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Urgencias metablicas neonatales

P. de Lonlay, S. Dubois, V. Valayannopoulos, S. Romano, P. Hubert, E. Depondt,


G. Touati, D. Rabier
La mayora de las enfermedades metablicas se debe a una deciencia enzimtica en alguna de las
numerosas vas metablicas derivadas de los carbohidratos, las protenas o los cidos grasos, o del trco
intracelular. Una deciencia enzimtica implica la ausencia de una sustancia que se forma tras su
intervencin y/o la acumulacin de un compuesto txico situado antes de la misma. Se maniesta en
cualquier momento de la vida, sobre todo en el perodo neonatal, pero tambin puede hacerlo en la
infancia o en la edad adulta si se trata de una deciencia enzimtica parcial. Todava no se diagnostican
de manera suciente, sobre todo en los adultos, en quienes las deciencias enzimticas parciales pueden
dar cuadros clnicos muy variados, en especial con manifestaciones digestivas, episodios psiquitricos o
retraso mental. Cualquier rgano puede resultar afectado, pero los que ms sufren son el sistema
nervioso central, el hgado, el corazn y los riones. Los cuadros clnicos que se maniestan en edades
precoces y que pueden recibir tratamiento son el coma neonatal progresivo de las enfermedades por
intoxicacin, la insuciencia hepatocelular de las enfermedades por intoxicacin, la insuciencia
multiorgnica, una miocardiopata y/o un trastorno del ritmo cardaco y una hipoglucemia relacionados
con defectos del uso de las grasas. Los otros cuadros clnicos clsicos de las enfermedades metablicas de
presentacin neonatal son la acidosis metablica grave, la encefalopata, en general toda alteracin de
un rgano aislada o mltiple (asociacin inexplicable de sntomas) y, rara vez, las convulsiones. Por
ltimo, hay que conocer las hipoglucemias neonatales, porque son de origen endocrino o metablico y
constituyen urgencias teraputicas. Es posible tratar un gran nmero de enfermedades metablicas. La
ausencia de tratamiento provoca secuelas muy graves o la muerte. El tratamiento es diettico, con
supresin del compuesto txico asociada a la recuperacin del anabolismo en las enfermedades por
intoxicacin, el aporte de un cofactor que el paciente no puede sintetizar o que puede paliar la deciencia
sintomtica, una enzimoterapia que aporte la enzima ausente, o evitar el ayuno y las circunstancias que
conducen a la descompensacin del paciente. Otras enfermedades metablicas no tienen tratamiento,
pero es indispensable llegar a su diagnstico preciso para poder emitir un consejo gentico y un
diagnstico prenatal lo ms a menudo posible. En caso de muerte, es indispensable recoger muestras de
lquidos y tejidos orgnicos para conseguir el diagnstico.
2006 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Metabolismo; Urgencia neonatal; Coma; Insuciencia heptica; Hipoglucemia;
Miocardiopata; Lactato; Amoniemia
Plan
Introduccin 2
Enfermedades por intoxicacin 2
Presentacin clnica 3
Estudio metablico en un coma neonatal 4
Interpretacin del estudio metablico 4
Tratamiento de las enfermedades por intoxicacin proteica 6
Enfermedades por intoxicacin por carbohidratos: estudio
metablico y tratamiento 8
Consejo gentico 8
Enfermedades energticas 8
Deciencias de la oxidacin de los cidos grasos 8
Deciencias de piruvato carboxilasa, piruvato deshidrogenasa,
del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria mitocondrial 10
Glucogenosis y deciencias de la neoglucognesis 12
Consejo gentico 12
Anomalas de la sntesis y del catabolismo de molculas
complejas 13
Enfermedades lisosmicas 13
Enfermedades peroxismicas 13
Anomalas de la glucosilacin de las protenas 14
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz 15
Nuevas vas metablicas descritas en los recin nacidos 15
Deciencia de la sntesis de creatina 15
Hipoglucorraquia por deciencia del trasportador de glucosa 1
(GLUT1, gen SLC2A1) 16
Anomalas de los neurotransmisores 16
Aciduria mevalnica 16
Alteracin de la sntesis de purinas y pirimidinas 16
Alteracin del metabolismo de los leucotrienos 16
Deciencia de la sntesis de serina 16
Deciencia de sntesis de glutamina 16
Deciencias de la va de las pentosas-fosfato con acumulacin
de polioles 16
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1 Pediatra
Hipoglucemia 16
Criterios diagnsticos 18
Etiologas 18
Causas metablicas asociadas a determinados sntomas 18
Introduccin
En 30 aos, las enfermedades hereditarias del metabolismo
han adquirido una importancia creciente en patologa pedi-
trica. Su nmero no cesa de aumentar, debido al progreso de los
conocimientos de biologa celular y a los avances en las tcnicas
de investigacin
[1, 2]
.
Las enfermedades metablicas se deben a alguna deficiencia
enzimtica en una de las numerosas vas metablicas, derivadas
de los carbohidratos, las protenas o los cidos grasos. Estas vas
metablicas permiten la transformacin bioqumica de una
sustancia en otra y, por tanto, la degradacin y la sntesis de
molculas necesarias para el organismo. La falta de una de las
enzimas implicadas en estas vas metablicas supone la ausencia
de una sustancia situada ms adelante en la va bioqumica
bloqueada y/o la acumulacin de una sustancia situada antes de
la deficiencia enzimtica. Por tanto, la deficiencia enzimtica
origina un trastorno celular por carencia de un compuesto o por
toxicidad de compuestos acumulados.
Aunque el nmero de estas enfermedades es muy elevado (se
han descrito casi 500 deficiencias enzimticas que afectan al
metabolismo intermediario o al metabolismo de los orgnulos
y al trfico intracelular), lo que hace que la frecuencia acumu-
lada sea considerable, del orden de 1/5.000 nacimientos, su
frecuencia individual es escasa, inferior a 1/100.000 nacimientos
en la mayora de los casos. Se manifiestan en cualquier
momento de la vida, pero lo ms frecuente es que lo hagan en
el perodo neonatal, aunque tambin pueden hacerlo en la
infancia o en la edad adulta, cuando la deficiencia es parcial.
An no se diagnostican en la medida suficiente, sobre todo en
los adultos, en quienes las deficiencias parciales pueden dar
cuadros clnicos muy variados, en especial manifestaciones
digestivas, episodios psiquitricos o retraso mental.
Cualquier rgano puede resultar afectado, ya que toda clula
tiene su propio metabolismo, pero los cuadros clnicos ms
significativos en el perodo neonatal afectan sobre todo al
sistema nervioso central, a la funcin heptica y a la funcin
cardaca. Las enfermedades de presentacin precoz y suscepti-
bles de recibir tratamiento son el coma neonatal progresivo de
las enfermedades por intoxicacin, la insuficiencia multisist-
mica, las miocardiopatas y/o los trastornos del ritmo y las
hipoglucemias asociadas a los defectos del uso de los lpidos.
Los otros cuadros clnicos clsicos de las enfermedades meta-
blicas de presentacin neonatal son la acidosis metablica
grave, la encefalopata y, en trminos generales, cualquier
afectacin de un rgano, aislada o mltiple (asociacin inexpli-
cable de sntomas) y, con menos frecuencia, las convulsiones.
Por ltimo, hay que conocer las hipoglucemias neonatales
porque son de origen endocrino o metablico y constituyen
urgencias teraputicas.
El neonatlogo debe identificar con exactitud estas enferme-
dades, pues se trata de urgencias diagnsticas y gran nmero de
ellas puede tratarse. La ausencia de tratamiento provoca secuelas
neurolgicas muy graves o la muerte.
Muchas otras de estas enfermedades no tienen tratamiento,
pero es indispensable llegar a un diagnstico preciso para poder
emitir un consejo gentico y hacer un diagnstico prenatal lo
ms precoz posible. En caso de muerte, es imprescindible
recoger muestras de lquidos y tejidos orgnicos para llegar al
diagnstico.
Las enfermedades hereditarias del metabolismo, sobre todo las
de transmisin autosmica recesiva, pero tambin las autosmicas
dominantes, las dominantes y recesivas ligadas al cromosoma X
e incluso las de transmisin mitocondrial, pueden clasificarse en
tres grupos segn su mecanismo patgeno: enfermedades por
intoxicacin de protenas o carbohidratos, deficiencias energticas
y anomalas de la sntesis o del catabolismo de molculas
complejas, enfermedades peroxismicas, anomalas congnitas de
la glucosilacin de las protenas (CDG, congenital disorders of
glycosylation), las deficiencias hereditarias de la sntesis endgena
de colesterol, etc. El conocimiento de esta clasificacin
esquemtica ayuda al diagnstico cuando se sospecha una
enfermedad metablica.
Enfermedades por intoxicacin
Producen un coma neonatal tras un intervalo libre y una
insuficiencia hepatocelular.
Este grupo est formado por los errores innatos del metabo-
lismo intermediario que provocan una intoxicacin aguda o
rpidamente progresiva secundaria a la acumulacin de meta-
bolitos txicos, retenidos por delante de un bloqueo enzim-
tico
[3]
. Son enfermedades de expresin posnatal (excepto la
galactosemia), porque el feto est protegido hasta el nacimiento
por su madre, gracias a que la placenta depura la sustancia
txica. Las manifestaciones clnicas son posnatales y progresivas,
pues hace falta que pase el tiempo necesario para que el
metabolito se acumule e intoxique al nio.
Este grupo est constituido principalmente por deficiencias
enzimticas de las vas de degradacin de las protenas y los
carbohidratos.
Las deficiencias enzimticas que afectan a la va de degrada-
cin de las protenas
[4]
requieren un tratamiento urgente.
Una vez ingeridas, las protenas se absorben en el aparato
digestivo en forma de aminocidos y pueden circular as en la
sangre. Cada clula capta los aminocidos que necesita. La
clula vuelve a ensamblar los aminocidos para reconstruir
sus propias protenas. Los aminocidos sobrantes se degradan en
cidos orgnicos que, en las personas sanas, son indetectables
en el plasma y en la orina. Esta degradacin se efecta gracias a
unas herramientas: las enzimas. Una deficiencia enzimtica
implica, bien la acumulacin de los aminocidos o de los cidos
orgnicos afectados por la deficiencia enzimtica, bien la falta
de sntesis de otros compuestos que en condiciones normales se
formaran pasado el lugar de la deficiencia, y cuya consecuencia
es la acumulacin de sustancias txicas como el amonaco
(NH
3
). El nitrgeno es uno de los elementos qumicos presentes
en todos los aminocidos y se libera durante la degradacin de
stos. El nitrgeno as producido no queda libre, pues se utiliza
para formar la molcula de amonio NH
4
+
. ste pasa a la sangre
para ser transportado al hgado, donde se necesitan dos mol-
culas para formar una molcula de urea, que es la forma de
excrecin urinaria del nitrgeno. Por tanto, el ciclo de la urea
es indispensable para la eliminacin del nitrgeno txico. Una
deficiencia del ciclo de la urea producir una hiperamoniemia
Punto importante
Tratamiento de las enfermedades metablicas
tratables
Tratamiento diettico con supresin de una sustancia
que el organismo no puede utilizar.
Aporte de un cofactor que el paciente no puede
sintetizar o que puede paliar la deciencia enzimtica.
Aporte calrico suciente para favorecer la
recuperacin del anabolismo en las enfermedades por
intoxicacin.
Enzimoterapia, aportando la enzima ausente.
Evitar el ayuno prolongado.
Vigilancia de las circunstancias que conducen a la
descompensacin del paciente (ebre, infeccin,
anestesia general, etc.).
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2 Pediatra
grave. Los aminocidos proceden de las protenas alimenticias
(intoxicacin exgena) y tambin del propio catabolismo del
nio, especialmente intenso tras el nacimiento (intoxicacin
endgena).
Las enfermedades por intoxicacin ms frecuentes y tratables
son las aminoacidopatas, sobre todo la leucinosis, las acidurias
orgnicas con acidemia metilmalnica, acidemia propinica y
acidemia isovalrica, las deficiencias del ciclo de la urea, la
fenilcetonuria y la tirosinemia de tipo I. En este grupo se
incluyen tambin las anomalas del metabolismo y de la sntesis
de folatos y de cobalaminas, la homocistinuria y la intolerancia
a las protenas dibsicas, que tambin tienen un tratamiento
especfico.
Algunas enfermedades por intoxicacin no son tratables,
como sucede con la hiperglicinemia sin cetosis y la deficiencia
de sulfito oxidasa.
Las deficiencias enzimticas que afectan a la va de degrada-
cin de los carbohidratos, es decir, la galactosemia y la fructo-
semia, son intoxicaciones endgenas que afectan al hgado y
cuyos sntomas desaparecen cuando se retira de la alimentacin
el carbohidrato responsable.
Aqu slo se estudiarn las enfermedades tratables.
Presentacin clnica
Todas estas enfermedades tratables tienen en comn diversos
signos clnicos, entre ellos un intervalo libre entre el nacimiento
y la aparicin de los sntomas de intoxicacin aguda. El
intervalo libre observado antes de la aparicin de los primeros
sntomas depende del tiempo necesario para la acumulacin de
las sustancias txicas, ya que la placenta ha actuado como
depurador durante el embarazo. Por tanto, estas enfermedades
por intoxicacin no producen manifestaciones prenatales. El
parto es normal tras un embarazo a trmino y sin peculiarida-
des, con un recin nacido eutrfico y una exploracin del
primer da que el pediatra registra como normal. Los rganos
ms afectados por la intoxicacin son el sistema nervioso
central en las deficiencias que afectan a la va de los aminoci-
dos, y que pueden provocar secuelas neurolgicas graves debidas
al coma neonatal con el que se manifiestan la mayora de estas
deficiencias, y el hgado en las enfermedades por deficiencias
que afectan a los azcares y en la tirosinemia de tipo I.
Leucinosis. Acidurias orgnicas. Deciencias
del ciclo de la urea de presentacin neonatal
En casi todos los casos se manifiestan por una intoxicacin
aguda con coma.
Los signos neurolgicos consisten en un deterioro de la
conciencia de aparicin progresiva, siempre tras un intervalo
libre en el que la exploracin neurolgica resulta normal, con
rechazo de la bebida y un estado cada vez ms sooliento que,
si no se trata, evolucionar hacia el coma profundo. Este coma
es distinto de los dems porque, a pesar del grave trastorno de
la conciencia, el nio sigue siendo hiperestimulable, y su gran
hipotona central contrasta con la hipertona perifrica. La
menor estimulacin de las extremidades del paciente basta para
causar sacudidas o mioclonas de los cuatro miembros, as como
movimientos especficos de pedaleo y boxeo. Los miembros
pueden permanecer suspendidos respecto al plano de la cama.
Durante la estimulacin puede presentarse tambin una hiper-
tona generalizada con crisis de opisttonos. Esta hipertona
perifrica asociada a los trastornos de la conciencia y a una
hipotona axial considerable (de instauracin progresiva) debe
hacer pensar de inmediato en una enfermedad debida a la
intoxicacin por protenas y en la instauracin durante la hora
siguiente de un tratamiento diettico dirigido a detener el
proceso de intoxicacin. En las acidurias orgnicas, los sntomas
neurolgicos van acompaados de deshidratacin por rechazo
de la bebida, de hiperosmolaridad (deshidratacin intracelular)
y, a veces, de vmitos e intolerancia digestiva. La enfermedad
comienza a los 2-15 das de vida en las deficiencias graves,
siendo las del ciclo de la urea las de presentacin ms precoz.
Sin embargo, una deficiencia parcial puede manifestarse a
cualquier edad con toda clase de manifestaciones neurolgicas
y/o hepticas (retraso mental, acceso de somnolencia, sndrome
de Reye), digestivas (episodios de vmitos) o psiqutricas
(trastorno de la conducta), de forma crnica o con crisis agudas
recidivantes. La expresin clnica de estas deficiencias parciales
guarda relacin con el entorno (situaciones de catabolismo que
implican protelisis, cambios de la alimentacin con aporte
excesivo de protenas).
Esta descripcin clnica se refiere a una enfermedad por
intoxicacin que constituye una urgencia teraputica. El
tratamiento de todas estas enfermedades por intoxicacin es casi
idntico. Sin embargo, algunos signos clnicos, y sobre todo
biolgicos, pueden orientar hacia una etiologa precisa. As, un
olor de la orina que recuerda al jarabe de arce o al curry
orientar hacia una leucinosis, mientras que el olor a pies
sudados orienta hacia una aciduria isovalrica o a una aciduria
glutrica II. Es importante distinguir estos diagnsticos, porque
algunos tratamientos son especficos (administracin de glicina
en la aciduria isovalrica, mezcla de aminocidos en la leucino-
sis, contraindicacin de las grasas en la aciduria glutrica de tipo
II, cf infra).
Tirosinemia de tipo I. Galactosemia. Fructosemia
Se manifiestan por insuficiencia hepatocelular.
La afectacin heptica se traduce en una insuficiencia
heptica progresiva, precedida a veces de colestasis, intolerancia
digestiva con vmitos, diarrea y deshidratacin. Se inicia entre
los 15 das y los 2 meses de vida, siendo raro que lo haga antes
de la primera semana. La insuficiencia heptica de la tirosine-
mia de tipo I va acompaada de una tubulopata que puede ser
la primera manifestacin. La fructosemia y la galactosemia
pueden asociarse tambin a una tubulopata proximal o mani-
festarse con hipoglucemia.
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria asociada a una deficiencia de fenilalanina
hidroxilasa, enzima que interviene en la degradacin de la
fenilalanina, produce, en ausencia de tratamiento, un retraso
psicomotor que se detecta en el primer ao de vida. Esta
enfermedad es objeto de deteccin sistemtica debido a su
frecuencia y a su carcter tratable. No produce episodios de
intoxicacin aguda neonatal como las dems aminoacidopatas,
lo que retrasara su diagnstico si no se efectuara la deteccin
sistemtica (instaurada en todos los pases desarrollados). Es
urgente normalizar la concentracin de fenilalanina debido al
riesgo de retraso mental a largo plazo. Los hijos de las madres
fenilcetonmicas corren un alto riesgo de embriofetopata
cuando no siguen una dieta estricta pobre en fenilalanina antes
de la concepcin y durante la gestacin. Las lesiones consisten
en crecimiento intrauterino retardado, microcefalia, malforma-
ciones cardacas y retraso mental. Las mujeres con riesgo son las
nacidas antes de 1970, las nacidas en pases donde no existe
deteccin selectiva, las fenilcetonmicas tratadas, pero en las
que no se ha efecuado seguimiento o mal informadas y, de
forma general, todas las mujeres fenilcetonmicas en edad frtil.
Homocistinuria. Anomalas de los folatos
y las cobalaminas
Las deficiencias de cobalaminas se manifiestan a menudo en
el perodo neonatal. La presentacin clnica es hematolgica
(anemia microctica megaloblstica), neurolgica y digestiva
(diarrea con atrofia de la mucosa digestiva). Una anemia
microctica arregenerativa obliga a buscar tambin estas defi-
ciencias, as como una citopata mitocondrial y una anemia
sensible a la tiamina (cf infra), una anomala de la sntesis o del
metabolismo de los folatos, de las cobalaminas (vitamina B
12
) o
de ambos, especialmente las deficiencias de metionina sintetasa,
dihidrofolato reductasa, metilcobalamina y adenosilcobalamina
(coenzima de la metilmalonil CoA mutasa, implicada en la
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3 Pediatra
acidemia metilmalnica). La observacin de un hematoma
subdural o de una hidrocefalia asociados a una anemia macro-
ctica tambin debe hacer pensar en el diagnstico de una
deficiencia de cobalaminas.
El diagnstico de homocistinuria es mucho ms infrecuente
en el perodo neonatal. Siempre hay que pensar en ella ante un
morfotipo marfanoide, una ectopia del cristalino, una miopa
grave no familiar, una deformidad esqueltica y accidentes
vasculares trombticos, sobre todo porque un tratamiento
diettico evitar los accidentes vasculares si la concentracin de
homocistena total se mantiene por debajo de 50 mol/l. El
cuadro neurolgico puede complicarse con trombosis vasculares
precoces relacionadas con la homocistinuria y con una retinitis
pigmentosa.
Intolerancia a las protenas dibsicas
La intolerancia a las protenas dibsicas es una enfermedad
rara, pero probablemente subdiagnosticada, pues sus sntomas
suelen estar incompletos en los primeros aos de la vida y
presenta la dificultad de su diagnstico bioqumico. Se debe a
una deficiencia del transporte intestinal de los aminocidos
dibsicos (lisina, arginina y ornitina) y a un defecto de su
reabsorcin en los tbulos renales. Los sntomas clnicos de
intolerancia a las protenas dibsicas pueden ser metablicos,
con aparicin de trastornos neurolgicos relacionados con la
hiperamoniemia, inmunohematolgicos con incremento de la
sensibilidad a las infecciones debido a la diarrea crnica o una
neumopata intersticial grave. Los sntomas hematolgicos
consisten en una anemia arregenerativa asociada, en la mayora
de los casos, a neutropenia y trombocitopenia. En la anamnesis
hay que preguntar por la aversin a las protenas o por los
trastornos alimenticios en los nios mayores.
Hiperglicinemia sin cetosis y deciencia de sulto
oxidasa
Las convulsiones neonatales de origen metablico son
infrecuentes, salvo en los casos de crisis sensibles a la vitamina
B
6
, las enfermedades peroxismicas y dos enfermedades llama-
das intoxicaciones: la hiperglicinemia sin cetosis y la defi-
ciencia de sulfito oxidasa. En la hiperglicinemia sin cetosis, las
crisis son fundamentalmente de tipo mioclnico, mientras
que en la deficiencia de sulfito oxidasa son polimorfas. Estas
enfermedades deben entrar a formar parte (con las convulsiones
dependientes de la piridoxina) del diagnstico diferencial de las
epilepsias rebeldes que aparecen antes de los 12 meses de edad.
El registro electroencefalogrfico es peridico, con intervalos de
actividad paroxstica explosiva que contrastan con fases de
aplanamiento considerable del trazado (suppression-burst).
Estudio metablico en un coma neonatal
El diagnstico de las enfermedades por intoxicacin proteica
se realiza mediante la demostracin de las sustancias acumula-
das por delante de la deficiencia enzimtica
[5]
.
Cuando la deficiencia radica en el citosol, la cromatografa de
los aminocidos (CAA) plasmticos revela la acumulacin de
uno o varios de ellos, dependiendo de la va metablica
afectada. Si la deficiencia se encuentra ms lejos en la va
metablica, no se observar acumulacin de uno o varios
aminocidos en el plasma, sino una acumulacin anormal de
las sustancias derivadas de ese metabolismo, los cidos orgni-
cos, que se eliminan por la orina (cromatografa de los cidos
orgnicos urinarios [CAO]).
Adems de la CAA plasmtica y urinaria y de la CAO urinaria,
el estudio deber incluir pruebas que permitan orientar el
diagnstico: un ionograma sanguneo para detectar una posible
acidosis metablica (inducida por la acumulacin de compues-
tos cidos) y el clculo del desequilibrio aninico, la bsqueda
de cuerpos cetnicos en la orina (tiras reactivas o comprimidos
de nitroprusiato), la determinacin de la amoniemia (lo ideal es
obtener la muestra sin torniquete, con facilidad, y transportarla
rpidamente en hielo), un punto redox (lactato, piruvato,
cuerpos cetnicos), un estudio heptico (alanina y aspartato
aminotransferasas, concentracin de protrombina, tiempo de
tromboplastina activada, fibringeno, factores de la coagulacin,
bilirrubina), una prueba de dinitrofenil hidralazina (DNPH),
concentracin de cido ortico en orina, concentracin plasm-
tica de carnitina y, cuando proceda, concentracin plasmtica
de homocistena.
Si existe acidosis, el ionograma sanguneo mostrar la presen-
cia de un desequilibrio aninico asociado a la acumulacin de
un cido orgnico. El desequilibrio aninico es la diferencia
entre la suma de los aniones (cloro en mmol/l, bicarbonatos en
mmol/l, protenas en g/l dividido por 4,5) y la suma de los
cationes (sodio en mmol/l, potasio en mmol/l y calcio en
mmol/l). Cuando la diferencia entre los aniones y los cationes
es superior a 15, se habla de desequilibrio aninico. La acidosis
metablica suele ir acompaada de hipocloremia (el cloro
sanguneo disminuye para compensar la acumulacin de un
anin).
La prueba de la DNPH permite detectar los a-cetocidos
generados en la degradacin de los aminocidos ramificados
(leucina, valina e isoleucina). Para realizarla, hay que poner en
contacto determinada cantidad de orina con el producto
qumico (DNPH) en las mismas proporciones. Si este contacto
no produce reaccin alguna (el color de la orina no vara), se
dir que la prueba es negativa. Cuando el contacto provoca la
formacin inmediata de un precipitado turbio y blanquecino
que puede cambiar a un amarillo fluorescente, se dice que la
prueba es positiva e indica una concentracin de leucina
elevada, superior a 15 mg/100 ml en la sangre, lo que permite
hacer el diagnstico de leucinosis.
El diagnstico etiolgico de un coma neonatal puede efec-
tuarse de forma rpida, incluso en ausencia de cromatografas,
mediante el ionograma sanguneo, la determinacin de cuerpos
cetnicos en la orina, el pH de la sangre, la amoniemia, el
lactato sanguneo, las pruebas hepticas y la prueba de DNPH
(Cuadro I). Todos estos estudios sencillos deben poder hacerse
durante las 24 horas del da en todos los hospitales.
Interpretacin del estudio metablico
Cuadro clnico de intoxicacin proteica
con coma neonatal
Una hiperamoniemia considerable sin acidosis metablica ni
aumento de la concentracin del lactato debe hacer pensar en
una anomala del ciclo de la urea. A menudo se constatan
tambin alcalosis respiratoria e insuficiencia con histlisis
Cuadro I.
Anlisis bioqumico simple en el coma neonatal por intoxicacin.
Leucinosis Exploracin fra: NH
3
, lactato, pH, HCO
3
,
reaccin del nitroprusiato
Olor de la orina: jarabe de arce
Prueba de DNPH
Diagnstico: CAA plasmtica
Ciclo de la urea NH
3
que asciende sin cesar
Alcalosis respiratoria
Lactato, reaccin del nitroprusiato: normal
Diagnstico: CAA plasmtica, oroticuria
Acidurias orgnicas Acidosis metablica
Desequilibrio aninico positivo
NH
3
elevado
Lactato elevado
Reaccin del nitroprusiato muy positiva
Aciduria isovalrica: olor a pies sudados
Diagnstico: CAOurinaria
CAA: cromatografa de aminocidos; CAO: cromatografa de cidos orgnicos;
DNPH: dinitrofenil hidralazina.
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4 Pediatra
hepticas. La hiperamoniemia se agrava de hora en hora. La
CAA plasmtica y la oroticuria detectada de forma semicuanti-
tativa dirigen despus el diagnstico enzimtico.
Una acidosis metablica con aumento del desequilibrio
aninico e hiperamoniemia (moderada, pero a veces signifi-
cativa y que puede simular una deficiencia del ciclo de la
urea), una prueba de nitroprusiato positiva con presencia de
cuerpos cetnicos y, a veces, una acidosis lctica indican
aciduria orgnica. Puede haber lisis de los hepatocitos, pero la
insuficiencia heptica es infrecuente. La CAO urinaria dirige
el diagnstico preciso, pues revela los cidos orgnicos
elevados: cido metilmalnico, cido 3-hidroxibutrico, cido
3-hidroxipropinico, cido metilctrico en el caso de la
acidemia metilmalnica; 3-hidroxipropionato, prolionilgli-
ceina, triglicina y metilcitrato en la acidemia propinica,
isovalerilglicina, cido 3-hidroxiisovalrico en la acidemia
isovalrica. La determinacin de aminocidos demuestra la
hiperglicinemia, mientras que los aminocidos de los que
derivan los cidos orgnicos (valina, isoleucina, metionina y
treonina) son normales.
Un resultado bioqumico normal (sin acidosis ni alcalosis,
con amoniemia normal o moderadamente elevada, una prueba
de nitroprusiato negativa o dbilmente positiva) y una prueba
de DNPH positiva orientan hacia una leucinosis. La leucinosis
es una deficiencia enzimtica que afecta a la va de degradacin
de la leucina, la valina y la isoleucina. La CAA plasmtica
orienta el diagnstico, pues demuestra el exceso anormal de
leucina, valina, isoleucina y aloisoleucina en el plasma. La
leucina, un aminocido neutro, no produce acidosis metablica,
por lo que la ausencia de acidosis no excluye una enfermedad
metablica.
Cuadro clnico de intoxicacin proteica
sin coma neonatal
Una anemia macroctica y un cuadro digestivo con diarrea
y retraso ponderoestatural en un lactante deben hacer pensar
en una anomala de las cobalaminas. La CAA plasmtica
revela una elevacin de la homocistena, y en la CAO urinaria
se identifica un aumento del cido metilmalnico.
Una hiperamoniemia con hiperoroticuria (deficiencia secun-
daria del ciclo de la urea) y disminucin de las concentraciones
plasmticas de arginina, lisina y ornitina indica una intolerancia
a las protenas dibsicas. La hipoaminoacidemia contrasta con
el aumento de estos aminocidos en la orina. La hiperamone-
mia explica los trastornos de la conciencia.
Una hiperglicinemia observada en la CAA plasmtica asociada
a una hiperglicinorraquia con un cociente entre el lquido
cefalorraqudeo (LCR) y el plasma superior a 0,04 indica una
hiperglicinemia sin cetosis.
Una insuficiencia heptica debe hacer buscar la presencia
de succinilacetona y fumarilacetoacetato en el plasma y la
orina, as como la de cido delta-aminolevulnico en la orina
para diagnosticar una tirosinemia de tipo I. La elevacin de
la alfaprotena es constante en la fase aguda, y la CAA
plasmtica revela la elevacin de la tirosina y de otros
aminocidos azufrados. Estos estudios deben solicitarse con
urgencia extrema, porque, si se tratara de una tirosinemia de
tipo I, habra que instaurar un tratamiento especfico con
2-(2-nitro-4-trifluoro-metilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona
(NTBC) lo antes posible. Una insuficiencia heptica debe
hacer buscar una tirosinemia, pero tambin una intoxicacin
por carbohidratos (galactosemia, fructosemia, cf infra).
Una hiperfenilalaninemia descubierta durante un estudio
de deteccin selectiva sistemtico obliga a buscar una defi-
ciencia de cofactores de la fenilalanina hidroxilasa (tetra-
hidrobioptenina-BH4) que intervienen en el metabolismo de
la fenilalanina, as como en la sntesis de los neurotransmiso-
res dopamina y serotonina.
Aunque el estudio metablico sugiere con facilidad el
diagnstico, ste debe confirmarse con las determinaciones
enzimticas de la enzima pertinente en el tejido de eleccin,
que puede consistir en linfocitos, fibroblastos o hepatocitos,
sobre todo en las deficiencias del ciclo de la urea y mediante
la determinacin del complejo de divisin de la glicina
responsable de la hiperglicinemia sin cetosis. El estudio del
lactato puede ser una alternativa diagnstica.
Punto importante
Tcnicas de obtencin de las muestras
Las muestras para las CAA sanguneas pueden
obtenerse con micromtodos (que no necesitan sangre
venosa), en un microtubo que contiene heparina de litio
(tubo de tapn verde) o incluso en papel secante (tipo
Gthrie, llenos correctamente de sangre: tres crculos de
papel secante).
Para las CAO urinarias se remite una muestra de orina al
laboratorio, anotando con precisin el volumen total de la
muestra y la duracin de la recogida.
La orina y la sangre se remiten lo antes posible al
laboratorio, conservadas en hielo. Si el laboratorio est
cerrado (n de semana), habr que congelar el plasma
(tras la centrifugacin) y la orina a -20 C y enviarlas en
nieve carbnica cuando sea posible.
El estudio metablico permite el diagnstico cuando se
efecta en el momento del coma neonatal, porque la
deciencia enzimtica es total.
El estudio metablico (CAA sangunea, CAO urinaria)
puede ser normal en estado bsico y no permite
descartar una enfermedad metablica de presentacin
tarda. Hay que saber repetirlo, en especial durante los
perodos de descompensacin (plasma y orina
congelados a -20 C).
Punto importante
Muestras en caso de coma neonatal
La calidad de las muestras requiere la colocacin de un
mini catter venoso perifrico. El reujo sanguneo debe
obtenerse de forma natural, sin torniquete.
Lactato, piruvato y cuerpos cetnicos (punto redox):
0,5 ml de sangre en contacto con 1 ml de cido perclrico
al 10%, todo ello en un tubo seco; la mezcla produce de
forma instantnea un precipitado oscuro. La muestra para
cidos grasos libres se recoge en un tubo con heparina de
litio.
Amoniemia: tubo de tapn verde con heparina de litio.
La peticin del anlisis debe hacerse siempre con
urgencia.
Determinacin de lactacto solicitada de urgencia: se
efecta fuera del punto redox, a partir de un microtubo de
tapn gris.
Todas estas muestras deben colocarse de inmediato en
hielo y han de enviarse lo antes posible a los distintos
laboratorios. Si stos estn cerrados en el momento de la
recogida de las muestras, el tubo para cidos grasos libres
(tubo verde) se centrifugar en el mismo servicio, se
recuperar el plasma y se congelar a -20
o
C . El tubo de
los cuerpos cetnicos, del lactato y el piruvato (tubo seco
que contiene el precipitado oscuro) se congelar
directamente a -20 C.
CAA, CAO (cf infra).
Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30
5 Pediatra
Tratamiento de las enfermedades
por intoxicacin proteica
La instauracin del tratamiento de las enfermedades por
intoxicacin aguda es una urgencia teraputica.
Bases fundamentales
Evitacin de las protenas
En las enfermedades por intoxicacin proteica es necesario
interrumpir el aporte de los aminocidos implicados en la va
metablica defectuosa.
Bloqueo del catabolismo
El tratamiento esencial consiste en la recuperacin del
anabolismo mediante un aporte considerable de energa en
forma de carbohidratos y lpidos. El recin nacido se encuentra
en estado catablico a causa tanto de la interrupcin de los
aportes maternos tras el nacimiento, como de la interrupcin de
los aportes alimenticios debido al coma neurolgico y, con
frecuencia, a un aporte insuficiente de caloras por infusin. La
recuperacin del anabolismo es el medio ideal para depurar los
aminocidos acumulados en la leucinosis o en la fenilcetonuria,
ya que sern reutilizados para sintetizar protenas siempre que
se aada una mezcla de aminocidos desprovista de los que son
txicos. En las dems enfermedades por intoxicacin, la
recuperacin del anabolismo significa el final de la produccin
endgena del txico (procedente del catabolismo proteico), que
a menudo perdura hasta mucho despus del comienzo del
aporte exgeno de las protenas de la alimentacin. Si la
tolerancia digestiva lo permite, la va ideal ser la digestiva,
mediante una nutricin enteral de flujo continuo (NEFC)
isocalrica (1 kcal = 1 ml), ya que, a igualdad de volmenes, es
ms energtica. La va digestiva se iniciar de manera progre-
siva. Puede utilizarse insulina en dosis pequeas para aprove-
char sus propiedades anabolizantes.
Hidratacin
Los recin nacidos con signos de enfermedad por intoxica-
cin suelen estar deshidratados, hipovolmicos y en estado de
insuficiencia renal funcional, debido al rechazo del alimento
asociado a los trastornos neurolgicos, a la polipnea de la
acidosis y al aumento de prdidas renales en algunas de estas
situaciones.
La rehidratacin constituye uno de los pasos esenciales del
tratamiento. Adems, los estados de cetoacidosis (acidurias
orgnicas) suelen causar deshidratacin intracelular. En estos
casos, una rehidratacin demasiado agresiva o en la que se
utilicen solutos hipotnicos y una alcalinizacin inoportuna
podran provocar o agravar un edema cerebral previo. Por tanto,
la rehidratacin debe planificarse a lo largo de 48-72 horas sin
superar las cantidades de 150 ml/kg/da en los recin nacidos y
3 l/m
2
/da en los nios mayores (enterales y parenterales). El
lquido de la perfusin debe ser lo ms isotnico posible, con
una concentracin de sodio superior a 70 mmol/l. Los dems
electrlitos deben adaptarse a los resultados del ionograma
plasmtico. Hay que aumentar de manera progresiva la NEFC
con el fin de conservar la va digestiva, disminuyendo al mismo
tiempo la va parenteral. En el Cuadro II se ofrece un ejemplo:
hay que tener en cuenta tanto los aportes enterales como los
parenterales.
Correccin de la acidosis
La acidosis debe respetarse en la medida de lo posible, no
corrigindola de forma inoportuna con bolos de bicarbonato de
sodio. Es importante sealar que la toxicidad del amonio es
menor en medio cido, pues impide su disociacin en NH
4
+
.
Lucha contra la infeccin
Debe ser una prioridad en estos recin nacidos fragilizados
por su deterioro clnico y por las numerosas puertas de entrada
iatrognicas, pues el catabolismo inducido por las infecciones
puede ser una de las causas principales del fracaso del trata-
miento. Lo mismo sucede con cualquier agresin innecesaria.
Conviene recordar la frecuencia de las infecciones micticas
favorecidas por la acidosis.
Tratamientos medicamentosos
En las hiperamoniemias se prescriben dos depuradores:
benzoato de sodio, fenilbutirato de sodio o ambos, para depurar
el amonio en forma de cido hiprico o de fenilacetil glicina;
el otro es la L-carnitina, usada para depurar los compuestos
txicos de las acidurias orgnicas en forma de acilcarnitinas.
El N-carbamilglutamato tambin puede corregir la hiperamo-
niemia de las acidurias orgnicas asociadas a deficiencias
secundarias del ciclo de la urea por bloqueo de la N-acetil
glutamato sintetasa (NAGS) y a las deficiencias primitivas de
NAGS.
El clorhidrato de arginina es un tratamiento sustitutivo til
en la mayora de las deficiencias del ciclo de la urea (deficien-
cias de ornitina transcarbamilasa [OTC], citrulinemias, argino-
succinato liasa, CPS, NAGS, arginosuccinato sintetasa).
La citrulina es un tratamiento sustitutivo que se utiliza en la
deficiencia de ornitina transcarbamilasa.
Tambin se prescriben cofactores, dependiendo de la presunta
deficiencia en las raras formas sensibles a las vitaminas:
vitamina B
8
en las acidurias propinicas y vitamina B
12
en las
acidurias metilmalnicas.
En la leucinosis se prescriben mezclas de aminocidos
desprovistos de precursores (leucina, valina, isoleucina) por va
oral para favorecer la sntesis proteica (y eliminar las concentra-
ciones de leucina demasiado elevadas). Tambin se administran
cpsulas de valina e isoleucina para favorecer la sntesis proteica
cuando las concentraciones de estos dos aminocidos son bajas.
La L-glicina administrada por va intravenosa continua o por
va oral constituye un mtodo muy sencillo de depuracin del
cido isovalrico gracias a su gran afinidad por la isovaleril-
CoA. La isovalerilglicina as formada se excreta masivamente
por la orina.
El NTBC, medicamento administrado por va oral en la
tirosinemia de tipo I, ha sustituido al trasplante heptico. Su
objetivo es inhibir la va metablica de la tirosina en el paso de
la tirosina hidroxilasa, es decir, antes de la deficiencia de
fumarilacetoacetasa, con lo que se disminuye la toxicidad
heptica de los metabolitos producidos. Sus principales limita-
ciones son su elevado coste y los escasos datos de seguimiento
mdico (riesgo de hepatocarcinoma). No obstante, es el trata-
miento curativo de las tirosinemias de tipo I.
Depuracin extrarrenal
Deber considerarse si el estado clnico y metablico no
mejora en las horas siguientes al inicio del tratamiento nutri-
cional y medicamentoso, es decir, si la amoniemia se mantiene
por encima de 300 mol/l (aciduria orgnica o deficiencias del
ciclo de la urea) o si la concentracin de leucina es superior a
500 mol/l (leucinosis). Las tcnicas de depuracin extrarrenal
en el recin nacido son la exanguinotransfusin, la dilisis
peritoneal y la hemofiltracin o hemodiafiltracin venovenosa.
La exanguinotransfusin no es una tcnica de depuracin
eficaz, por lo que no se discutir. La eficacia de la dilisis
Cuadro II.
Ejemplo de rehidratacin.
Aporte energtico
(kcal/kg)
Nutricin enteral
continua (ml/hora)
Nutricin parenteral
(ml/hora)
110 = x ml/hora 5 = x
1
17 = x
2
120 7 15
125 10 12
130 12 10
140 15 7
x =x
1
+x
2
E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales
6 Pediatra
peritoneal es limitada y, adems, causa problemas de alimenta-
cin debido al leo intestinal. Sus ventajas son los escasos
requisitos tcnicos, la rapidez de su instauracin y el respeto del
rbol vascular del nio. Su inconveniente radica en que su
rendimiento es mucho menor que el de la hemofiltracin, de
manera que slo permite la depuracin de 6-12 ml/min/m
2
para
el amonio, la leucina, el cido propinico y el cido metilma-
lnico. La depuracin renal espontnea de cido metilmalnico
es dos veces mayor que la de la dilisis peritoneal, lo que
excluye este mtodo de depuracin en esta enfermedad. La
hemo(dia)filtracin venovenosa es el mtodo de depuracin
ms rpido y rentable. Permite obtener una leucina plasmtica
inferior a 1.000 mol/l en 8-12 horas. La depuracin del
amonio es de 8-21 ml/min/m
2
y la de la leucina, de 8-50 ml/
min/m
2
. Esta tcnica necesita un equipo entrenado y un
material complejo adaptado al recin nacido, y la demora de su
instauracin no es despreciable.
En la prctica
En todo coma neonatal sospechoso de enfermedad por
intoxicacin y a la espera de traslado a un servicio especializado
donde se adapte el tratamiento, ste consistir en:
Aportes energticos y evitacin de las protenas
Aporte hdrico: 70 ml/kg/da si la edad es inferior a 24 horas,
100 ml/kg/da entre 24 y 48 horas, 125 ml/kg/da entre 48 y
72 horas, 150 ml/kg/da en los recin nacidos mayores de
3 das, sumando los aportes venosos y enterales.
Aporte energtico: 110 kcal/kg/da.
Aportes venosos: suero glucosado al 15% si se dispone de una
va central, y al 10% si la va es perifrica; lpidos, 1-2 g/kg/
da; NaCl: 4 g/l. Si la tolerancia intestinal lo permite, la
perfusin venosa se reducir de forma progresiva a favor de
la nutricin enteral.
Aportes enterales: NEFC isocalrica, bien con 500 ml de
volumen total, 75 g de dextrina maltosa, 25 g de aceite y
425 ml de agua o PFD1 (polvo glucolipdico enriquecido
con vitaminas y minerales) al 20%, bien 100 g de polvo +
430 ml de agua, o 330 ml de Duocal lquido (solucin
glucolipdica dbilmente enriquecida en minerales) +
170 ml de agua. Hay que vigilar la buena tolerancia
digestiva y aumentar progresivamente los aportes enterales;
por ejemplo, se puede comenzar con 3 ml/hora, aumen-
tando 2 ml/hora cada 3 horas. En caso de hiperglucemia,
se aadir insulina.
Depuradores
L-carnitina: 200-400 mg/kg/da por va intravenosa en las
acidurias orgnicas.
Si la hiperamoniemia se debe a una anomala del ciclo de la
urea:
si es superior a 150 mol/l, se prescribir benzoato de sodio
a dosis de 250 mg/kg/da;
si es superior a 500 mol/l, se prescribir benzoato de sodio,
250 mg/kg en 2 horas, seguido de 400 mg/kg/da en cuatro
veces por va intravenosa o por nutricin enteral;
si es superior a 600 mol/l o si no se dispone de benzoato de
sodio, se administrar respectivamente adems o en su lugar,
fenilbutirato de sodio, 250 mg/kg en 2 horas, seguido de
250 mg/kg/da en cuatro veces por va intravenosa o como
nutricin enteral (si es posible, se vigilar la glicina plasm-
tica);
si es superior a 1.000 mol/l, el pronstico ser sombro, y la
decisin de proseguir la reanimacin deber tomarse de
forma colegiada;
hay que tener cuidado con las sobredosis del depurador
cuando no se prev una hemofiltracin, as como con la
sobrecarga de cloruro sdico, pues su aporte con la perfusin
y los depuradores es considerable;
se prescribir clorhidrato de arginina, 200 mg/kg en 1-2 horas
seguido de 200 mg/kg/da;
se administrar tambin citrulina, 100-200 mg/kg/da, pero
slo en los casos de deficiencia de ornitina transcarbamilasa.
Si la hiperamoniemia se debe a una aciduria orgnica, ser
preferible el N-carbamil glutamato, 50-100 mg/kg/da, aa-
diendo un cofactor como vitamina B
12
, 1 mg/24 horas por va
intramuscular o intravenosa en la acidemia metilmalnica o
vitamina B
6
(biotina), 10 mg/24 horas en la acidemia propi-
nica. Estos cofactores se administran una sola vez al da.
En la leucinosis se prescribir una mezcla de aminocidos sin
leucina, valina e isoleucina, 2 g/kg/da en administracin
continua por va oral nicamente. Hay que tener en cuenta las
caloras aportadas por la mezcla de aminocidos, por ejemplo,
para 2 g de aminocidos/kg y un peso de 3,2 kg:
8 g de MSUD2secunda (Milupa) + 40 ml de agua = 23 kcal =
2 ml/hora en paralelo con los aportes energticos.
Otras mezclas son energticas (sustituyen en parte a los
aportes energticos antes citados):
40 g de Analog MSUD (SHS) + 160 ml de agua = 190 kcal =
8 ml/hora;
o 65 g de MSDU1mix (Milupa) + 290 ml de agua = 335 kcal
= 14 ml/hora;
o 35 g de BCAD1 (MeadJohnson) + 150 ml de agua =
175 kcal = 7 ml/hora.
En caso de intolerancia digestiva, el ms interesante es
MSUD2secunda (Milupa), porque es poco energtico y muy
concentrado, 8 g de polvo + 40 ml de agua = 23 kcal = 2 ml/
hora para 6,5 g de aminocidos como los antes citados.
Hay que vigilar las concentraciones sanguneas de valina e
isoleucina y prever con rapidez un suplemento medicamentoso
(cpsulas de 50 mg de valina y cpsulas de 500 mg de isoleu-
cina) en caso de carencia (<3 mg/100 ml), con el fin de facilitar
el anabolismo proteico (nico medio de reducir la concentra-
cin de leucina, que no puede eliminarse por la orina o con un
quelante). El mejor criterio para el pronstico inmediato es la
duracin de la intoxicacin. Si sta ha sido prolongada, se
propondr de manera sistemtica una depuracin extrarrenal,
dado el riesgo de hipertensin intracraneal y de enclavamiento
repentino.
En la aciduria isovalrica hay que dar preferencia al trata-
miento con glicina en lugar de a la depuracin extrarrenal,
asociado a la administracin de carnitina a dosis de 250 mg/
kg/da en cuatro administraciones intravenosas u orales.
Puntos importantes
Estos tratamientos han de instaurarse antes del traslado
a un hospital especializado, ya que cada hora que pasa es
importante.
En un recin nacido con diagnstico prenatal de
enfermedad metablica hereditaria (enfermedad por
intoxicacin proteica que produce coma neonatal), que se
sabe est afectado y cuyos padres han rehusado la
interrupcin del embarazo, es imperativo bloquear el
catabolismo desde el momento del nacimiento e instaurar
de inmediato una nutricin enteral de ujo continuo
(compuesto glucolipdico sin protenas).
Se comenzar con un ujo escaso, de
70 ml/kg/24 horas en el primer da de vida, y se
aumentar de manera progresiva por estratos de
24 horas, dependiendo de la tolerancia digestiva. Esta
nutricin limita los efectos negativos del catabolismo
posnatal.
No hay que olvidar que el nio neurolgicamente
normal debe mamar. La carnitina se administra de manera
sistemtica en las acidurias orgnicas, al igual que la
mezcla de aminocidos especca de la leucinosis en esta
ltima enfermedad.
Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30
7 Pediatra
Insuciencia heptica
Toda insuficiencia heptica neonatal grave obliga a evitar las
protenas (por la posibilidad de una tirosinemia y por el hecho
de la propia insuficiencia heptica), as como la galactosa y la
fructosa (cf infra), a administrar vitamina K, plasma fresco, una
perfusin de glucosa y disminuir o interrumpir el aporte de
lpidos a causa de la insuficiencia heptica. La tirosinemia de
tipo I puede tratarse de manera eficaz con NTBC (2 mg/kg/da
en dos tomas) por va oral, asociada a un tratamiento diettico
hipoproteico. Durante el seguimiento de la tirosinemia, la
concentracin de tirosina debe mantenerse por debajo de 600
mol/l.
Intolerancia a las protenas dibsicas
El tratamiento de la intolerancia a las protenas dibsicas es
diettico, con evitacin de las protenas y administracin oral
de arginina y citrulina para paliar las deficiencias secundarias
del ciclo de la urea. La administracin de lisina por va paren-
teral es controvertida.
Hiperglicinemia sin cetosis y deciencia de sulto
oxidasa (SO)
Las formas neonatales de hiperglicinemia y de deficiencia de
sulfito oxidasa tienen mal pronstico, con problemas de
supervivencia, y no existe un tratamiento curativo para ellas.
Enfermedades por intoxicacin
por carbohidratos: estudio metablico
y tratamiento
El diagnstico de las enfermedades debidas a intoxicacin por
carbohidratos se realiza mediante la bsqueda especfica de los
productos acumulados:
galactosa y galactosa-1-fosfato eritrocticas, seguida de
determinacin de la actividad enzimtica de la galactosa-1-
fosfato uridiltransferasa a partir de una muestra en papel
secante para la galactosemia o de 5 ml de sangre en hepari-
nato de litio, transportadas al laboratorio a temperatura
ambiente (laboratorio previamente informado). El anlisis no
podr efectuarse si se ha practicado una transfusin;
fructosa-1-fosfato y, sobre todo, una prueba teraputica
(evitacin de la fructosa alimenticia) en la deficiencia de
aldolasa B para el diagnstico de la fructosemia. Las activida-
des enzimticas se determinan en el hgado, el aparato
digestivo o el rin. Hoy en da, el estudio preferente es el
molecular.
La galactosemia y la fructosemia necesitan un tratamiento
diettico en el que se eviten todos los alimentos que contengan
estos carbohidratos. En la prctica, las leches autorizadas para la
galactosemia son los hidrolizados de leche o las leches sin
lactosa.
En todos los casos de insuficiencia heptica precoz, hay que
descartar una deficiencia de la sntesis de cidos biliares. El
tratamiento de las insuficiencias hepticas de la primera semana
de vida debe incluir la posibilidad de un trastorno de la sntesis
de los cidos biliares (cido ursodesoxiclico), de una hemocro-
matosis neonatal (tratamientos antioxidantes) y de una infec-
cin herptica.
Consejo gentico
En la mayora de los casos, estas enfermedades enzimticas se
transmiten con carcter autosmico recesivo, salvo la deficiencia
de ornitina transcarbamilasa (la deficiencia ms frecuente del
ciclo de la urea), cuyo gen se encuentra en el cromosoma X.
Aunque el consejo gentico y la posibilidad de diagnstico
prenatal no plantean grandes dificultades, efectundose este
ltimo sobre todo mediante las determinaciones enzimticas, el
estudio molecular es indispensable en determinadas deficiencias
del ciclo de la urea, cuya enzima slo puede medirse en el
hgado (en especial, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa).
Lo mismo sucede en la galactosemia y la hiperglicinemia sin
cetosis. Tambin es indispensable prever la realizacin de una
biopsia de la piel para cultivo de fibroblastos (dejndola a
temperatura ambiente en el medio de cultivo RPMI o en suero
fisiolgico) y una biopsia de hgado (conservada en un tubo
seco y congelada de inmediato en nitrgeno lquido) en caso de
que el coma neonatal se agrave o inmediatamente despus de
la muerte por insuficiencia heptica, si an no se dispone de un
diagnstico definitivo.
Enfermedades energticas
En el perodo neonatal se manifiestan por insuficiencia
multiorgnica, acidosis metablica grave sin intervalo libre o
sbita, miocardiopata asociada o no a un trastorno del ritmo
cardaco, hipoglucemia intensa e insuficiencia hepatocelular sin
intervalo libre o grave y rpidamente progresiva.
Las enfermedades energticas corresponden a errores innatos
del metabolismo intermediario que implican una deficiencia de
la produccin o del uso de la energa. Son las glucogenosis
hepticas y las deficiencias de la neoglucognesis de expresin
heptica, las acidosis lcticas congnitas por deficiencia de
piruvato carboxilasa (PC), piruvato deshidrogenasa (PDH),
enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial o enzimas del
ciclo de Krebs y, por ltimo, deficiencias de la oxidacin
mitocondrial de los cidos grasos con defectos de la cadena
respiratoria mitocondrial
[6]
.
Presentaremos primero las anomalas de la oxidacin de los
cidos grasos, que constituyen urgencias neonatales significati-
vas, tratables y que requieren una actuacin teraputica inme-
diata. Luego se expondrn las deficiencias de la piruvato
carboxilasa, la piruvato deshidrogenasa, las deficiencias del ciclo
de Krebs y de la cadena respiratoria que, por desgracia, no
tienen tratamiento salvo en el caso de las deficiencias de
quinonas. Sin embargo, en las deficiencias de piruvato carboxi-
lasa y piruvato deshidrogenasa se recomienda una actitud
teraputica. Por ltimo, comentaremos brevemente las glucoge-
nosis y las anomalas de la neoglucognesis.
Deciencias de la oxidacin de los cidos
grasos
Metabolismo
La betaoxidacin de los cidos grasos permite la sntesis de
acetil-CoA, cuyo empleo directo o indirecto por las vas de los
cuerpos cetnicos facilita la provisin de adenosintrifosfato
(ATP) mitocondrial. Todas las clulas del organismo necesitan
uno o varios sustratos energticos para garantizar su integridad
funcional. Junto a la glucosa, indispensable para los rganos
estrictamente glucolticos, algunos rganos utilizan los cidos
grasos de forma preferente. Almacenados en forma de triglicri-
dos, los cidos grasos constituyen la fuente principal de energa
utilizada por el corazn y los msculos en reposo o durante el
ejercicio prolongado. El ATP necesario para las clulas muscula-
res, cardacas y hepticas durante la neoglucognesis (para
mantener una glucemia normal durante el ayuno) procede de la
oxidacin de los cidos grasos. El hgado constituye tambin un
importante lugar de uso de los cidos grasos, porque el acetil-
CoA producido en la oxidacin de aqullos es el punto de
partida para la sntesis de los cuerpos cetnicos en este rgano.
Los cuerpos cetnicos vertidos a la circulacin, se utilizan
despus como fuente de energa por numerosos tejidos perifri-
cos (encfalo, msculo, rin, etc.), que los degradan a acetil-
CoA (lo que permite la sntesis de ATP y la neoglucognesis). As
pues, la oxidacin de los cidos grasos, la cetognesis heptica
y la cetlisis aumentan de forma considerable en todas las
situaciones en las que el organismo precisa ahorrar glucosa
(ejercicio fsico, ayuno, fiebre, infeccin, etc.).
E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales
8 Pediatra
En la oxidacin de los cidos grasos interviene un conjunto
de enzimas y de protenas, muchas de las cuales han sido
identificadas en los ltimos aos. De forma esquemtica, los
cidos grasos entran en las clulas gracias a una o varias
protenas especficas. A continuacin, son transportados hacia
las mitocondrias por protenas fijadoras (fatty acid binding
proteins). La oxidacin de los cidos grasos se efecta en dos
fases metablicas importantes, cada una de las cuales puede ser
asiento de deficiencias especficas. La primera se refiere al
transporte mitocondrial de los cidos grasos de cadena larga y
la segunda, a la betaoxidacin intramitocondrial. La transferen-
cia de las acil-CoA de cadena larga (14-20 tomos de carbono)
se inicia en el citoplasma con la activacin a acil-CoA, catali-
zada por la acil-CoA sintetasa. En su transferencia a la mitocon-
dria interviene la accin concertada de la carnitina, la carnitina-
palmitoil transferasa 1 (CPT1) y la acilcarnitina translocasa 2
(CPT2). A su vez, los cidos grasos de cadena media (6-12
tomos de carbono) y de cadena corta (2-4 tomos de carbono)
penetran en las mitocondrias por difusin simple. En la matriz
mitocondrial, las acil-CoA se oxidan a acetil-CoA a travs de
una sucesin de cuatro reacciones enzimticas (hlice de
Lynen). En cada giro de la hlice se libera un residuo de acetil-
CoA. En estas reacciones interviene un sistema de transporte de
electrones y existen varias isoenzimas especficas, que actan
segn la longitud de las cadenas de tomos de carbono de los
cidos grasos.
A partir de la primera demostracin de una deficiencia de
oxidacin de los cidos grasos mitocondriales efectuada en
1973, se han descrito unas quince ms. En cada etapa de estas
vas de transporte o de oxidacin puede producirse una defi-
ciencia enzimtica
[7]
.
Clnica
Sea cual sea el lugar de la deficiencia, una anomala de la
oxidacin de los cidos grasos dar lugar a una carencia
energtica cuya expresin clnica podr ser aguda o crnica,
monovisceral o multivisceral. No obstante, debido a la funcin
primordial de los cidos grasos en el metabolismo energtico del
msculo, las alteraciones ms frecuentes son las musculares y
miocrdicas.
Los principales cuadros que pueden afectar al recin nacido
son las insuficiencias multiorgnicas con afectacin heptica e
hipoglucemia grave sin cetosis, colapso, trastornos del ritmo
cardaco y una hiperamoniemia que puede formar parte o no de
un sndrome de Reye (estado de catabolismo intenso). En el
perodo neonatal ocurren numerosas muertes sbitas por esta
causa. Sin embargo, aunque en estos casos no se observa el
desarrollo progresivo de un episodio agudo como sucede en las
enfermedades por intoxicacin, s existe un intervalo libre de al
menos algunas horas antes de que se manifieste la insuficiencia
multiorgnica, que corresponde al tiempo en que el lactante se
ve privado de su aporte de carbohidratos desde la placenta y en
el que est obligado a utilizar sus propias reservas de cidos
grasos. As pues, por lo general no se trata de un coma aislado
de aparicin progresiva, sino ms bien de una insuficiencia
multiorgnica, repentina y grave, a menudo asociada a acidosis
lctica y a hiperamoniemia, pero con escasa o nula cetosis. La
histologa revela una considerable esteatosis del tejido.
El cuadro clnico puede comenzar tambin ms tarde, en los
primeros meses de vida o en el transcurso de un episodio de
ayuno prolongado o durante una infeccin intercurrente, con
insuficiencia multiorgnica, hipoglucemia y coma, una miocar-
diopata hipertrfica o dilatada, trastornos paroxsticos del ritmo
cardaco responsables de muerte sbita, accidentes agudos de
rabdomilisis o de insuficiencia cardaca, debilidad muscular
generalizada con hipotona, insuficiencia y/o citlisis hepticas,
es decir, con el cuadro clsico del llamado sndrome de Reye
[8,
9]
. Ante cualquier sndrome de Reye debe sospecharse una
anomala de la oxidacin de los cidos grasos (as como una
deficiencia del ciclo de la urea). Estas manifestaciones pueden
ser bruscas, poniendo el peligro de inmediato la vida del
paciente y pueden hacer pensar en un diagnstico de muerte
sbita. Otra forma de expresin de algunas deficiencias es una
miocardiopata hipertrfica o dilatada, establecida de manera
silente, lo que sucede sobre todo en las deficiencias primitivas
de carnitina que son perfectamente tratables. Por ltimo, a
veces se sospecha una intolerancia al ayuno en los lactantes
que han sufrido hipoglucemias mal interpretadas, bien en el
perodo neonatal, bien durante infecciones intercurrentes. Todas
estas situaciones son urgentes. Otro factor desencadenante es el
fro.
Diagnstico
Sea cual sea el modo de presentacin, un aspecto importante
para el diagnstico es la bsqueda de los signos asociados y las
alteraciones hepticas, cardacas, neurolgicas o sensoriales, que
permiten orientarlo. En el recin nacido o el lactante, la nocin
de un sndrome HELLP (haemolysis, elevated liver enzyme, low
platelet count: hemlisis, elevacin de las enzimas hepticas,
trombocitopenia) o de una esteatosis gravdica materna durante
el embarazo pueden orientar hacia una deficiencia de 3-hidroxi-
acil-CoA deshidrogenasa (LCHAD) o de protena trifuncional en
el hijo. En todo sndrome HELLP del tercer trimestre de la
gestacin hay que estudiar el perfil plasmtico de las acilcarni-
tinas del recin nacido inmediatamente despus de su
nacimiento.
El estudio de las concentraciones plasmticas de glucosa,
lactato, piruvato, cuerpos cetnicos, cidos grasos libres,
amoniemia, carnitina total y libre, completado con una CAO
urinaria para buscar una aciduria dicarboxlica y con el perfil de
las acilcarnitinas plasmticas, orienta hacia el diagnstico de
una deficiencia de la oxidacin mitocondrial de los cidos
grasos. El diagnstico definitivo depende del estudio de la
oxidacin de los cidos grasos en los linfocitos o en los
fibroblastos a partir de la incorporacin de cidos grasos de
cadena corta, media y larga marcados con carbono 14, seguida
de las determinaciones enzimticas en los fibroblastos y de la
bsqueda de mutaciones que dependen de la longitud de los
cidos grasos en cuestin, ya que la mayora de las enzimas son
especficas para cadenas de una longitud determinada. La
biopsia muscular suele resultar intil, aunque la observacin de
una esteatosis masiva puede orientar hacia el diagnstico si no
se haba planteado antes. Las indicaciones de las pruebas de
ayuno con fines diagnsticos, con objeto de desencadenar una
hipoglucemia de ayuno reveladora, son muy escasas y slo
deben efectuarse en un entorno muy especializado, pues pueden
ser muy peligrosas. Jams se deben realizar en el domicilio del
recin nacido.
La aciduria glutrica de tipo II corresponde a una deficiencia
de transporte de los electrones a la cadena respiratoria. Afecta a
la oxidacin de los cidos grasos y tambin al metabolismo de
determinados aminocidos. A veces se encuentran malforma-
ciones faciales y cerebrales, as como quistes renales. Este
trastorno puede manifestarse por un sndrome de Reye, una
acidosis metablica, una hipoglucemia o una encefalopata
progresiva. Se constatan elevacin de las acilcarnitinas de C4 a
C18 y anomalas de la CAO urinaria.
Tratamiento
Estas enfermedades exigen la instauracin inmediata de un
aporte de glucosa suficiente para hacer frente a las necesidades
energticas y bloquear la liplisis, junto a vigilancia y preven-
cin de la insuficiencia renal en caso de mioglobinuria asociada.
El nio puede evolucionar hacia la muerte, la recuperacin
parcial o total, o a un cuadro de miopata crnica. Una gran
insuficiencia cardaca en un nio de pocos meses debe hacer
pensar en una deficiencia primaria de carnitina, que puede
tratarse de manera eficaz aportando el aminocido.
As pues, en los casos agudos, la urgencia consiste en aportar
una cantidad suficiente del nico sustrato energtico disponible,
es decir, de glucosa: 10 mg/kg/minuto en los lactantes y nios.
La glucemia debe mantenerse por encima de 6-8 mmol/l. El
descenso de los cidos grasos libres circulantes confirma la
Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30
9 Pediatra
inhibicin de la liplisis. En caso de hiperglucemia, es preferible
recurrir a la insulinoterapia en lugar de reducir los aportes de
glucosa.
Un suplemento de 50-100 mg/kg/24 horas de L-carnitina
permite compensar la carencia de este aminocido que acom-
paa a la mayora de estos trastornos. La L-carnitina a dosis
altas (100-300 mg/kg/da) permite salvar la vida del paciente en
las deficiencias primitivas de la sustancia que, en la mayora de
los casos, se manifiestan por una miocardiopata y una miopata
en el segundo ao de vida. Es la nica deficiencia tratable
mediante el aporte oral de carnitina.
El tratamiento bsico descansa en la prevencin de las
situaciones de ayuno prolongado, sobre todo durante las
infecciones intercurrentes, y en un aporte energtico adecuado.
El tratamiento diettico consiste en una alimentacin con
lpidos controlados en las deficiencias de oxidacin de los
cidos grasos que afectan a los de cadenas largas, a los de
cadenas cortas y en las deficiencias generalizadas: el bajo
porcentaje de triglicridos de cadena larga slo sirve para cubrir
las necesidades de cidos grasos esenciales (que el organismo no
puede sintetizar). En las deficiencias de la oxidacin de cidos
grasos que afectan a los de cadena larga y corta, se emplean
triglicridos de cadena media (por ejemplo, liprocil), con un
aporte total de lpidos normal en relacin con la racin calrica
(en forma de triglicridos de cadena media). En la aciduria
glutrica de tipo II o en las deficiencias generalizadas, el aporte
de cidos grasos se limita al 10% de la racin calrica, sin
aadir triglicridos de cadena media. En las deficiencias de acil-
CoA deshidrogenasa de los cidos grasos de cadena media
(inexistentes en la alimentacin), el aporte de lpidos en la dieta
es libre. El ayuno nocturno se sustituye por una alimentacin
nocturna continua con un aporte constante de glucosa que
depende de la edad, seguido de almidn de maz cuando el
nio crece.
Hay que prever suplementos de vitaminas liposolubles. En la
aciduria glutrica de tipo II se administra vitamina B
2
(ribofla-
vina) a dosis de 150 mg/da.
La inmensa mayora de estas deficiencias es tratable, siempre
que el diagnstico sea rpido y que en las situaciones de riesgo
(infecciones, gastroenteritis) se aadan aportes masivos de
glucosa. En las deficiencias que se manifiestan en el perodo
neonatal se aconseja utilizar un catter central permanente o
con reservorio subcutneo implantable (tipo port-a cath), con
el fin de administrar enseguida glucosa en caso de infeccin
intercurrente, pues la tolerancia al ayuno de estos nios es muy
escasa y las situaciones de riesgo de catabolismo son muy
frecuentes durante la primera infancia.
Se estn efectuando ensayos teraputicos con tratamiento
anaplertico mediante triheptanona y uso de fibratos en las
deficiencias de oxidacin de los cidos grasos.
Deciencias de piruvato carboxilasa,
piruvato deshidrogenasa, del ciclo de Krebs
y de la cadena respiratoria mitocondrial
Estas deficiencias producen graves acidosis lcticas neonatales,
episodios neurolgicos agudos, una grave insuficiencia heptica
sin intervalo libre o de evolucin rpidamente mortal, miocar-
diopatas o cualquier otra alteracin orgnica.
Clnica
Las deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial pueden
expresarse en numerosos tejidos, originando manifestaciones
clnicas diversas
[10]
. Las deficiencias de piruvato carboxilasa,
piruvato deshidrogenasa y de las enzimas del ciclo de Krebs son
enfermedades fundamentalmente neurolgicas, con encefalopa-
ta en el primer ao de vida, sndrome de Leigh o ambos
procesos. En las deficiencias de piruvato carboxilasa es frecuente
la hipoglucemia, pues esta enzima participa en la sntesis de
glucosa en la va de la neoglucognesis, as como la hepatome-
galia. Por el contrario, la encefalopata aislada es la nica
manifestacin en las deficiencias de piruvato deshidrogenasa y
de las enzimas del ciclo de Krebs.
Las deficiencias energticas suelen manifestarse antes del
nacimiento, al contrario de lo que sucede en las enfermedades
por intoxicacin. En consecuencia, la hiperlactacidemia de una
deficiencia de la cadena respiratoria y de una deficiencia de
piruvato carboxilasa puede presentarse sin intervalo libre, ya en
la sala de dilatacin. Adems, el crecimiento intrauterino
retardado, una alteracin presente en el 20% de las deficiencias
de la cadena respiratoria, es un factor que puede servir de
orientacin ante un cuadro de acidosis lctica, cuando se duda
entre una deficiencia de la cadena respiratoria y una aciduria
orgnica en ausencia de historia clnica, de CAA y de CAO, por
ejemplo, en un fin de semana (el intervalo libre tras el naci-
miento puede ser difcil de establecer y la hiperlactacidemia o
la manifestacin caracterstica pueden aparecer de forma
secundaria).
La amoniemia es otro elemento de orientacin, pues se eleva
en las acidurias orgnicas (con cetosis) y en las deficiencias de
la oxidacin de los cidos grasos (sin cetosis), as como en las
raras deficiencias de piruvato carboxilasa, mientras que es
normal en las deficiencias de la cadena respiratoria.
Tcnica de recogida de las muestras
La obtencin defectuosa de las muestras puede falsear fcil-
mente una hiperlactacidemia (torniquete, dificultades de
obtencin como en el recin nacido con acceso vascular difcil)
o puede ser secundaria a una situacin de anoxia (hipoperfusin
del tejido por anemia, estado de shock, insuficiencia cardaca.
hemorragia intraventricular, ejercicio muscular intenso en nios
mayores). Por tanto, ante una lactacidemia hay que mantener
una actitud crtica y considerar siempre el contexto.
La calidad de la muestra requiere la colocacin de un minica-
tter venoso perifrico. Hay que extraer el reflujo sanguneo de
forma natural, sin torniquete, y el lactante debe estar lo ms
tranquilo posible. Para las determinaciones de lactato, de piruvato
y de cuerpos cetnicos (punto redox), se extraen 0,5 ml de sangre
que se ponen en contacto con 1 ml de cido perclrico al 10%,
todo ello en un tubo seco. La mezcla produce instantneamente
un precipitado oscuro. La muestra para cidos grasos libres se
recoge en un tubo con heparina de litio. Si hay que determinar
tambin la amoniemia, se utilizar un tubo de tapn verde con
heparina de litio. Si se solicita una determinacin urgente de la
concentracin de cido lctico, se efectuar fuera del punto
redox, en una muestra recogida en un microtubo de tapn gris.
Debido a su gran fragilidad, todas estas muestras deben obtenerse
de la manera ms rpida posible, colocndolas de inmediato en
hielo y envindolas cuanto antes a los distintos laboratorios. Si
stos estn cerrados en el momento de la extraccin, habr que
acondicionar los tubos de manera precisa mientras se espera a su
posterior envo. El tubo para cidos grasos libres (tubo verde) se
centrifuga en el mismo servicio, se recupera el plasma y se
congela a -20 C. El tubo de los cuerpos cetnicos, el lactato y el
piruvato (tubo seco que contiene el precipitado oscuro) se
congela directamente a -20 C.
En las acidosis metablicas graves basta con una sola muestra.
A veces se necesitan varias para demostrar una hiperlactacide-
mia y, en estos casos, se recogen en los perodos preprandial y
posprandial (antes y una hora despus del inicio de la alimen-
tacin) en una o varias tomas si el nio se alimenta. Si la
obtencin de la muestra es difcil, ser preferible determinar el
lactato en el LCR y la orina. Una tubulopata puede enmascarar
una lactacidemia, de ah el inters de dosificar la concentracin
de lactato en la orina (CAO urinaria).
Diagnstico
Un estudio completo del punto redox (determinacin simul-
tnea de lactato, piruvato, betahidroxibutirato, acetoacetato,
cidos grasos libres y glucemia) permite orientar el diagnstico
hacia una u otra deficiencia energtica, estudiando el estado de
E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales
10 Pediatra
oxidorreduccin de la clula. Los valores de lactato, piruvato y
cuerpos cetnicos dependen de la acumulacin de equivalentes
reducidos como el dinucletico de nicotinamida y adenina
reducido (NADH), que permite la transformacin del acetoace-
tato en 3-hidroxibutirato en las mitocondrias y la transforma-
cin del piruvato en lactato en el citosol. As pues, el ascenso
del NAHD mitocondrial implica una elevacin del cociente
entre 3-hidroxibutirato (3OHB) y el acetoacetato, mientras que
un incremento de NADH en el citosol permite la transforma-
cin de piruvato en lactato, con el consiguiente aumento del
cociente lactato/piruvato.
Los valores de NADH en los compartimentos citoslico y
mitocondrial varan segn la deficiencia enzimtica, y lo mismo
sucede con los cocientes lactato/piruvato y 3-hidroxibutirato/
acetoacetato. El punto redox permite, pues, orientar el diagns-
tico en las hiperlactacidemias neonatales primarias (Cuadro III),
sobre todo en el perodo posprandial, cuando la oxidacin de
los sustratos glucolticos conduce a una mayor produccin de
piruvato.
De esta forma, la deficiencia de piruvato carboxilasa se asocia
a un aumento de NADH en el citosol, pero no en el comparti-
miento mitocondrial de la clula, lo que explica la grave
acidosis lctica con elevacin de los cocientes lactato/piruvato
(>15), con cuerpos cetnicos normales o altos y un cociente
3-hidroxibutirato/acetoacetato bajo, inferior a 1. La CAA
sangunea revela una hipercitrulinemia y una hipoglutaminemia
que orientan hacia un diagnstico que se confirmar con la
correspondiente determinacin enzimtica en los fibroblastos.
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se asocia a
hiperlactacidemia e hiperpiruvicemia con cocientes lactato/
piruvato inferiores o iguales a 10 y cuerpos cetnicos bajos.
En la CAO urinaria no aparecen intermediarios del ciclo de
Krebs, a diferencia de lo que sucede en las deficiencias de este
ciclo.
Las deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial se
asocian a hiperlactacidemia con cocientes lactato/piruvato
elevados (aumento de NADH en el citosol) y una cetognesis
con un cociente 3-hidroxibutirato/acetoacetato alto (aumento
de NADH en el compartimiento mitocondrial de la clula).
Como el lactato procede de la glucosa, la hiperlactacidemia y la
cetognesis son mayores en el perodo posprandial, por lo que
en las deficiencias de la cadena respiratoria se busca la lactaci-
demia posprandial y se habla de cetognesis paradjica (en
condiciones normales, nunca hay cuerpos cetnicos circulantes
fuera de los perodos de ayuno). La CAO urinaria demuestra los
intermediarios del ciclo de Krebs (cido fumrico, cido mlico,
a-cetoglutarato).
Las distintas deficiencias enzimticas se confirman mediante
el estudio enzimtico efectuado en los linfocitos o fibroblastos
en las deficiencias de piruvato carboxilasa, piruvato deshidroge-
nasa o de las enzimas del ciclo de Krebs
[11]
.
El diagnstico de las citopatas mitocondriales se basa en el
estudio enzimtico de los distintos complejos de la cadena
respiratoria a partir de mitocondrias aisladas del tejido o tejidos
afectados con tcnicas de polarografa y espectrofotometra. Es
indispensable congelar las muestras de inmediato y mantenerlas
siempre en nitrgeno lquido (o, en el peor de los casos, a -80
C), ya que las enzimas de la cadena respiratoria se degradan
con mucha rapidez a temperatura ambiente. De igual forma, las
muestras deben tomarse inmediatamente despus de la muerte,
introducindolas enseguida en nitrgeno lquido. Sea cual sea el
rgano afectado, es esencial hacer una biopsia de piel de los
pacientes (incluso inmediatamente despus de la muerte) para
futuros estudios enzimticos o moleculares en cultivo de
fibroblastos, pues de dicho estudio depender la posibilidad de
un futuro diagnstico prenatal en los siguientes embarazos. Sin
embargo, no conviene olvidar que, en alrededor de la mitad de
los casos, las deficiencias de la cadena respiratoria se expresan
en los fibroblastos, y que este cultivo debe realizarse de manera
obligada en presencia de uridina y piruvato. La presencia de
uridina (200 M) y de piruvato (5 mM) permite que las clulas
deficitarias se desarrollen con normalidad. La uridina es
indispensable para la sntesis de los cidos nucleicos y se
encontrara en cantidades limitadas a causa de la deficiencia
secundaria de la dihidro orotato deshidrogenasa acoplada a la
cadena respiratoria.
La caracterstica histolgica de las miopatas mitocondriales es
la presencia de fibras rojas desmenuzadas (ragged red fibers
[RRF]), que se observan con la coloracin de Gomori y que
muestran acumulacin de mitocondrias anormales en la perife-
ria. No obstante, la ausencia de RRF no excluye el diagnstico
y, por el contrario, su presencia no parece especfica de las
deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial. As pues, los
estudios histoenzimolgicos del tejido afectado por medio de
anticuerpos dirigidos contra las subunidades de succinato
deshidrogenasa o de citocromo oxidasa constituyen un criterio
diagnstico de citopata mitocondrial ms fiable que la presen-
cia de RRF. La espectroscopia de resonancia magntica permite
asimismo estudiar in vivo el metabolismo energtico en el
msculo y en el cerebro. Tambin pueden determinarse el
fosfato inorgnico, la fosfocreatina, el monofosfato, el difosfato
y el trifosfato de adenosina y el pH intracelular. El cociente ms
utilizado, el de fosfato inorgnico/fosfocreatina, asciende en
estos pacientes. Estas alteraciones resultan tiles para el
diagnstico y el seguimiento de la enfermedad, pero no son
especficas de las deficiencias de la cadena respiratoria.
Tratamiento
Deficiencias de la cadena respiratoria
Por el momento no existe ningn tratamiento curativo de las
deficiencias de la cadena respiratoria, salvo en el caso de la
ataxia de Friedreich (enfermedad no neonatal que no se estu-
diar aqu) y de la deficiencia de quinona.
En las deficiencias de la sntesis de las quinonas, la adminis-
tracin oral de coenzima Q10 es un tratamiento sustitutivo de
la deficiencia que posee una eficacia real, salvo en las formas
neurolgicas, porque este producto no atraviesa la barrera
hematoenceflica.
Los tratamientos de las dems deficiencias de la cadena
respiratoria son sintomticos y slo modifican en muy pequea
medida la evolucin de la enfermedad. No obstante, se han
propuesto algunas recomendaciones.
La acidosis metablica neonatal grave asociada a intensa
hiperlactacidemia se trata con dicloroacetato o 2-cloro-
propionato (50 mg/kg/da). Este tratamiento mantiene activa de
forma permanente a la piruvato deshidrogenasa y permite
reducir la hiperlactacidemia con mayor eficacia que el aporte
Cuadro III.
Punto redox en una acidosis lctica.
Dficit de piruvato
deshidrogenasa
Hiperpiruvicemia + hiperlactacidemia,
cociente lactato/piruvato bajo ( 10)
Ausencia de cuerpos cetnicos
Ausencia de intermediarios del ciclos
de Krebs (CAOurinaria)
Dficit de piruvato
carboxilasa
Hiperlactacidemia con cociente
lactato/piruvato alto (>20)
Presencia de cuerpos cetnicos con
cociente 3-hidrobutirato/acetoacetato
bajo (<1)
Hipercitrulinemia e hipoglutaminemia
(CAA plasmtica)
Dficit de la cadena
respiratoria mitocondrial
Hiperlactacidemia con cociente
lactato/piruvato alto (>15)
Presencia de cuerpos cetnicos con
cociente 3-hidrobutirato/acetoacetato
alto (>1)
Intermediarios del ciclo de Krebs (CAO
urinaria)
CAA: cromatografa de aminocidos; CAO: cromatografa de cidos orgnicos.
Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30
11 Pediatra
masivo de bicarbonatos. Sin embargo, es un tratamiento que se
utiliza en perodos cortos, y su uso en ciclos largos es contro-
vertido a causa de sus posibles efectos secundarios.
La acidosis metablica crnica se trata con bicarbonato a
largo plazo cuando su concentracin en la sangre es inferior a
18 mmol/l, debido al riesgo de osteoporosis futura.
En las deficiencias de CI con hiperlactacidemia se recomienda
tambin una dieta pobre en carbohidratos y rica en lpidos (60-
70% de la racin calrica). No se aconseja un aporte masivo de
glucosa, pues el bloqueo enzimtico impide su uso.
En las deficiencias de CI y CII se aconseja la administracin
de riboflavina (vitamina B
2
, 100 mg/da), debido al enlace
covalente de la flavina en estos complejos.
Algunos frmacos estn contraindicados por su accin
inhibidora sobre la sntesis de protenas mitocondriales, como
sucede con el cloranfenicol, las tetraciclinas y algunos anestsi-
cos (halotano, isoflurano). Tambin estn contraindicados
formalmente la depaquina y los barbitricos por el riesgo de
insuficiencia heptica que conllevan.
En los cuadros neurolgicos se discute la conveniencia de las
vacunaciones, pues podran favorecer los brotes del sndrome de
Leigh.
Deficiencia de piruvato carboxilasa
La deficiencia de piruvato carboxilasa se manifiesta por una
hiperlactacidemia con un cociente lactato/piruvato elevado,
cetognesis con un cociente 3-hidroxibutirato/acetoacetato bajo,
hiperamoniemia, hipoglutaminemia e hipercitrulinemia. Causa
una deficiencia de neoglucognesis que hace que el paciente no
pueda tolerar el ayuno. La hipoglucemia se corrige aportando
glucosa. Una dieta rica en glucosa agrava la hiperlactacidemia,
mientras que una dieta rica en grasas agravar la hipercetone-
mia. Se recomienda administrar citrato, porque esto permite
compensar la acidosis y mejorar el funcionamiento del ciclo de
Krebs. Un nuevo tratamiento con triheptanona, ya utilizado en
los defectos de la oxidacin de los cidos grasos de cadena larga,
permite administrar acetil-CoA y succinato para mejorar la
funcin del ciclo de Krebs (anaplerosis).
Este frmaco, asociado a la administracin de citrato, permite
equilibrar de manera espectacular pero transitoria el estado
metablico de los nios con deficiencia grave de piruvato
carboxilasa de presentacin neonatal. Adems, este tratamiento
(triheptanona asociada a citrato) podra utilizarse mientras se
espera el eventual trasplante heptico en las formas neonatales
graves.
La biotina (vitamina B
8
) se utiliza como cofactor de la
piruvato carboxilasa (10 mg/da).
Deficiencia de piruvato deshidrogenasa
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se caracteriza por
hiperpiruvicemia y un cociente lactato/piruvato bajo (de
alrededor de 10) y se trata con una dieta rica en grasas y
administracin de su cofactor, la tiamina (vitamina B
1
,
100 mg/da).
Deficiencia de biotinidasa
La deficiencia de biotinidasa se caracteriza por la ausencia de
mltiples carboxilasas, lo que determina una hiperlactacidemia
con acumulacin de los derivados de la 3-metilcrotonil-
coenzima A y de propionil-CoA en la CAO urinaria. El trata-
miento curativo consiste en la administracin de 10 mg/da de
biotina (vitamina B
8
) durante toda la vida. Esta deficiencia, muy
grave si no se trata, es perfectamente curable, por lo que se debe
pensar en su diagnstico ante una hiperlactacidemia con
episodios neurolgicos agudos, alopecia y erupciones cutneas.
Glucogenosis y deciencias
de la neoglucognesis
Entre las deficiencias energticas, la hiperlactacidemia
puede asociarse a un trastorno de la neoglucognesis y de la
glucogenlisis. En estos casos, la hiperlactacidemia va acom-
paada de hipoglucemia despus de un ayuno breve (gluco-
genosis de tipo I) o prolongado (deficiencia de neo-
glucognesis).
La glucogenosis de tipo Ia, la ms frecuente, se caracteriza por
hipoglucemias tras perodos de ayuno cortos, hepatomegalia
progresiva en el primer mes de vida y acidosis lctica coinci-
diendo con las hipoglucemias. El diagnstico descansa en la
hipertrigliceridemia, la hiperuricemia y la ausencia de respuesta
de la hipoglucemia a la inyeccin de glucagn. La glucogenosis
Ib se asocia a neutropenia.
En los otros tipos de glucogenosis existen sntomas hepticos,
musculares o de ambos tipos junto a una miopata crnica o
aguda y elevacin de las enzimas musculares. Las hipoglucemias
de estos otros tipos van acompaadas de disminucin del
lactato en la sangre.
La glucogenosis de tipo II o enfermedad de Pompe es una
enfermedad de sobrecarga lisosomial con afectacin exclusiva-
mente cardaca y muscular. Su diagnstico debe hacerse con
absoluta urgencia, pues en la actualidad se est evaluando una
enzimoterapia. Las biopsias demuestran una sobrecarga de
glucgeno en el tejido.
Las deficiencias de la neoglucognesis se manifiestan con
hipoglucemias aisladas que aparecen tras ayunos prolongados
(mayores de 6 horas) y asociadas a hiperlactacidemia e hipera-
laninemia, por la imposibilidad de usar el lactato y determina-
dos aminocidos que en condiciones normales se utilizan
durante los perodos de ayuno para generar glucosa. En el
momento de las hipoglucemias puede haber hepatomegalia.
Las distintas deficiencias enzimticas se confirman mediante
estudios enzimticos en linfocitos, eritrocitos o en una biopsia
de hgado en las glucogenosis y en las alteraciones de las
enzimas de la neoglucognesis
[11]
. El diagnstico de las gluco-
genosis Ia y Ib se basa en la secuenciacin del gen causal.
Las glucogenosis de tipo I, las ms frecuentes y que entraan
un riesgo de hipoglucemia grave tras un ayuno corto, requieren
un aporte regular de glucosa, cada 2-3 horas durante el da y
mediante nutricin enteral por la noche, con el fin de asegurar
un aporte de carbohidratos suficiente en los primeros meses de
vida. A partir de los 12-18 meses puede utilizarse almidn de
maiz crudo, que permite prolongar el ayuno. El tratamiento
diettico se completa con la supresin de la lactosa, que se
almacena con gran rapidez en el hgado en forma de glucgeno
y no permite mantener una glucemia normal, as como de
sacarosa y fructosa.
En la actualidad, la enfermedad de Pompe (miocardiopata,
miopata) est siendo objeto de un protocolo de ensayo con
enzimoterapia.
El tratamiento de las deficiencias de la neoglucognesis es
preventivo (evitacin de los episodios de ayuno).
Consejo gentico
Las glucogenosis hepticas, las deficiencias de neoglucogne-
sis, los defectos de la oxidacin mitocondrial de los cidos
grasos y los de la piruvato carboxilasa se transmiten de forma
autosmica recesiva (a excepcin de un tipo de glucogenosis
rara, la deficiencia de fosforilasa heptica). Su diagnstico
prenatal no plantea problemas tcnicos.
Las deficiencias de piruvato deshidrogenasa pueden transmi-
tirse con carcter recesivo o, lo que es ms frecuente, ligadas al
cromosoma X. La piruvato deshidrogenasa es un gran complejo
enzimtico en el que una de las subunidades est codificada por
un gen localizado en el cromosoma X, que es el responsable de
la mayora de las deficiencias de este complejo enzimtico en
los varones.
Las deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial pueden
transmitirse de todas las formas posibles: transmisin materna
en el 10-20% de los casos, autosmica dominante, asociada al
cromosoma X o, lo que es ms comn, autosmica recesiva. En
todos los casos, es indispensable la biopsia cutnea para cultivo
de fibroblastos en presencia de uridina a fin de considerar el
diagnstico prenatal en ausencia de una mutacin identificada.
E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales
12 Pediatra
El diagnstico prenatal slo ser posible si se conocen la
deficiencia expresada por los fibroblastos o las bases moleculares
de la enfermedad.
Anomalas de la sntesis
y del catabolismo de molculas
complejas
Este grupo comprende las enfermedades hereditarias del
metabolismo que alteran la sntesis o el catabolismo de mol-
culas complejas, como son las enfermedades lisosmicas y
peroxismicas, los sndromes de hipoglucosilacin de las
protenas y las deficiencias hereditarias de la sntesis endgena
de colesterol tales como el sndrome de Smith-Lemli-Opitz y la
deficiencia de mevalonato cinasa. Al grupo pueden sumarse las
deficiencias del metabolismo de los neurotransmisores y otros
defectos que, en la actualidad, se sabe intervienen en encefalo-
patas, como los de creatina, leucotrienos, serina y de la va de
las pentosas fosfato, etc.
De forma esquemtica, los trastornos de los orgnulos
intracelulares provocan alteraciones neurolgicas, alteraciones
hepticas y, segn los casos, una hiperecogenia renal, hepatoes-
plenomegalia y anomalas esquelticas.
Enfermedades lisosmicas
Manifestaciones clnicas
Las enfermedades lisosmicas dependen de la acumulacin de
molculas complejas no hidrolizadas, glucolpidos, glucoprote-
nas y mucopolisacridos, causada por deficiencias de enzimas
lisosmicas o por anomalas que interfieren con alguna enzima.
Esta acumulacin tiene lugar en tejidos especficos como el
sistema nervioso central, las clulas de recambio rpido (clulas
sanguneas) y los macrfagos. Las manifestaciones son sobre
todo neurolgicas, hepatoesplnicas y seas.
Las principales deficiencias que producen hepatoesplenome-
galia y anomalas hematolgicas en los nios pequeos (panci-
topenia) son la enfermedad de Gaucher
[12]
, con mucho la ms
frecuente (deficiencia de glucocerebrosidasa, sobrecarga de
glucocerebrsido), y la enfermedad de Niemann-Pick (deficien-
cia de esfingomielinasa en los tipos A y B y de colesterol libre
en el tipo C, sobrecarga de esfingomielina). La presencia de una
oftalmopleja orienta hacia el diagnstico de estas dos enferme-
dades en su forma neurolgica en los recin nacidos o nios
pequeos con hepatoesplenomegalia y afectacin hematol-
gica
[13]
. Por otra parte, el hallazgo de una ictericia neonatal
congnita orienta hacia la enfermedad de Niemann-Pick C. La
enfermedad de Volman, en la que existe una hepatoesplenome-
galia mucho mayor asociada a un cuadro digestivo grave, es
mucho ms rara (deficiencia de lipasa cida, acumulacin de
colesterol y triglicridos) y puede sospecharse por la presencia
de calcificaciones suprarrenales.
Una anemia hemoltica neonatal con anasarca que simula un
cuadro de incompatibilidad fetomaterna tambin debe hacer
pensar en una enfermedad lisosmica (de Gaucher o de
Niemann-Pick, mucopolisacaridosis de tipo VII, gangliosidosis
de tipo I, enfermedad de Landing).
Las alteraciones seas son tpicas de las mucopolisacaridosis,
salvo en el tipo III. Tambin se observa dismorfia facial con
rasgos toscos de aparicin progresiva, hipertricosis, hepatoesple-
nomegalia de sobrecarga, cifosis lumbar, dedos en garra y
trastornos del crecimiento. Las radiografas del esqueleto revelan
osteofitos en las vrtebras lumbares y una falta de modelado de
los huesos largos y los metacarpianos. Sin embargo, el diagns-
tico pocas veces se realiza en el primer mes de vida.
En las dems oligosacaridosis, y neurolipidosis
[14]
predomina
la afectacin nerviosa con deterioro neurolgico, retraso
psicomotor, epilepsia, ataxia, distona, trastornos psiquitricos,
demencia, leucodistrofia, retinitis pigmentosa, mancha rojo
cereza en el fondo de ojo y un sndrome de sobrecarga con
hepatoesplenomegalia e infiltracin medular con anemia,
trombocitopenia y leucopenia.
Estudio celular y bioqumico
Las clulas de sobrecarga pueden encontrarse en la sangre y
la mdula sea. La tincin con Sudn negro de las clulas de la
mdula sea revela la presencia de lpidos, pero no permite
definir la sustancia acumulada. En la sangre se reconocen
linfocitos vacuolados en un gran nmero de enfermedades
lisosmicas, pero su presencia no es constante, faltan en la
enfermedad de Gaucher y hay que solicitar de manera especfica
su bsqueda al laboratorio. Tambin pueden identificarse
linfocitos de Gasser en la sangre, pero stos indican ms bien
una mucopolisacaridosis. En la mdula sea, los histiocitos
anormales adoptan aspectos variables, dependiendo de la
sustancia acumulada, y su aspecto, ms o menos especfico,
puede orientar hacia un diagnstico. Las clulas de Gaucher son
histiocitos caracterizados por el aspecto de papel de seda
arrugado de su citoplasma. En la enfermedad de Niemann-
Pick (tipo A) hay histiocitos vacuolados y, en el tipo B, histio-
citos azul marino cuando se tien con May-Grnwald-Giemsa.
Los histiocitos llenos de mucopolisacridos se denominan
histiocitos de Gasser y su citoplasma est totalmente ocupado
por numerosas granulaciones negro-violeta con la tcnica de
May-Grnwald-Giemsa.
El estudio bioqumico consiste en la bsqueda de sulfatos y
cido silico en la orina y determinaciones de los glucosamino-
glucanos (mucopolisacridos y oligosacridos urinarios). Este
estudio se efecta en una muestra de orina de 24 horas (10-
15 ml) o en la orina nocturna (primera miccin de la maana).
Si la demora hasta el momento del anlisis es inferior a
48 horas, la orina se conservar a 4 C y si es mayor, se
congelar a -20 C y se remitir en nieve carbnica. Un resul-
tado anmalo debe conducir al estudio enzimtico en linfocitos
(10 ml de sangre en un tubo con etileno-diamina-tetra-actico
enviado a temperatura ambiente a un hospital especializado) o
en fibroblastos.
Las distintas deficiencias enzimticas se clasifican como
glucolipidosis (GM1, Tay-Sachs, GM2, Sandhoff, Fabry, Gau-
cher), mucopolisacaridosis (Hurler, Hunter, Sanfilippo, Morquio,
Maroteuax-Lamy, Sly), oligosacaridosis por anomalas de las
glucoprotenas (manosidosis, fucosidosis, asparilglucosaminuria,
sialidosis, galactosialidosis, enfermedad de Schindler), anomalas
del transporte de enzimas lisosmicas (mucolipidosis II o de
clulas I, mucolipidosis III), anomalas del transporte intramem-
branoso de los lisosomas (cistinosis, enfermedad de Salla,
transporte de cido silico), enfermedades por almacenamiento
de lpidos: Niemann-Pick C y D, enfermedad de Wolman,
ceroido-lipofuscinosis.
Gentica
La transmisin de las enfermedades lisosmicas es autosmica
recesiva en la mayora de los casos, con un riesgo de recidiva
del 25%, salvo en la enfermedad de Hunter, que se transmite
con carcter recesivo ligada al cromosoma X, y determinadas
ceroido-lipofuscinosis de transmisin autosmica dominante.
Tratamiento
Son muy pocas las deficiencias lisosmicas que tienen
tratamiento curativo, y las que lo tienen son un modelo actual
para la teraputica enzimtica, como sucede con las enfermeda-
des de Gaucher, Fabry y Scheie. En determinadas mucopolisa-
caridosis, como la enfermedad de Hurler y la de Maroteaux-
Lamy, el trasplante de mdula sea muy precoz de un donante
con antgeno leucoctico humano compatible es una alternativa
teraputica interesante.
Enfermedades peroxismicas
Los peroxisomas son orgnulos intracelulares que intervienen
en el metabolismo de los lpidos a travs de la oxidacin de los
Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30
13 Pediatra
cidos grasos de cadena muy larga y la sntesis de glicerolpidos,
de plasmalgenos (mielina, factor activador plaquetario, etc.) y
de los cidos biliares a partir del colesterol
[15]
. Tambin
participan en la oxidacin del cido rico, de los aminocidos
y de otros compuestos diversos.
Las manifestaciones clnicas de las enfermedades peroxismi-
cas son neurolgicas, hepticas, seas, dismrficas y renales. La
dismorfia consiste en una fontanela grande, frente alta y
epicanto, y la bsqueda de malformaciones puede revelar
quistes renales y anomalas de la formacin de las circunvolu-
ciones cerebrales y de la emigracin neuronal. La alteracin
neurolgica consiste en una gran hipotona generalizada,
encefalopata progresiva con desmielinizacin, neuropata
perifrica, retinitis pigmentosa y sordera. La alteracin heptica
comprende citlisis, insuficiencia y/o colestasis. Los huesos
muestran, sobre todo, epfisis punteadas.
La gravedad del cuadro clnico depende de la edad de apari-
cin de los primeros sntomas y del tipo de deficiencia. Puede
tratarse de un dficit generalizado de las funciones peroxismi-
cas por una anomala de la organizacin de los peroxisomas o
de un dficit enzimtico nico o mltiple, con o sin anomala
de la estructura del peroxisoma. El diagnstico bioqumico
depende de la determinacin de los cidos grasos de cadena
muy larga, de los cidos fitnico y pipeclico, de los cidos
biliares y de la sntesis de plasmalgenos, as como del estudio
de los peroxisomas con microscopia electrnica en una biopsia
heptica.
La transmisin es, a priori, autosmica recesiva, pero con
gran heterogeneidad gentica.
Anomalas de la glucosilacin
de las protenas
Los sndromes de hipoglucosilacin de las protenas se deben
a defectos de la sntesis de las cadenas de glucanos de las
glucoprotenas. Las glucoprotenas desempean mltiples
funciones en el organismo, y su ausencia provoca perturbacio-
nes que pueden parecer tan variadas como en las de las altera-
ciones de la cadena respiratoria mitocondrial
[16, 17]
.
Los glucanos estn formados por osas, en especial manosas,
galactosas, fucosas, N-acetilglucosaminas y cidos silicos. La
manosa es un elemento esencial de estos glucanos y se forma
por accin de la guanosina difosfato-manosa en el citosol a
partir la manosa intracelular y de la glucosa y fructosa alimen-
ticias. La sntesis del precursor de la cadena de glucanos
comienza en el citosol y prosigue en el retculo endoplsmico.
Una vez unida a la porcin proteica, la cadena sigue madurando
en el aparato de Golgi.
Los distintos grupos de sndromes de hipoglucosilacin de las
protenas se clasifican segn la localizacin del paso donde se
produce el bloqueo. Se han descrito dos tipos: el tipo I, en el
que la deficiencia afecta a la sntesis del precursor de la cadena
de glucano en el citosol o en el retculo endoplsmico, y el tipo
II, debido a anomalas de la maduracin de esta cadena en el
aparato de Golgi (IIa) o en el retculo endoplsmico (IIb). En el
tipo I pueden faltar una o varias cadenas de glucanos debido a
la ausencia de produccin de guanosina difosfato-manosa. El
tipo Ia, el ms frecuente, corresponde a una deficiencia de
fosfomanomutasa con ausencia de sntesis de manosa 1-fosfato,
mientras que el tipo Ib consiste en una deficiencia de fosfoma-
nosa isomerasa con ausencia de sntesis de manosa 6-fosfato a
partir de la fructosa. Slo tiene tratamiento el sndrome de
hipoglucosilacin de las protenas de tipo Ib, en el que la
administracin de manosa libre exgena permite a la clula
completar su dotacin de manosa 6-fosfato.
Las dems deficiencias responsables del sndrome de hipoglu-
cosilacin de las protenas I afectan al retculo endoplsmico.
En condiciones normales, la cadena de glucano aumenta de
tamao a partir de su precursor oligosacrido en la cara externa
del retculo endoplsmico mediante adicin de manosas. A
continuacin, penetra en el retculo endoplsmico, donde se
aaden manosas y glucosas. Se han descrito varios tipos I, que
corresponden a deficiencias de adicin de manosa y glucosa en
este orgnulo celular. Despus, la glucoprotena es transportada
y modificada en el aparato de Golgi, con sustitucin de mano-
sas por residuos N-acetil-glucosaminil, una molcula de galac-
tosa y otra de cido silico. Los sndromes de hipoglucosilacin
de las protenas de tipo II expresan la ausencia de modificacio-
nes de estas cadenas glucadas.
Manifestaciones clnicas
El tipo Ia produce alteraciones neurolgicas neonatales
asociadas a trastornos multiviscerales. Aunque algunos sntomas
pueden hacer sospechar un sndrome de hipoglucosilacin de
las protenas de tipo Ia, como sucede con la hipoplasia y la
atrofia cerebelosa, el estrabismo y la inversin de los pezones no
siempre se encuentran.
Se conocen dos presentaciones clnicas: una forma de predo-
minio neurolgico que no compromete el pronstico vital, y
una forma multivisceral de pronstico grave, en la que la
afectacin neurolgica se asocia a diversas lesiones orgnicas.
Sea cual sea la presentacin clnica, los primeros sntomas son
precoces y siempre hay manifestaciones neurolgicas. Entre los
signos neurolgicos destacan una hipotona generalizada que a
menudo contrasta con un buen contacto, estrabismo con
abduccin e hipoplasia cerebelosa que aparecen en los primeros
meses de vida, mientras que la arreflexia osteotendinosa, la
retinopata y las convulsiones son ms tardas y se manifiestan
tras el primer ao. El retraso psicomotor es constante y con
frecuencia grave. Se han descrito varios casos de accidentes
cerebrovasculares por hemorragia o trombosis. Las alteraciones
cutneas de rodetes adiposos subpbicos o en las caderas, el
aspecto de esclerema de los muslos y la inversin de los
pezones, que deben hacer pensar en este diagnstico, pueden,
sin embargo, estar ausentes. Por ltimo, en los nios mayores
se describen deformidades esquelticas, en especial cifoescolio-
sis, proyeccin del trax hacia delante y anquilosis articular. En
las adolescentes suele haber ausencia de pubertad asociada a
displasia ovrica. Sin embargo, los varones s desarrollan los
caracteres sexuales secundarios, aunque con atrofia testicular.
Por ltimo, los adultos experimentan un envejecimiento
prematuro.
Las manifestaciones multisistmicas son precoces y aparecen
en el primer mes de vida. A los signos neurolgicos se suma una
afectacin multivisceral que lleva a la muerte en la mitad de los
casos. El sntoma cardinal de la enfermedad es muy variable de
unos pacientes a otros, lo que explica que estos nios puedan
ser hospitalizados en servicios peditricos muy especializados
como cardiologa (pericarditis, miocardiopata), nefrologa
(tubulopata proximal, sndrome nefrtico), hepatologa (insufi-
ciencia heptica) o endocrinologa. Es frecuente encontrar
hiperecogenia renal debida a microquistes.
El cuadro clnico del sndrome de hipoglucosilacin de las
protenas tipo Ib consiste en hepatopata (hepatomegalia, a
veces insuficiencia heptica, fibrosis, esteatosis, cirrosis),
enteropata (vmitos, diarrea, esteatorrea, atrofia microvellosita-
ria, enteropata exudativa) e hipoglucemias hiperinsulinmicas.
Se han descrito accidentes tromboemblicos en la mitad de los
casos (en total, una decena de casos publicados) y la nica
manifestacin neurolgica es la hipotona asociada a retraso
ponderoestatural. Tambin es frecuente encontrar hiperecogenia
renal en la evolucin del tipo Ib. Varios pacientes murieron por
insuficiencia heptica o a causa de un episodio infeccioso antes
de que se conociera la deficiencia enzimtica de fosfomanosa
isomerasa como responsable del sndrome, pues hoy en da es
posible paliarla mediante el aporte exgeno de manosa. La
manosa por va oral debe administrarse a dosis progresivamente
crecientes con objeto de obtener valores de manosemia superio-
res a 100 mol/l, preferiblemente situados alrededor de 150
mol/l. Para ello se utilizan dosis de 0,17 g/kg cada 4 horas al
comienzo del tratamiento. Los efectos secundarios posibles son
diarrea osmtica, distensin abdominal y posible torpeza con
concentraciones superiores a 200 mol/l. La concentracin
mxima de manosa en la sangre se logra 1-2 horas despus de
E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales
14 Pediatra
la ingestin oral. En conjunto, un cuadro de diarrea, hepatopa-
ta, hipoglucemia y/o trombosis vasculares sin afectacin
neurolgica es muy sospechoso de este diagnstico.
Los dems tipos de sndrome de hipoglucosilacin de las
protenas se presentan como una enfermedad neurolgica con
retraso psicomotor y convulsiones. Tambin se han descrito
microcefalia, estrabismo, hipsarritmia, atrofia ptica, coloboma
del iris, retinopata, un defecto de la mielinizacin e ictiosis,
pero son inconstantes. Otra posible manifestacin es un
sndrome dismrfico. Los signos caractersticos del tipo Ia no
existen, en especial la hipoplasia cerebelosa. Debido al escaso
nmero de pacientes descritos, an no se conoce bien el
fenotipo.
Presentacin y diagnstico bioqumico
Las alteraciones biolgicas son casi constantes y consisten en
afectacin heptica, trastornos de la coagulacin y anomalas
hormonales. La asociacin de citlisis heptica determina el
alargamiento del tipo de cefalina+activador debido a la dismi-
nucin del factor IX, caracterstica que permite pensar rpida-
mente en este diagnstico.
El diagnstico bioqumico depende de la demostracin de las
anomalas de la glucosilacin, para lo que pueden seguirse dos
estrategias distintas: la isoelectrofocalizacin de la transferrina
srica, que muestra las diferencias de carga elctrica debidas
sobre todo al cido silico terminal de las cadenas de glucanos,
y el western-blot, que permite la demostracin directa de la
ausencia de cadenas de glucanos por disminucin de la masa
molecular. Esta prueba puede realizarse en una muestra de
sangre en papel secante.
Si el resultado es positivo, el estudio proseguir con las
determinaciones de las actividades enzimticas antes citadas en
los fibroblastos cultivados o en los leucocitos circulantes y con
la bsqueda de mutaciones del gen de la enzima deficitaria.
Gentica y diagnstico prenatal
La transmisin de los distintos tipos de sndrome de hipoglu-
cosilacin de las protenas es autosmica recesiva. Los estudios
genticos familiares de los pacientes con el tipo Ia han permi-
tido localizar e identificar el gen PMM2, que codifica una
actividad fosfomanomutasa en 16p13. Casi todos los pacientes
con el tipo Ia (forma neurolgica o multivisceral) son heteroci-
gotos compuestos por la mutacin R141H. Esta mutacin no se
ha observado nunca en los homocigotos, a pesar de su frecuen-
cia (1/60-1/80), y se considera que el estado homocigoto de esta
mutacin es letal. Asimismo, en los pacientes con el tipo Ib, la
deficiencia enzimtica de fosfomanosa isomerasa se asocia a
mutaciones del gen PMI localizado en 15q22. Tambin se
conocen los genes de los dems sndromes de hipoglucosilacin
de las protenas identificadas.
El diagnstico prenatal se hace mediante dosificacin enzi-
mtica de la enzima en cuestin en cultivo de clulas amniti-
cas obtenidas mediante la biopsia de trofoblasto o por la
bsqueda de las mutaciones observadas en el propsito. Por
tanto, slo puede realizarse en las variantes de las que se
conocen la deficiencia enzimtica y/o la base molecular.
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz
El sndrome de Smith-Lemli-Opitz es un cuadro polimalfor-
mativo que se transmite de forma autosmica recesiva y que se
debe a la deficiencia de 7-deshidrocolesterol reductasa, una
enzima que interviene en la sntesis del colesterol
[18, 19]
.
Manifestaciones clnicas
Este sndrome se caracteriza por retraso psicomotor grave,
dismorfia facial, (narinas en anteversin, frente estrecha, nariz
corta con raz ancha, microrretrognatia, ptosis, epicanto, cuello
corto a veces con pterygium colli, orejas de implantacin baja
y anomalas del paladar), alteraciones de las extremidades, de las
que la ms tpica es la sindactilia de los dedos segundo y tercero
del pie o polidactilias, anomalas de los rganos genitales en el
varn (criptorquidia, hipospadias, micropene, hipoplasia
escrotal) y a veces en la mujer (tero bicorne, hipertrofia o
hipoplasia de los labios menores, seno urogenital), y retraso
ponderoestatural intrauterino y posnatal con microcefalia. Las
malformaciones asociadas son frecuentes, sobre todo las cere-
brales (agenesia del cuerpo calloso, hidrocefalia, anomalas de
las circunvoluciones), cardacas (de todo tipo), renales (agenesia
o hipoplasia renal, anomalas pieloureterales, displasia renal,
rin en herradura), pulmonares (hipoplasia pulmonar o
anomalas de la segmentacin), digestivas y oculares (glaucoma,
cataratas, microftalma, opacificaciones corneales). El creci-
miento intrauterino retardado es frecuente, aislado en la
mayora de los casos, y seguido de una hipotrofia que se
observa al nacer en cerca del 70% de los pacientes y que se
asocia a microcefalia. El retraso ponderoestatural posnatal (-2 a
-4 desviaciones estndar) y las dificultades para la alimentacin
son constantes. El pronstico es malo, con un nmero elevado
de muertes en los primeros meses de vida por problemas
cardiorrespiratorios, neurolgicos o digestivos.
Estudios bioqumicos y moleculares
La concentracin plasmtica de colesterol es baja (paso
posterior a la deficiencia), mientras que la concentracin de
deshidrocolesterol es elevada (paso anterior a la deficiencia). La
7-deshidrocolesterol reductasa (DHCR) es una protena del
retculo endoplsmico; su gen se conoce y su estudio molecular
es posible. Antes del nacimiento, deber sospecharse el diagns-
tico de sndrome de Smith-Lemli-Opitz ante la asociacin de
crecimiento intrauterino retardado con una anomala morfol-
gica de cualquier tipo (polidactilia, aumento del grosor de la
nuca, malformacin visceral), efectuando una determinacin de
deshidrocolesterol si el cariotipo es normal. La demostracin por
espectrometra de masa de 7 y 8-deshidrocolesterol (los dos
ismeros producidos por el feto) es un criterio fiable.
Nuevas vas metablicas descritas
en los recin nacidos
Deciencia de la sntesis de creatina
La creatina se sintetiza en el hgado y el pncreas a partir de
la arginina. Se fosforila por accin de la creatina cinasa y cede
a las clulas cerebrales sus fosfatos para la sntesis de ATP. Las
deficiencias de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT), de
arginina-glicina transamidasa (AGAT) y de transportador de la
creatina producen un retraso mental
[20]
que puede ser aislado
o asociado a autismo, a un sndrome extrapiramidal o a convul-
siones. Las pruebas de imagen cerebral son normales o muestran
una hiperdensidad del ncleo plido (T2). La creatinina plasm-
tica determinada en el ionograma sanguneo puede ser baja o
normal, segn el mtodo bioqumico utilizado. La espectrosco-
pia por resonancia magntica revela la ausencia del pico de
creatina. Las determinaciones de guanidoacetato y de creatina
orientan hacia el diagnstico (Cuadro IV).
Las determinaciones enzimticas se efectan en linfocitos,
tejido heptico o fibroblastos. La administracin oral de creatina
a dosis de 350 mg/kg/da a 2 g/kg/da mejora el estado neuro-
lgico en las deficiencias de guanidinoacetato metiltransferasa y
arginina-glicina transamidasa. Tambin se recomienda una dieta
pobre en arginina y rica en ornitina en la deficiencia de
guanidinoacetato metiltransferasa, a causa de la toxicidad
cerebral del guanidinoacetato. La falta de transportador de la
creatina no puede tratarse con el simple aporte de creatina al
nio.
Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30
15 Pediatra
Hipoglucorraquia por deciencia
del trasportador de glucosa 1
(GLUT1, gen SLC2A1)
Recientemente se han descrito unos veinte pacientes con
retraso psicomotor precoz y grave, convulsiones, microcefalia
adquirida e hipoglucorraquia que contrasta con una glucemia
normal. En los distintos rganos y tejidos existen diversos
transportadores de glucosa, de los que el trasportador 1 (1p35-
p31) se expresa sobre todo en los eritrocitos y el encfalo. En
estos pacientes existe un defecto del trasporte de glucosa en los
eritrocitos. Se han identificado varias mutaciones heterocigticas
del gen que codifica el transportador de glucosa 1. Una dieta
cetgena mejora el estado neurolgico de estos pacientes
[21]
.
Anomalas de los neurotransmisores
Los pacientes presentan retraso mental, ms o menos aso-
ciado a un sndrome distnico, convulsiones, movimientos
anormales y movimientos oculares anmalos
[22]
. La cromato-
grafa de los cidos orgnicos urinarios permite demostrar una
alteracin en la va del cido gamma-amino-butrico (GABA). La
CAO urinaria revela tambin una deficiencia de succinil
semialdehdo deshidrogenasa. Por el contrario, las alteraciones
del metabolismo de las monoaminas (tirosina hidroxilasa,
L-dopa descarboxilasa, monoamino oxidasa-A, B) no se detectan
con los mtodos habituales y requieren estudio con cromato-
grafa lquida de alta resolucin (HPLC) para el cido homo-
vanlico (HVA), el 3-metoxi-4-hidroxifeninglicol (MHPG), el
cido 5-hidroxiactico (5HIAA), la L-dopa y el cido vanillil-
mandlico (VMA), 5-hidroxitriptfano (5-HTP) en el LCR, la
orina y el plasma. Las muestras deben conservarse a -80 C. Dos
de estas deficiencias, la de tiroxina hidroxilasa y la de guanosina
trifosfato ciclohidroxilasa-I, pueden tratarse con L-dopa.
Aciduria mevalnica
La aciduria mevalnica se debe a una deficiencia de mevalo-
nato cinasa, una de las primeras enzimas mitocondriales
implicadas en la sntesis del colesterol y de las quinonas. El
cuadro clnico es muy variable. La deficiencia completa produce
un trastorno multisistmico que asocia retraso psicomotor con
diarrea, retraso ponderoestatural, hepatoesplenomegalia, gan-
gliones, catarata, dismorfia facial y pancitopenia variable, con
diseritropoyesis, trombocitopenia y neutropenia. La deficiencia
parcial simula una fiebre peridica o un sndrome de hiperin-
munoglobulinemia D con hepatoesplenomegalia, gangliones y
episodios cclicos de fiebre, artralgias, erupcin morbiliforme y,
a veces, hiperinmunoglobulinemia D. Aunque el mecanismo de
la inflamacin no se conoce bien, se recomienda la administra-
cin de anticitocinas.
Alteracin de la sntesis de purinas
y pirimidinas
La alteracin de la sntesis de cidos nucleicos puede originar
cuadros clnicos variables, en especial retrasos mentales. Slo la
deficiencia de adenilosuccinato liasa se busca de forma habitual
mediante la dosificacin de ACIAR y SACIAR en la orina. La
determinacin de la uricemia (enfermedad de Lesch-Nyhan) y
las cromatografas tambin permiten detectar la acumulacin de
determinados sustratos. Sin embargo, ante un retraso mental,
podra estar justificado el cribado sistemtico mediante HPLC de
las dos vas metablicas (timina, uracilo, otros metabolitos).
Alteracin del metabolismo
de los leucotrienos
Los leucotrienos son compuestos lipdicos sintetizados en
pocos tejidos, entre ellos el sistema nervioso central, que
intervienen en las enfermedades alrgicas. En dos pacientes con
retraso psicomotor grave, hipotona central y muscular,
microcefalia, hiporreflexia osteotendinosa y disminucin de los
movimientos y de la velocidad de conduccin nerviosa, se ha
encontrado una alteracin de la va metablica de estas sustan-
cias. Ambos pacientes murieron a los 6 meses de edad. Tambin
se han descrito otros dos casos de retraso mental. La deteccin
sistemtica de esta va metablica se efecta mediante HPLC.
Deciencia de la sntesis de serina
Se han publicado otras encefalopatas con microcefalia
congnita, consistentes en estados relacionados con deficiencias
de serina en el LCR. El estudio de una encefalopata debe
incluir, pues, la CAA del LCR, en especial si la deficiencia puede
corregirse mediante el aporte de serina.
Deciencia de sntesis de glutamina
Se ha descrito una deficiencia de la sntesis de glutamina en
recin nacidos con epidermlisis ampollosa y encefalopata. El
trastorno podra responder al aporte de glutamina.
Deciencias de la va
de las pentosas-fosfato con acumulacin
de polioles
Los polioles proceden del metabolismo de los azcares. Los
polioles ms interesantes son el galactitol, que se acumula en la
galactosemia, y los equivalentes reducidos implicados en la va
de las pentosas-fosfato. La acumulacin de eritritol, arabitol y
ribitol est relacionada con una deficiencia de transaldolasa que
se observa en pacientes que presentan insuficiencia heptica
con fibrosis y cirrosis, y anemia hemoltica. Se est describiendo
una nueva familia caracterizada por una presentacin multivis-
ceral con anasarca fetoplacentario, insuficiencia hepatocelular,
hepatoesplenomegalia, pancitopenia, cutis laxa y una alteracin
renal an no definida. La deficiencia de ribosa-5-P epimerasa
con acumulacin de ribitol, arabitol y xilitol produce leucodis-
trofia. La diversidad clnica de las deficiencias de ribosa-
5 fosfato isomerasa y transaldolasa confirma que las anomalas
de la va de las pentosas-fosfato constituyen un grupo nuevo de
enfermedades multiviscerales que debera caracterizarse mejor.
Hipoglucemia
La hipoglucemia en el perodo neonatal puede ser de origen
endocrino o metablico. Nunca es normal y siempre debe
estudiarse, porque su tratamiento es esencialmente preventivo.
Algunas causas metablicas se han estudiado ya: deficiencias
de la oxidacin de los cidos grasos, glucogenosis y deficiencias
Cuadro IV.
Diagnsticos de los defectos de la sntesis de creatinina.
Deficiencia de guanidinoacetato
metiltransferasa
Deficiencia de arginina-glicina
transamidinasa
Dficit del transportador
de creatina
Creatina baja Baja alta
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16 Pediatra
de la neoglucognesis (cf supra). Sin embargo, los hiperinsuli-
nismos son, con mucho, las causas ms frecuentes. Las caracte-
rsticas de cada una de estas hipoglucemias se recogen en el
Cuadro V, as como los criterios clnicos que permiten su
diagnstico etiolgico. Todas ellas son tratables. La ms rebelde
es la asociada a un hiperinsulinismo (nica causa de hipogluce-
mia difcil de corregir con un aporte estndar de glucosa
equivalente a la produccin heptica de la misma) y hay que
sospechar enseguida este diagnstico para poder administrar
glucagn, nico tratamiento que normaliza la glucemia en la
Cuadro V.
Etiologas principales de las hipoglucemias metablicas y sus caractersticas.
Hiperinsulinismos Hipoglucemia pre y posprandial
Necesidades de glucosa >10 mg/kg/min
Prueba del glucagn positiva
Ausencia de cuerpos cetnicos
Hiperinsulinemia y ascenso del pptido C en la hipoglucemia
Glucogenosis Hipoglucemia 2-6 horas despus de una comida
Heptomegalia lisa, indolora, de consistencia blanda
Prueba del glucagn negativa
Hiperlactacidemia en hipoglucemia (antes de la comida) en el defecto de la neoglucognesis de tipo I
Hipolactacidemia en hipoglucemia (antes de la comida) en los otros tipos (neoglucognesis funcional)
Hipertrigliceridemia
Hiperuricemia
Neutropenia (glucogenosis Ib)
Creatinfosfocinasa
Defecto de la sntesis de glucgeno =
dficit de glucgeno sintetasa
Hipoglucemia 2-6 horas despus de una comida
Hepatomegalia ausente o moderada
Prueba del glucagn negativa
Hiperlactacidemia despus de las comidas (en normoglucemia) (como la glucosa no puede transformarse
en glucgeno, se convierte en lactato)
Hipolactacidemia en hipoglucemia (antes de las comidas) por neoglucognesis funcional
Cetosis
Anomalas de la neoglucognesis Hipoglucemia despus de 8 horas de ayuno
Hepatomegalia durante la crisis
Acidosis
Hiperlactacidemia
Ascenso de la alanina
Presencia de cuerpos cetnicos en el ayuno prolongado
Citlisis heptica durante la crisis
Defecto de la oxidacin de los cidos
grasos
Hipoglucemia de ayuno de ms de 12 horas o en el perodo neonatal
Insuficiencia multiorgnica, trastornos del ritmo cardaco
Ausencia de cuerpos cetnicos, con presencia de cidos grasos libres
Acidosis lctica leve e hiperamoniemia, citlisis heptica
El perfil de los cidos orgnicos urinarios puede ser caracterstico
El perfil de las acilcarnitinas puede ser caracterstico
Trastorno del uso de las cetonas Hipoglucemia de ayuno de ms de 8 horas
Cuerpos cetnicos permanentes
Dficit de hormona del crecimiento Hpoglucemia de ayun variable, con estudio endocrinolgico normal
Hipogonadismo, panhipopituitarismo
Ausencia de cidos grasos libres
Ausencia de cuerpos cetnicos
Deficiencia de cortisol Ayuno prolongado casi siempre en el perodo neonatal, con estudio endocrinolgico normal
Hipoglucemia funcional Hipoglucemia de ayuno de ms de 15 horas
Macrocefalia
Cuerpos cetnicos presentes durante la hipoglucemia
Hipolactatemia, hipoalaninemia durante la hipoglucemia
Perfil de los cidos orgnicos urinarios normal
Perfil de acilcarnitinas normal
Anomala del transportador de glucosa 2
= sndrome de Fanconi-Bickel
Simula una glucogenosis sin deficiencia enzimtica
Hepatomegalia
Problemas de alimentacin
Hipoglucemia antes de las comidas; hiperglucemia con las comidas
Glucosuria constante
Tubulopata
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17 Pediatra
fase aguda. Las ms graves en cuanto al pronstico vital son las
hipoglucemias asociadas a las deficiencias de oxidacin de los
cidos grasos o del cortisol.
Criterios diagnsticos
Permiten hacer un diagnstico rpido de la hipoglucemia en
el 90% de los casos.
En lneas generales, una hipoglucemia muy grave y perma-
nente (que aparece incluso cuando el nio est alimentado) y
que responde a la inyeccin de glucagn indica hiperinsuli-
nismo. Estos casos requieren una actuacin rigurosa, dada la
gravedad de las hipoglucemias, y precisan la administracin
urgente de glucagn cuando persisten despus de un considera-
ble aporte de glucosa.
Una hepatomegalia que aparece en las primeras semanas de
vida con hipoglucemia tras un ayuno corto y que no responde
al glucagn indica glucogenosis.
Una hipoglucemia grave tras un ayuno prolongado obliga a
buscar de forma sistemtica una anomala de la oxidacin de los
cidos grasos (sobre todo en ausencia de cuerpos cetnicos), una
deficiencia de neoglucognesis y una deficiencia de cortisol o de
hormona del crecimiento. Si una hipoglucemia de estas carac-
tersticas aparece en el primer ao de vida, habr que agotar las
pruebas antes de que el nio abandone el hospital, para
asegurarse de que todas las vas metablicas funcionan con
normalidad. Si la hipoglucemia aparece despus del primer ao,
el nio podr ser dado de alta tras haberse asegurado de que ya
no tiene hipoglucemia y despus de que los resultados bsicos
hayan sido normales (cortisol, CAO urinaria, acilcarnitinas
plasmticas por la maana si la determinacin no se hizo en el
momento del la hipoglucemia) antes de disponer de los estudios
especializados, con la consigna de evitar los ayunos estrictos,
sobre todo si el nio haba estado expuesto ya al ayuno
(gastroenteritis, infecciones, etc.) y lo haba soportado bien. Las
muestras obtenidas durante la hipoglucemia permiten a
menudo evitar otros estudios (a partir de los 2 aos), por lo que
son importantes y, en consecuencia, es imprescindible recoger
muestras de plasma, suero y orina durante los episodios. La
presencia de cuerpos cetnicos en las hipoglucemias tras ayunos
largos es tranquilizadora, porque indica que se mantiene la
oxidacin de los cidos grasos.
Etiologas
Las etiologas de las hipoglucemias metablicas y de los
hiperinsulinismos, as como sus principales caractersticas
clnicas y bioqumicas, se recogen en el Cuadro V.
Causas metablicas asociadas
a determinados sntomas
Se han descrito los sntomas siguientes que aparecen en el
perodo neonatal: coma neonatal y acidosis metablica, insufi-
ciencia multivisceral y acidosis lctica.
Las grandes insuficiencias hepatocelulares, las colestasis y las
miocardiopatas tambin tienen etiologas metablicas.
Agradecemos al profesor Saudubray su contribucin al tratamiento de los
errores innatos del metabolismo.
Bibliografa
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[2] Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G. Inborn metabolic
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Punto importante
Criterios diagnsticos de hipoglucemia
Horario de la hipoglucemia en relacin con la ltima
comida.
Hepatomegalia.
Necesidades de glucosa para corregir la hipoglucemia.
Contexto de gravedad.
Permetro ceflico.
Prueba del glucagn (slo en la hipoglucemia de ayuno
corto).
Cuerpos cetnicos (en la hipoglucemia de ayuno largo).
Acidosis, hiperlactacidemia en hipoglucemia, estudio
hormonal en hipoglucemia.
Puntos esenciales
Insuciencia hepatocelular en el primer mes de
vida
C Causas tratables: galactosemia, tirosinemia,
fructosemia, sndromes de hipoglucosilacin de las
protenas Ib, deciencia de oxidacin de los cidos
grasos, deciencia del ciclo de la urea, deciencia de
la sntesis de cidos biliares. No hay que olvidar las
causas infecciosas (herpes).
C Causas no tratables: deciencias de la cadena
respiratoria, hemocromatosis neonatal (se ha
propuesto el tratamiento antioxidante del recin
nacido), enfermedades lisosmicas (Niemann-Pick
de tipo C), anomalas de la va de las pentosas-fosfato
(acumulacin de polioles).
La galactosemia y la tirosinemia se maniestan de forma
excepcional antes de la primera semana de vida, al
contrario que las deciencias de la cadena respiratoria, la
hemocromatosis neonatal y las deciencias de los cidos
biliares.
Es probable que las hemocromatosis neonatales tengan
una causa autoinmunitaria, para la que se propone un
tratamiento con inmunoglobulinas a la madre durante el
embarazo.
Colestasis
C Deciencia de a1-antitripsina
C Niemann-Pick tipo C
C Anomalas de la sntesis de cidos biliares
C enfermedades peroxismicas
C Sndromes de hipoglucosilacin de las protenas
C Deciencia de oxidacin de los cidos grasos (3-
hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa)
Miocardiopata neonatal
C Tratables: deciencias de oxidacin de los cidos
grasos, enfermedad de Pompe
C No tratables: deciencia de la cadena respiratoria
mitocondrial, sndrome de Barth, sndromes de
hipoglucosilacin de las protenas, glucogenosis
musculares, enfermedades lisosmicas
(mucopolisacaridosis)
La deciencia primaria de carnitina no se maniesta a
priori en el perodo neonatal.
.
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V. Valayannopoulos, Chef de clinique assistant.
S. Romano, Chef de clinique assistant.
P. Hubert, Professeur, praticien hospitalier.
E. Depondt, Ditticienne.
G. Touati, Praticien hospitalier.
D. Rabier, Matre de confrences universitaires, praticien hospitalier.
Dpartement de pdiatrie, unit de mtabolisme, Hpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Svres, 75743 Paris cedex 15, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: de Lonlay P., Dubois S., Valayannopoulos V., Romano S., Hubert P., Depondt
E., Touati G., Rabier D. Urgences mtaboliques nonatales. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pdiatrie, 4-049-K-30, 2006.
Disponible en www.emc-consulte.com/es
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