con empiema
pleural, y una bacteriemia, el 10-30% tiene una meningitis y los
dems, una sinusitis u otitis por neumococo. El SHU aparece alre-
dedor de 1 semana (3-18 das) despus de la infeccin
[4348]
.
Fisiopatologa
El mecanismo del SHUpn es peculiar. Una toxina neumo-
ccica (la N-acetilneuraminidasa o sialidasa), escinde el cido
N-acetilneuramnico (cido silico) de las membranas de los eri-
trocitos, de las plaquetas y de los endotelios vasculares renales, lo
que expone el antgeno crptico de Thomsen-Friedenreich (ant-
geno T o TF). ste es reconocido por las IgM del paciente, lo
que provoca la aglutinacin de los eritrocitos, la positividad de
la prueba de Coombs (prueba de antiglobulina directa [DAT]),
hemlisis, agregacin plaquetaria y MAT. El antgeno T tambin
es reconocido por la lectina del cacahuete (Arachis hypogea), fen-
meno que se emplea en la prueba de deteccin del antgeno T
(denominada prueba de activacin T o anlisis de lectina del
cacahuete).
Hay que se nalar que el virus de la gripe A (gripe estacional o
H1N1) tambin provoca SHU, probablemente por la produccin
viral de neuraminidasa
[44, 49]
. Debido a que la gripe suele compli-
carse con una sobreinfeccin por neumococo, la aparicin de un
SHU en estas circunstancias puede deberse a un riesgo acumulado
por la doble infeccin.
Diagnstico biolgico
La aparicin del SHU en un contexto de infeccin invasiva
por neumococo basta para orientar el diagnstico, que se con-
rma por la positividad de los cultivos (hemocultivo, lquido
pleural o cefalorraqudeo, aspirado timpnico, etc.) y, en caso de
antibioticoterapia previa con cultivos negativos, por la bsqueda
del antgeno polisacrido neumoccico o del cido ribonucleico
(ARN) ribosmico 16S de S. pneumoniae. La rapidez y la intensi-
dad de la anemia (hemoglobina de 3-4 g/dl), la positividad de la
prueba de Coombs directa y de la prueba de activacin T conr-
man el diagnstico (Cuadro 4). La identicacin de estos casos
hace unos a nos durante la determinacin del grupo sanguneo,
debido a la poliaglutinacin de los eritrocitos por todos los anti-
sueros, ya no se realiza, debido a la utilizacin de anticuerpos
monoclonales para la tipicacin del grupo eritroctico.
Pronstico
La mortalidad (50% antes de 1990, 0-12% despus), relacionada
con las complicaciones de la meningitis o de la septicemia por
neumococo, sigue siendo superior a la del SHU por STEC. El pro-
nstico renal tambin es peor, pues hasta un tercio de los pacientes
evoluciona de entrada a una IRT
[4348]
.
Tratamiento
Antibioticoterapia
La antibioticoterapia mediante la asociacin de una cefalospo-
rina de 3
a
generacin y vancomicina debe administrarse lo antes
posible. El 60-85% de los pacientes requiere dilisis. Su estado
hemodinmico crtico suele hacer que est indicada una hemo-
ltracin o hemodialtracin continua en lugar de una dilisis
intermitente.
Peligro potencial del plasma y de los
hemoderivados no desplasmatizados
El plasma, que contiene de forma natural IgM anti-T, puede
reiniciar o agravar el proceso hemoltico. Aunque los pacientes
hayan recibido plasma o eritrocitos no lavados sin experimen-
tar una recrudescencia de la hemlisis ni una agravacin del
SHU
[43, 46]
, la mayora de los autores mantienen la recomendacin
de evitar la administracin de plasma y de concentrados de eritro-
citos o de plaquetas no lavados a los ni nos con SHUpn, sobre todo
si la prueba de activacin T es positiva
[43, 46, 50, 51]
. Se han realizado
PF en algunos casos, para eliminar la neuraminidasa y los anti-
cuerpos anti-T
[43, 46, 47, 52]
. Aunque se han realizado PF en algunos
pacientes con plasma sin efectos perjudiciales
[43]
, parece prudente
utilizar albmina en lugar de plasma
[52]
.
Sndrome hemoltico urmico y
aciduria metilmalnica
La aciduria metilmalnica con homocistinuria de tipo Cblc
(una enfermedad hereditaria rara del metabolismo intracelular de
la vitamina B12 [cobalamina]) se puede complicar con la apari-
cin de un SHU. Estos ni nos presentan desde el nacimiento o
en las primeras semanas de vida dicultades de alimentacin,
un defecto de crecimiento ponderoestatural, hipotona, letargo
y retraso del desarrollo psicomotor. Es frecuente la presencia de
anemia megaloblstica y de leucopenia. La aparicin del SHU, en
la mayora de los casos de tipo grave, con afectacin multivisce-
ral, se asocia con una mortalidad elevada
[53]
. El diagnstico se basa
6
EMC - Pediatra
Sndrome hemoltico urmico infantil E 4-084-D-15
Cuadro 4.
Pruebas necesarias para el diagnstico del sndrome hemoltico urmico (SHU) por neumococo y el tratamiento del paciente.
Laboratorio Prueba Comentarios
Microbiologa Hemocultivo, cultivo de lquido pleural, LCR,
aspirado timpnico, etc.
Puede ser negativo en caso de antibioticoterapia previa
Antgeno polisacrido neumoccico en orina, LCR
u otro lquido corporal
til si antibioticoterapia previa
Rpido
Secuenciacin del ARN ribosmico 16S (diversas
muestras)
Muy sensible, til si cultivos negativos
Caracterizacin gentica de la cepa si no se ha aislado la
bacteria
CRP/PCT Seguimiento del sndrome inamatorio
Hematologa Hemograma completo con bsqueda de
esquizocitos
Anemia, esquizocitos, neutrolia con desviacin izquierda,
cuerpos de Doehle, vacuolas e inclusiones txicas
Prueba de Coombs (DAT) Positiva en la fase aguda
Plasma y hemoderivados no desplasmatizados
contraindicados mientras la prueba de Coombs sea positiva
(no hay un consenso formal)
Prueba de activacin T (anlisis de lectina de
cacahuete [Arachis hypogea] o anticuerpos
monoclonales)
Disponible en pocos laboratorios
Plasma y hemoderivados no desplasmatizados
contraindicados mientras la prueba de activacin T sea
positiva (no hay un consenso formal)
Hemostasia (TP, TTPa, bringeno, DD, etc.) Diferenciacin entre SHU y septicemia
Bioqumica Creatinina e ionograma sanguneo Grado de insuciencia renal, equilibrio electroltico
LDH y haptoglobina Evolucin de la hemlisis
Troponina Elevacin = isquemia/MAT miocrdica
Amilasa, lipasa, glucemia Elevacin = afectacin pancretica (rara)
ASAT/ALAT Afectacin heptica poco frecuente
Proporcin protena/creatinina urinaria til sobre todo para el seguimiento a largo plazo
Pruebas de
imagen
Radiografa de trax Conrmacin de la neumona, empiema
Tama no cardaco
Ecocardiograma, ECG Si troponina elevada y/o cardiomegalia en la radiografa
CRP: protena C reactiva; DAT: prueba de antiglobulina directa; PCT: procalcitonina; TP: tiempo de protrombina; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activada;
DD: dmero D; LDH: lactato deshidrogenasa; ECG: electrocardiograma; ASAT: aspartato aminotransferasa; ALAT: alanina aminotransferasa; MAT: microangiopata trom-
btica; ARN: cido ribonucleico; LCR: lquido cefalorraqudeo.
en la cromatografa de los aminocidos sanguneos y urinarios, as
como de los cidos orgnicos urinarios, que muestra una hiper-
homocisteinemia, hipometioninemia, aciduria metilmalnica y
homocistinuria. La presencia de mutaciones del gen MMACHC
o, en menos casos, de otras mutaciones que afectan al ciclo de
los folatos o de la cobalamina
[54]
, conrma el diagnstico y per-
mite un diagnstico prenatal para los embarazos siguientes. Un
tratamiento precoz con hidroxicobalamina (+ carnitina, betana
y cido flico por va oral) corrige las anomalas biolgicas y
puede permitir la supervivencia, pero la afectacin neurolgica y
las complicaciones visuales (retinitis), que se modican poco con
este tratamiento, agravan el pronstico. Se han descrito formas de
aciduria metilmalnica que slo se manifestaron por un SHU en
cuatro ni nos de 4-12 a nos, sin manifestaciones neurolgicas, con
una evolucin favorable del SHU mediante un aporte continuo de
suplementos de cobalamina
[55, 56]
. Estas observaciones justican
la recomendacin de realizar anlisis de cribado de esta enferme-
dad en todos los ni nos con SHU atpico, con independencia de su
edad.
Sndrome hemoltico urmico
atpico
Fisiopatologa
En los ltimos 10 a nos, se han producido progresos signica-
tivos en la comprensin del SHU atpico, como la demostracin
de que este cuadro es una enfermedad debida a una desregula-
cin de la activacin del complemento
[5760]
. La va alternativa
del complemento est activada de forma permanente para garan-
tizar la defensa contra los agentes infecciosos. En condiciones
normales, esta activacin est sometida a un control estricto para
impedir el depsito de C3b en las clulas endoteliales y la acti-
vacin local de la C3-convertasa que da lugar a la cascada que
culmina en la formacin del complejo de ataque a la membrana.
Se han investigado las mutaciones de los genes que codican las
protenas del complemento en ms de 1.000 pacientes con SHU
atpico en cinco cohortes europeas
[6167]
y en una de Estados Uni-
dos
[68]
. Se han encontrado mutaciones de genes que codican las
protenas reguladoras, que son el factor H (CFH), la protena cofac-
tor de membrana (MCP o CD46, protena no circulante anclada
en las membranas celulares), el factor I (CFI) o la trombomodu-
lina (THBD) en el 20-30%, 5-15%, 4-10% y 3-5% de los casos,
respectivamente, as como mutaciones de los genes que codican
las protenas de la C3-convertasa, el C3 y el factor B (CFB), en
el 2-10% y 1-4%, respectivamente
[6172]
. Al menos el 10% de los
pacientes tiene mutaciones combinadas. Adems, el 6-10% de los
pacientes, sobre todo adolescentes, tiene una disfuncin del CHF
debida a anticuerpos anti-CFH
[73]
. En total, se identica una ano-
mala del complemento en el 60-70% de los pacientes con SHU
atpico.
Alrededor del 20% de los SHU atpicos son familiares y afectan
a varias personas de una familia (hermanos y hermanas o primos,
o padre/abuelo/to del paciente). No obstante, la penetrancia de
la enfermedad slo es del 50%, por lo que nicamente la mitad
de las personas de una familia portadoras de la misma mutacin
que el paciente desarrollar con el tiempo la enfermedad. La tri-
ple asociacin de una mutacin, de variantes genticas de riesgo
(polimorsmos de nucletido nico [presentes en la poblacin
normal, pero que se detectan con una frecuencia mucho mayor
EMC - Pediatra
7
E 4-084-D-15 Sndrome hemoltico urmico infantil
en los pacientes con SHU atpico] y bloqueos haplotpicos), as
como de un fenmeno desencadenante parece necesaria para que
se manieste la enfermedad
[57]
.
Clnica
La enfermedad, que durante mucho tiempo se ha considerado
esencialmente peditrica, no es en realidad ms frecuente en
los ni nos que en los adultos y puede aparecer a cualquier edad,
desde el nacimiento a los mayores de 80 a nos. En los ni nos, el
SHU atpico comienza antes de los 6 meses en el 25% de los casos
y antes de los 2 a nos en el 70%
[61]
. Los casos ms precoces (0-2
a nos) se observan cuando hay una mutacin de CFH, CFI y C3,
mientras que es excepcional que comience antes del a no en caso
de mutacin de MCP. Por el contrario, los SHU con anticuerpos
anti-CFH afectan sobre todo a adolescentes (7-11 a nos). En el 50-
80% de los casos, una infeccin banal (gastroenteritis e infeccin
de las vas respiratorias altas, en raras ocasiones varicela) desen-
cadena la enfermedad. La frecuencia de un episodio de diarrea
que desencadene el SHU atpico muestra hasta qu punto el cri-
terio de diarrea prodrmica es dbil para diferenciar los SHU por
STEC y los SHU atpicos. La gripe es otro factor desencadenante
no excepcional.
El cuadro clnico suele ser completo en la mayora de los
casos, con un inicio sbito que asocia una anemia hemoltica
conesquizocitosis, elevacin de LDH, disminucin de la haptoglo-
bina, trombocitopenia e IRA. Alrededor del 15% de los pacientes
tiene manifestaciones extrarrenales, en especial una afectacin del
SNC
[74]
. Se observa una insuciencia multivisceral (SNC, cardaca,
pulmonar, pancretica, intestinal) en el 5% de los pacientes
[61]
.
Se han descrito casos de gangrena perifrica que requieren una
amputacin. Sin embargo, al menos el 20% de los ni nos presenta
un cuadro incompleto y/o un inicio progresivo, sin insuciencia
renal en el momento del diagnstico, pero con proteinuria, en
ocasiones un sndrome nefrtico y/o HTA. Los signos biolgicos
pueden estar ausentes o ser moderados (ausencia de tromboci-
topenia o trombocitopenia uctuante, hemlisis subclnica sin
anemia)
[61]
.
Punto importante
Argumentos a favor de un SHU atpico en caso de
SHU infantil
Ausencia de diarrea prodrmica
O diarrea prodrmica, pero alguno de los criterios
siguientes:
edad < 6 meses o > 5 a nos
inicio insidioso
recidiva de SHU
sospecha de SHU previo
anemia inexplicada previa
antecedente de SHU en la familia que afecta a dos
personas o ms de la familia con ms de 1 a no de
intervalo
Una puncin-biopsia renal puede ser til en caso de
duda diagnstica o para precisar el pronstico renal
Diagnstico biolgico
En el Cuadro 5 se indican las pruebas recomendadas en todos los
ni nos con SHU atpico
[36, 57, 75, 76]
, con el n de descartar un SHU
por STEC o por neumococo, una prpura trombtica trombocito-
pnica (infrecuente en la infancia, tanto si es congnita [sndrome
de Upshaw-Schulman relacionado con un dcit hereditario de
ADAMTS 13] como adquirida y relacionada con anticuerpos anti-
ADAMTS 13, que afecta a adolescentes). Es indispensable realizar
Cuadro 5.
Anlisis necesarios en un ni no con sospecha de sndrome hemoltico ur-
mico atpico.
Pruebas
Infeccin por
STEC
Heces o frotis rectal: cultivo (Mac Conkey
para E. coli 0157/H7); PCR para genes de
las Stx y otros factores de virulencia;
ELISA y/o cultivo en clulas Vero para Stx
Suero: anticuerpos anti-LPS
Anomalas del
complemento
C3, C4 (plasma/suero)
Factor H, factor I, factor B (plasma/suero)
Anticuerpos antifactor H
Expresin de MCP en la supercie de los
leucocitos (polimorfonucleares o
monocitos, por FACS)
Bsqueda de mutacin del factor H,
factor I, MCP, C3, factor B
trombomodulina
Dcit de
ADAMTS 13
Actividad de ADAMTS 13 o
concentracin (ELISA) anticuerpos
Aciduria
metilmalnica
Cromatografa de aminocidos
sanguneos y urinarios
(hiperhomocisteinemia,
hipometioninemia, homocistinuria)
Cromatografa de cidos orgnicos
urinarios (aciduria metilmalnica)
Mutacin del gen MMACHC
VIH Serologa, carga viral (en caso de edad y
contexto de riesgo)
Embarazo Prueba de embarazo (en caso de edad y
contexto de riesgo)
Varios Anticuerpos antinucleares,
anticoagulante lpico, anticuerpos
antifosfolpidos (en caso de edad y
contexto sugestivos)
STEC: Escherichia coli productora de toxina shiga; Stx: toxina shiga; PCR: reac-
cin en cadena de la polimerasa; ELISA: anlisis de inmunoabsorcin ligada a
enzimas; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; LPS: lipopolisacridos;
ADAMTS: desintegrina y metaloproteinasa con motivo trombospondina tipo 1,
miembro 13; MCP: protena cofactor de membrana; FACS: clasicador celular
activado por uorescencia.
un estudio del complemento en un laboratorio de referencia (salvo
para el anlisis de C3 y C4). Las muestras deben tomarse antes de
realizar cualquier tratamiento con plasma (salvo para la expresin
de MCP en los leucocitos perifricos y el estudio gentico). Una
concentracin disminuida de C3 basta para armar que existe una
activacin del complemento y, por tanto, una anomala subya-
cente, pero una cifra normal de C3 no descarta el diagnstico de
SHU atpico y la presencia de una mutacin. Asimismo, una con-
centracin normal de CFH o de CFI no descarta una mutacin en
el gen correspondiente.
Punto importante
La concentracin plasmtica de C3 es normal en ms de
la mitad de los SHU atpicos con mutacin de un factor
del complemento: una cifra de C3 normal no descarta
ni el diagnstico de SHU atpico ni la existencia de una
anomala del complemento.
Las concentraciones plasmticas de factor H o factor I pueden
ser normales incluso en caso de mutacin de los genes correspon-
dientes.
8
EMC - Pediatra
Sndrome hemoltico urmico infantil E 4-084-D-15
La bsqueda de mutaciones del complemento debe realizarse
en todos los casos de SHU atpico, con independencia de cul sea
el perl del complemento en la sangre circulante.
Sin embargo, una cifra baja de C3 indica la existencia de una
desregulacin del complemento y una cifra baja de factor H o I o
una expresin disminuida de MCP orientan a la hora de elegir el
gen que debe estudiarse en primer lugar.
Punto importante
La extraccin de sangre para el estudio del complemento
debe realizarse antes de la PF para el anlisis de C3, C4,
factor H, factor I y la bsqueda de anticuerpos antifactor H.
El estudio de la expresin de MCP y la bsqueda de muta-
ciones pueden realizarse en una muestra tomada despus
de la PF.
Pronstico
El 8-12% de los ni nos fallece y un tercio evoluciona hacia la
IRT a partir del primer episodio. Este porcentaje es menor que en
los adultos. Tanto en los ni nos como en los adultos, la mitad de
los pacientes sufre recidivas. stas, que suelen desencadenarse por
infecciones, son especialmente frecuentes (70-90% de los casos)
en los ni nos con mutaciones de MCP. El pronstico de los SHU at-
picos con mutacin del CFH es igual de grave en los ni nos que en
los adultos y el 60-70% de los pacientes fallece o evolucionan hacia
la IRT a partir del primer episodio o en el primer a no. Los SHU
con mutacin de C3 y de CFB tienen un pronstico casi igual de
reservado como los SHU con mutacin del CFH. En cambio, el pro-
nstico de los SHU con mutacin de MCP es mucho ms favorable,
pues la mayora de los ni nos tienen una funcin renal conservada
al menos durante los primeros 5 a nos de la enfermedad
[61, 62]
. Un
tercio de los ni nos con anticuerpos anti-CFH evolucionan hacia
la IRT en menos de 3 a nos, pero el pronstico es favorable en la
actualidad si el tratamiento se instaura con rapidez
[73]
.
Tratamiento
Plasmaterapia
Bases racionales
La plasmaterapia se ha adoptado como tratamiento de primera
lnea del SHU atpico antes de haber comprendido sus fundamen-
tos, cuando se demostr el benecio de este tratamiento en la
prpura trombtica trombocitopnica. Sin embargo, su utiliza-
cin sigue siendo emprica y no se han realizado ensayos clnicos
teraputicos al respecto. El PFC vitroinactivado aporta CFH, CFI,
CFB y C3. La PF elimina los factores mutados y los anticuerpos
anti-CFHy, tal vez, los factores inamatorios y trombgenos. Ade-
ms, la PF (60 ml/kg) con restitucin de volumen mediante PFC
permite aportar grandes cantidades de protenas del complemento
sin riesgo de sobrecarga de volumen, de HTA y de insuciencia
cardaca. La PF tambin evita la hiperproteinemia que aparece
cuando se administra PP (por lo general, 10 ml/kg/perfusin)
varias veces por semana.
Resultados
La ausencia de estudios prospectivos diculta evaluar la ecacia
de la plasmaterapia. Los datos de los registros indican que la PF o
la PP pueden permitir la remisin de la hemlisis y de la tromboci-
topenia, pero pocas veces una recuperacin completa y duradera
de la funcin renal
[62]
. El benecio de la plasmaterapia slo se ha
demostrado en unas 20 observaciones, sobre todo en ni nos con
mutacin del CFH (en
[57]
antes de 2011
[7779]
). La mayora de los
pacientes haba sufrido recidivas al distanciar la PF/PP y/o durante
las infecciones, pero mantena una funcin renal conservada des-
pus de 1-6 a nos con plasmaterapia. Sin embargo, tres pacientes
haban evolucionado a IRT despus de 3,5, 4 y 7 a nos de plasma-
terapia, lo que sugiere la continuacin subclnica del proceso de
MAT
[78, 80, 81]
.
Dado que la MCP no es una protena circulante, no resulta sor-
prendente que la plasmaterapia carezca de benecios aparentes,
y el 90% de los pacientes evoluciona hacia la remisin tanto si
reciben plasmaterapia como si no
[61, 62]
.
El SHU con anticuerpos anti-CFH es una indicacin indiscutible
de PF, para eliminar los anticuerpos. Se debe asociar un trata-
miento con corticoides e inmunosupresores, para evitar el rebote
de la concentracin de anticuerpos y la recidiva al interrumpir
la PF. Los bolos de ciclofosfamida, el micofenolato mofetilo y el
rituximab se han utilizado con xito. La duracin del tratamiento
con PF, as como la eleccin y la duracin del tratamiento inmu-
nosupresor deben guiarse por la evolucin de la concentracin de
anticuerpos
[73, 8284]
.
Punto importante
En los ni nos de 6 a 12 a nos con SHU atpico, el resultado
de la bsqueda de anticuerpos antifactor H debe realizarse
enseguida. El tratamiento de este tipo de SHU atpico se
basa en la asociacin de PF (que, en cualquier caso, debe
iniciarse desde el ingreso) con corticoides y un tratamiento
inmunosupresor (micofenolato mofetilo o ciclofosfamida
intravenosa o rituximab) para evitar el rebote de los anti-
cuerpos y una recidivas del SHU al interrumpir la PF.
Recomendaciones
Las recomendaciones respecto a la plasmaterapia, basadas en la
opinin de expertos y en la experiencia, publicadas 2009
[75, 76]
,
deben tener en cuenta en 2012 la reciente disponibilidad del
eculizumab. Segn estas recomendaciones, se debe comenzar la
plasmaterapia (mejor PF que PP) en las 24 horas posteriores al
ingreso y mantener PF diarias hasta que todos los criterios de MAT
estn controlados (plaquetas > 150.000/mm
3
; hemlisis estabili-
zada, LDH normalizada y disminucin de la creatininemia). En
la actualidad, la persistencia de una trombocitopenia inferior a
150.000/mm
3
y/o la persistencia de una concentracin elevada
de LDH y/o la ausencia de disminucin de la concentracin de
creatinina tras 4-5 das de PF diarias deben considerarse como una
indicacin para sustituir la plasmaterapia por el eculizumab.
Punto importante
El tratamiento de un SHU atpico es una urgencia: tanto si
se opta inicialmente por la PF como por el eculizumab, este
tratamiento debe comenzarse en las primeras 24 horas.
Cuando se obtena la remisin mediante plasmaterapia, se reco-
mendaba distanciar progresivamente las PF a lo largo de alrededor
de 1 mes. El mantenimiento de una plasmaterapia preventiva y sus
modalidades se decidan a continuacin de forma individualizada,
dependiendo de la evolucin y de la anomala del complemento.
En la actualidad, la aparicin de una recidiva durante la reduccin
de la plasmaterapia o poco despus debe hacer que se considere
su sustitucin por eculizumab (cf infra).
Lmites y dicultades
La PF plantea ms problemas tcnicos en pediatra que en los
adultos
[8587]
. Este tratamiento requiere un centro especializado
(por lo general, un centro de hemodilisis peditrica). Las compli-
caciones ms frecuentes son la hipotensin durante la sesin, la
EMC - Pediatra
9
E 4-084-D-15 Sndrome hemoltico urmico infantil
Va de las lectinas
Las funciones proximales del
complemento estn conservadas:
- opsonizacin de los microorganismos
- eliminacin de los inmunocomplejos
El eculizumab se liga de forma
especfica a la fraccin C5 y bloquea
su escisin en C5a y C5b
Va clsica
C3-convertasas
C3b
C5-convertasas
C5 C5a
C5b
C6, C7, C8, C9
Eculizumab
Complejo de ataque a la membrana (MAC)
Va alternativa
La activacin terminal del complemento se inhibe
Aumento de la susceptibilidad a las infecciones por meningococo
Figura 2. Bloqueo de la activacin terminal del complemento por el eculizumab (segn
[89]
). El eculizumab se ja al C5 e impide la formacin del complejo
de ataque a la membrana al bloquear la escisin de C5 en C5a y C5b.
hipocalcemia y, sobre todo, las trombosis venosas y las infeccio-
nes relacionadas con el catter central. Estas complicaciones son
mucho ms habituales en los ni nos que en los adultos (se pro-
ducen en el 55% de las sesiones en los ni nos, frente al 4,3-28%
en los adultos
[85]
. La realizacin de una fstula arteriovenosa es
indispensable si se requiere mantener las PF a largo plazo. Estas
dicultades hacen que la mayora de los pediatras sean favorables
en la actualidad al tratamiento del SHU atpico infantil de entrada
mediante eculizumab, sin plasmaterapia previa.
Eculizumab
Bases racionales
La demostracin de una desregulacin de la activacin del
complemento en el origen del SHU atpico ha abierto el camino
a una opcin teraputica nueva: los bloqueadores del comple-
mento. La demostracin del papel central de la activacin del
C5 en el desarrollo de la actividad ha reforzado an ms la vali-
dez de la eleccin del eculizumab como nuevo tratamiento del
SHU atpico
[88]
. El eculizumab es un anticuerpo anti-C5 mono-
clonal recombinante humanizado, que bloquea la escisin del C5
en C5b y la produccin del complejo de ataque a la membrana
C5b-9 (Fig. 2). Se administra por va intravenosa en 35 minutos
(cinco inyecciones con 1 semana de intervalo, seguidas de una
inyeccin cada 14 das). Es el tratamiento aceptado de la hemo-
globinuria paroxstica nocturna, con el que se han tratado ms de
1.000 pacientes, algunos desde hace casi 10 a nos
[89, 90]
.
Experiencia clnica
Hasta el momento, se han publicado o presentado en congresos
23 casos de SHU atpicos tratados con eculizumab fuera de pro-
tocolos prospectivos; referencias hasta 2011 (en
[57]
)
[9193]
. Once
pacientes recibieron tratamiento por un SHU sobre ri nones nati-
vos, nueve por una recidiva del SHU despus de un trasplante
renal y tres de forma preventiva durante el trasplante. Trece de
los pacientes eran ni nos, con edades de 28 das a 17 a nos. La
mayora de los pacientes fueron tratados despus de la plasma-
terapia, algunos debido a una plasmadependencia extrema o por
una intolerabilidad al plasma. Se han observado una elevacin
del recuento de plaquetas, la interrupcin de la hemlisis y la
mejora de la funcin renal en los das posteriores a la primera
inyeccin. El benecio ha sido igual tanto en los pacientes en
quienes se ha identicado mutacin del complemento como en
los que no. Todos los pacientes que reciban tratamiento permane-
can en remisin, con un seguimiento de hasta 3 a nos. En cambio,
cuatro pacientes que slo haban recibido una inyeccin haban
recidivado y perdieron sus ri nones o su trasplante.
Punto importante
Inters de la bsqueda de una anomala del
complemento en cualquier paciente afectado por
un SHU atpico
No es necesario saber si el paciente tiene una mutacin
del complemento para decidir si se instaura un tratamiento
con eculizumab, porque ste es ecaz en el SHU atpico,
tanto si se ha identicado una mutacin del complemento
como si no.
No obstante, es necesario identicar la mutacin:
para precisar el pronstico y decidir la duracin del
tratamiento, tanto si ste consiste en plasmaterapia
como en eculizumab;
antes del injerto, para prever el riesgo de recidiva del
SHU tras el injerto y establecer el protocolo terapu-
tico ms adecuado para prevenir y tratar la recidiva.
10
EMC - Pediatra
Sndrome hemoltico urmico infantil E 4-084-D-15
Se han realizado dos ensayos clnicos prospectivos y multi-
cntricos de fase II en 2009 y 2010 para estudiar el efecto del
eculizumab en adultos y adolescentes con SHU atpico en ri nones
nativos o con recidiva postrasplante, refractarios a la plasmatera-
pia (17 pacientes) o con plasmaterapia crnica (20 pacientes). Los
resultados presentados en congresos
[94, 95]
se publicarn pronto y
conrman que el eculizumab detiene el proceso de MAT (normali-
zacin de las plaquetas, interrupcin de la hemlisis y mejora de la
ltracin glomerular). Ningn paciente ha tenido que volver a la
plasmaterapia ni ha tenido que iniciar un nuevo tratamiento con
dilisis. Estos ensayos clnicos han conrmado la ecacia del ecu-
lizumab, tanto si en los pacientes se ha identicado una mutacin
del complemento como si no. Se ha realizado un nuevo ensayo
clnico despus en 40 adultos y hay otro en curso en ni nos (de 1
mes a 18 a nos), en el que los pacientes pueden recibir eculizumab
sin plasmaterapia previa.
Punto importante
Acceso al eculizumab en 2012
La Food and Drug Administration estadounidense (23
de septiembre de 2011) y la Comisin Europea (29 de
noviembre de 2011) han ampliado la indicacin terapu-
tica del eculizumab para incluir el tratamiento de los ni nos
y adultos con SHU atpico.
Se ha conrmado la buena tolerabilidad del producto observada
en los pacientes con hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Riesgo de infeccin por meningococo en pacientes tratados
con eculizumab
El bloqueo completo de la va terminal de activacin del
complemento, que es indispensable para la defensa contra Neis-
seria, conlleva un riesgo elevado de infeccin por N. meningitidis
en pacientes que reciben eculizumab (0,5/a no/100 pacientes). La
vacunacin contra el meningococo es obligatoria mediante la
vacuna tetravalente conjugada. Esta vacuna no protege frente al
meningococo B, por lo que en algunos pases es obligatorio a nadir
una prolaxis antibitica continua (fenoximetilpenicilina). Se
debe proporcionar una informacin precisa y repetida al paciente
y a su familia sobre los sntomas que deben hacer sospechar una
infeccin por meningococo. Todos los pacientes deben llevar una
tarjeta informativa que han de mostrar al mdico o al personal
paramdico. En cambio, el eculizumab no conlleva un mayor
riesgo para los microorganismos distintos a Neisseria o para los
virus y no se ha descrito un aumento de las infecciones en pacien-
tes trasplantados que reciben inmunosupresores y eculizumab.
Trasplante renal
El riesgo de recidiva del SHU atpico despus de un trasplante es
globalmente del 50% y, en la mayora de los casos, motiva la pr-
dida del injerto. Es mximo (75-90%) en los SHU con mutacin del
CFH y slo es bajo (<20%) en los casos con mutacin de MCP (el
injerto aporta la protena MCP no mutada) o con anticuerpos anti-
CFH negativos o en concentracin muy baja. La administracin de
plasmaterapia en el momento de la recidiva suele ser inecaz para
impedir la prdida del injerto. El uso preventivo de la plasmate-
rapia (una PF justo antes del trasplante y despus PF continuadas
segn un esquema similar al propuesto para el SHU en ri nones
nativos) ha permitido un cierto xito
[96]
. Se ha comprobado que
el eculizumab ha posibilitado impedir la recidiva postrasplante y
conservar un injerto funcional en un total de 20 pacientes hasta el
momento. En 2012, se multiplicarn los trasplantes renales en los
que se administre eculizumab de forma preventiva (inicio justo
antes del trasplante) en los casos con un riesgo muy elevado de
recidiva. Los tres primeros casos descritos han sido un xito
[57]
.
Trasplante de hgado o combinado de hgado
y ri nn
La sntesis del CFH, CFI, C3 y CFB se realiza en el hgado, por
lo que era lgico proponer un trasplante combinado de hgado y
ri nn en los pacientes que estn en dilisis crnica o de hgado
exclusivo en aqullos con conservacin de la funcin renal. Hasta
donde llegan nuestros conocimientos, se han realizado 20 tras-
plantes de este tipo, de los que dos fueron de hgado exclusivo (19
por mutaciones del CFH y uno por mutacin del CFB)
[57]
. Los cua-
tro primeros (2002) se realizaron sin plasmaterapia preoperatoria
y culminaron en fracaso. En dos de estos casos, el paciente falle-
ci por una insuciencia primaria del trasplante heptico, debido
a lesiones difusas de trombosis e isquemia, relacionadas con la
activacin masiva del complemento durante la revascularizacin
heptica
[97]
. Por tanto, los trasplantes siguientes se realizaron
con administracin de plasmaterapia preventiva (PF antes de la
intervencin), para contrarrestar la activacin del complemento
mediante el aporte de una gran cantidad de plasma. Todos los
pacientes que sobrevivieron lograron la curacin denitiva, sin
recidiva del SHU. Sin embargo, dos ni nos fallecieron en el pos-
toperatorio de un injerto combinado, no por una recidiva del
SHU, sino por complicaciones quirrgicas de origen vascular. Esta
mortalidad del orden del 14% tras un trasplante combinado debe
tenerse en cuenta a la hora de elegir entre un trasplante combi-
nado (nica posibilidad de curacin denitiva del SHU atpico) y
un trasplante renal con administracin de eculizumab. Esta deci-
sin slo se puede tomar de forma individualizada.
Conclusin
Los progresos en la comprensin de las causas y mecanismos
de los distintos tipos de SHU permiten en la actualidad que el
pronstico y el tratamiento sean mucho ms satisfactorios que
hace apenas 10 a nos. Sin embargo, aunque que el SHU por STEC
se describi hace casi 30 a nos, su frecuencia y su pronstico no
han variado. Por el contrario, la demostracin en la ltima dcada
de que el SHU atpico es una enfermedad debida a la desregula-
cin de la actividad del complemento ha sido la etapa decisiva
para proponer a estos pacientes, a partir de 2010, un nuevo trata-
miento, el eculizumab. Todo hace pensar que este tratamiento
puede impedir la evolucin hacia la IRT en los pacientes con
SHU atpico y ofrecer a aquellos que estn en dilisis la posibi-
lidad de un trasplante con xito y sin recidiva. En los prximos
a nos, se deber precisar si las esperanzas de que el eculizumab
tambin sea ecaz en los SHU por STEC son fundadas. La frecuen-
cia del SHU por STEC no ha variado en los ltimos 15 a nos, lo
que demuestra que en este campo, prevenir es tan difcil como
curar.
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Para saber ms
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acceder al informe anual y a las publicaciones del InVS sobre el SHU
D+ infantil.
C. Loirat, Professeur des Universits, praticien hospitalier (chantal.loirat@rdb.aphp.fr).
Service de nphrologie, Hpital Robert Debr, Universit Paris 7, 48, boulevard Srurier, 75019 Paris, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Loirat C. Sndrome hemoltico urmico infantil. EMC - Pediatra 2013;48(1):1-14
[Artculo E 4-084-D-15].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
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