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S 1 4 CAP I TOL O 3
Introduzione
Lobiettivo fondamentale della terapia
farmacologica dellArtrite Reumatoide (AR) in
fase precoce ridurre lattivit di malattia per
prevenire il danno articolare e la disabilit
funzionale [1]. Se la malattia invece gi in
fase avanzata si cerca comunque di raggiungere
una completa e prolungata remissione, con
farmaci che abbiano un profilo di tossicit il pi
tollerabile possibile [2].
I farmaci a disposizione per il trattamento
dellAR sono rappresentati da [3]:
Farmaci in grado di modificare il decorso
della malattia (i cosiddetti DMARDs, Disease
Modifying Antirheumatic Drugs);
Glucocorticoidi;
Farmaci biologici;
Analgesici e FANS.
I DMARDs, rappresentati principalmente
da methotrexate, sulfasalazina, antimalarici,
leflunomide, ciclosporina (Tabella 1)
costituiscono, da soli o in associazione, la
terapia di fondo dellAR, primo approccio in
tutti i casi in cui si di fronte a una sinovite
persistente idiopatica. Ci giustificato dal fatto
che introdurre il prima possibile questi farmaci
sfrutta la cosiddetta finestra di opportunit, in
modo da eliminare linfiammazione ed evitare
che essa progredisca verso lirreversibile danno
articolare [3-4].
Il DMARD attualmente pi impiegato per
il trattamento dellAR, ma anche per altre
malattie reumatiche, il methotrexate (MTX).
Recentemente un gruppo di 37 reumatologi
italiani ha elaborato 15 raccomandazioni su vari
aspetti correlati alluso del MTX nella pratica
clinica, sulla base dei criteri della Evidence
Based Medicine e del giudizio di esperti. Tali
raccomandazioni possono fornire uno strumento
utile per indirizzare in modo corretto il
reumatologo nelle scelte cliniche quotidiane [5].
I glucocorticoidi sono stati i primi farmaci
utilizzati nella terapia orale dellAR nel 1948 ma,
a causa dei numerosi effetti collaterali, vengono
Panoramica sui farmaci biologici disponibili per il trattamento
dellArtrite Reumatoide
Maria Rosaria Gualano, Chiara Cadeddu, Nicola Nicolotti, Chiara de Waure, Giuseppe La Torre,
Carlomaurizio Montecucco, Walter Ricciardi
Tabella 1. DMARDs attualmente disponibili. Modificato da van Vollenhoven 2009 [9].
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oggi riservati come terapia sistemica a casi
selezionati e preferiti invece nelle formulazioni
iniettabili per il trattamento intrarticolare [6].
Recenti evidenze hanno tuttavia dimostrano
che limpiego di glucocorticoidi in fase iniziale
di malattia in grado di ridurre la progressione
del danno radiografico [7] e di indurre remissioni
pi durature [8].
I farmaci biologici, rappresentati in particolare
dagli anti-TNF (inibitori del fattore di necrosi
tumorale) e dai bloccanti recettoriali sono
indicati come terapia di seconda linea per
una serie di motivi riguardanti efficacia,
somministrazione, tollerabilit, oltre che per
aspetti economici ed organizzativi [3, 9].
Analgesici e FANS sono infine appropriati per il
trattamento sintomatico del dolore, componente
non meno importante della malattia, preferendo
sempre i primi ai secondi per il loro profilo di
tollerabilit e utilizzando il minimo dosaggio
efficace [1].
necessario ricordare che la scelta della terapia
deve basarsi sullaccurata valutazione degli
indicatori prognostici attualmente disponibili,
rivelatisi maggiormente predittivi nei confronti
dellevoluzione della malattia [1].
In presenza di fattori prognostici che
indichino una malattia persistente e attiva
indicato iniziare la terapia di fondo con MTX
(monoterapia), trattandosi al momento del
farmaco di riferimento [1, 5].
Alla luce delle evidenze sino ad ora disponibili il
MTX e la sulfasalazina sono i farmaci con miglior
profilo efficacia/tossicit [1]. In casi selezionati
di AR aggressiva pu essere considerata una
terapia di combinazione con due o pi DMARDs
come terapia dattacco [1]. Nel caso in cui non
si osservasse una soddisfacente risposta dopo 3
mesi di terapia di combinazione, indicato in
prima battuta lutilizzo dei farmaci biologici (in
alternativa o, pi efficacemente, in associazione
al MTX o ad un altro DMARD), la cui azione
principale sia caratterizzata dal blocco selettivo
di citochine ritenute importanti nella sequenza
patogenetica della malattia quali TNF alfa, IL1 o
IL6 [1].
Laggiunta dei farmaci biologici alla terapia
tradizionale riduce la progressione del danno
articolare nella maggior parte dei pazienti.
Di conseguenza viene limitata linvalidit e
migliorata la qualit di vita dei soggetti affetti,
come ribadito anche in una recente lettera
aperta della Societ Italiana di Reumatologia
[10].
Secondo le recenti Linee Guida del NICE [3],
i dati disponibili non permettono di definire se
per il paziente che non ha risposto alla terapia
con un DMARD si debba scegliere un altro
DMARD convenzionale o la terapia biologica, in
quanto non esistono studi di confronto. Gli unici
studi che paragonano direttamente i biologici
con i DMARDs convenzionali suggeriscono che
etanercept superiore alla sulfasalazina [11]
e che tocilizumab in monoterapia superiore
al MTX in monoterapia [12] per il controllo
dei sintomi e il beneficio funzionale. Tuttavia
una comparazione di etanercept con MTX ha
mostrato poche differenze nel controllo dei
sintomi o nel beneficio funzionale, nonostante
etanercept fosse superiore al MTX per il
rallentamento della progressione radiologica
[13, 14]. Ci suggerisce una discrepanza tra la
capacit dei biologici da un lato di influenzare
lattivit di malattia e dallaltro di rallentare la
progressione della malattia radiologicamente
rilevabile [3].
Tutti gli studi, tuttavia, suggeriscono che,
nei pazienti con malattia attiva, lutilizzo dei
DMARDs, con laggiunta di un farmaco biologico
conferisce benefici significativi per il controllo
dei sintomi, la funzionalit e la qualit di vita
[13, 15-22].
Questi studi inoltre hanno dimostrato che,
in relazione al miglioramento dei sintomi
e della funzionalit, alla qualit di vita e al
danno articolare dimostrato radiologicamente,
lassociazione di un biologico al MTX superiore
rispetto al MTX da solo [13, 14, 17].
Per valutare lefficacia dei trattamenti
per lartrite reumatoide nella maggior parte
degli studi clinici si fa riferimento ai criteri
di risposta proposti dallAmerican College of
Rheumatology (ACR 20, 50 e 70). Essi indicano
una percentuale di miglioramento (20%, 50% e
70%, rispettivamente) del numero di articolazioni
dolenti e tumefatte e di 3 dei seguenti 5 criteri
[23]:
1) valutazione globale dellattivit di malattia
da parte del medico espressa mediante scala
analogica (VAS medico);
2) valutazione globale dellattivit di malattia da
parte del paziente espressa mediante scala
analogica (VAS paziente);
3) valutazione della funzionalit/disabilit
mediante HAQ (Health Assessment
Questionnaire);
4) il rilievo del grado di dolore riferito dal
paziente espresso su scala visuo-analogica
(VAS dolore);
5) valutazione degli esami di laboratorio
(velocit di eritrosedimentazione (VES),
proteina C-reattiva (PCR).
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I farmaci biologici
Con il termine farmaci biologici si designa
un gruppo di agenti terapeutici con propriet
biologiche, che include anticorpi monoclonali e
recettori solubili delle citochine [24].
Il meccanismo che sottende lo sviluppo
dellartrite reumatoide caratterizzato
dalla rottura dellequilibrio fisiologico tra
proteine pro infiammatorie (che favoriscono
linfiammazione) e anti-infiammatorie (che
inibiscono linfiammazione): nelle sedi articolari
dei soggetti affetti da AR i livelli delle proteine
pro infiammatorie permangono cronicamente
elevati. Con lintroduzione dei nuovi farmaci
biologici si offerta la possibilit di sintetizzare e
produrre anticorpi e recettori in grado di mimare
la normale funzione delle proteine naturali anti-
infiammatorie o di inibire selettivamente la
funzione di quelle pro-infiammatorie o espresse
da particolari stipiti cellulari coinvolti nella
patogenesi della malattia.
Nel trattamento dellAR, i primi due farmaci
biologici approvati sono stati gli anti-TNF
etanercept e infliximab. Ad essi ne sono
seguiti altri, in particolare anakinra, una forma
ricombinante dellantagonista fisiologico del
recettore dellIL-1, e adalimumab, un altro
anticorpo monoclonale contro il TNF [24].
Il successo clinico e commerciale di questi
farmaci ha fortemente condizionato i produttori
a sviluppare nuove molecole che inibiscono
specificamente le interazioni (intracellulari,
intercellulari e tra cellula e matrice)
caratteristiche dei processi infiammatori ed
autoimmuni. Per questo motivo oggi si tende
a parlare di immunomodulatori o di targeted
therapy, che differenziano questi pi specifici
agenti antinfiammatori dai meno specifici
farmaci immunosoppressori, come gli agenti
citotossici e i corticosteroidi [24].
I farmaci biologici inibitori del TNF e dellIL-1
rappresentano unimportante opzione per
il trattamento dellAR, avendo una notevole
capacit di ridurre i sintomi e i segni della
malattia, nonch di arrestare la progressione del
danno strutturale [25].
Tuttavia, tali farmaci possono determinare
eventi avversi gravi tra cui infezioni, patologie
autoimmuni e reazioni di ipersensibilit. Inoltre
una percentuale significativa di pazienti risultata
Tabella 2. Farmaci biologici per il trattamento dellAR. Modificato da van Vollenhoven 2009 [9].
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non responsiva al trattamento. Recenti studi
segnalano peraltro lo sviluppo di resistenze in
seguito allimpiego prolungato di alcuni farmaci
anti-TNF; questo comporta o un incremento
del dosaggio somministrato, con conseguente
aumento del costo della terapia, oppure il
passaggio ad un secondo o a un terzo inibitore
del TNF [26,27].
In Tabella 2 e in Figura 1 sono riportate le
caratteristiche dei farmaci biologici che sono
trattati in maniera pi dettagliata nei paragrafi
che seguono.
Abatacept
Abatacept una proteina di fusione formata
dal dominio extracellulare dellantigene 4
associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-
4) legato alla porzione Fc modificata dellIgG1.
Agisce modulando selettivamente un segnale
chiave di costimolazione necessario per la piena
attivazione dei linfociti T che esprimono il
CD28, attraverso il legame specifico al CD80 ed
al CD86 [28].
In combinazione con MTX, utilizzabile per
il trattamento dellAR attiva da moderata a grave
in pazienti adulti che hanno avuto una risposta
insufficiente o unintolleranza ad altri farmaci
antireumatici modificanti la malattia incluso
almeno un inibitore del TNF [29].
Viene somministrato tramite infusione
endovenosa, con dosaggio che varia a seconda
del peso corporeo del paziente, da 500 a 1000
mg, e lo schema di somministrazione prevede
lutilizzo 2 e 4 settimane dopo la prima infusione
e successivamente ogni 4 settimane [28].
Sono stati condotti diversi studi di fase 3, tra
cui lAIM (Abatacept in Inadequate responders to
Methotrexate) che ha valutato la combinazione
abatacept pi MTX in pazienti con storia di
fallimento del trattamento con DMARDs [30-
32], lATTEST (Abatacept or infliximab versus
placebo, a Trial for Tolerability, Efficacy and
Safety in Treating RA) [33], che ha comparato
abatacept a infliximab, lATTAIN (Abatacept
Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate
responders) [34], in cui sono stati somministrati
abatacept pi methotrexate in pazienti non
rispondenti alla terapia con anti-TNF, e infine
Figura 1. Meccanismi fisiopatologici dellAR e relativi target dei farmaci biologici ad oggi disponibili.
Modificato da: van Vollenhoven 2009 [9].
APCA = anticorpi anti-proteina/peptide citrullinato; APC = cellula presentante lantigene; GM-CSF = fattore
stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, IL = interleuchina; RF = fattore reumatoide; TNF = fattore di
necrosi tumorale; TREG = cellule T regolatorie.
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lo studio di efficacia ASSURE (Abatacept Study
of Safety in Use with other Rheumatoid arthritis
thErapies) [35]. Risultati positivi dal punto di
vista della risposta ACR sono stati raggiunti in
particolare con lo studio AIM e con lATTAIN: il
primo ha evidenziato miglioramenti radiologici
dalla terapia di combinazione con MTX, mentre
il secondo ha dimostrato che abatacept una
buona opzione terapeutica nei pazienti che non
rispondono agli anti-TNF. Infatti, dopo 6 mesi di
terapia, avevano raggiunto una risposta ACR20,
ACR50 e ACR70 rispettivamente: il 50% dei
pazienti trattati con abatacept, contro il 19,5%
di coloro che erano stati trattati con placebo
(p<0,01), il 20,3% dei pazienti del gruppo
abatacept contro il 3,8% dei pazienti nel gruppo
placebo (p<0,01) e infine il livello ACR70 era
stato raggiunto dal 10,2% dei pazienti trattati
con abatacept mentre solo nell1,5% dei pazienti
del gruppo placebo [34].
Inoltre, abatacept sembra indurre un
miglioramento della funzionalit e della qualit
di vita: questo stato confermato da numerosi
studi pubblicati in letteratura [30, 34-38].
Abatacept si dimostrato accettabile dal punto
di vista della sicurezza e della tollerabilit in
pazienti con AR, al pari degli altri farmaci
biologici antireumatici [33, 39, 40]. Fra i
principali effetti collaterali di lieve entit si
riscontrano nasofaringite, cefalea e nausea [41].
Come per gli altri farmaci biologici, stato
inoltre segnalato un aumento di suscettibilit
alle infezioni e di reazioni infusionali [28, 30].
Si raccomanda infine di evitare la
co-somministrazione di abatacept con altri
agenti biologici, a causa del dimostrato aumento
di incidenza di infezioni gravi e di neoplasie
maligne [39, 42].
Adalimumab
Adalimumab un anticorpo monoclonale
interamente umano ricombinante diretto contro
il TNFalfa. La sua azione consiste nel legarsi a
tale fattore, neutralizzandone quindi la funzione
biologica attraverso il blocco dellinterazione
con gli specifici recettori cellulari di superficie
p55 e p75 [43].
Esso indicato per il trattamento dellAR attiva,
da moderata a severa, in pazienti adulti, quando
la risposta ai DMARDs, incluso il MTX, risultata
inadeguata. Per ottenere la massima efficacia, si
utilizza in combinazione con il MTX. Pu essere
tuttavia somministrato anche in monoterapia
in caso di intolleranza al MTX o quando il
trattamento prolungato con questultimo
risulti inappropriato La dose raccomandata
di 40 mg, per via sottocutanea, a settimane
alterne. Durante il trattamento con adalimumab,
possibile continuare lassunzione di MTX,
glucocorticoidi, salicilati, FANS o analgesici [43].
Il farmaco risulta indicato anche nellartrite
psoriasica attiva grave, nella psoriasi a placche,
nella spondilite anchilosante e nella malattia di
Crohn attiva grave.
Una recente metanalisi ha valutato lefficacia
e la sicurezza di adalimumab, prendendo in
considerazione otto studi clinici randomizzati
controllati [44]. Negli studi considerati
adalimumab veniva somministrato a dosaggio
di 20 o 40 mg, da solo o in combinazione con
MTX, tutte le settimane o a settimane alterne, e
confrontato con il placebo, da solo o associato al
MTX. emerso che la probabilit, espressa come
Rischio Relativo (RR), di raggiungimento di
tutte e tre le risposte (ACR20, 50, 70) risultata
superiore per adalimumab rispetto al placebo,
da solo o in combinazione con MTX, dopo sei
mesi e anche dopo pi di un anno di terapia:
per un trattamento a lungo termine (1-3 anni),
adalimumab combinato con MTX si dimostrato
superiore al solo MTX con valori di RR=1,85
(IC95%: 1,073,19), RR=2,80 (IC95%: 1,166,77)
e RR=3,23 (IC95%: 1,377,61) rispettivamente
per livelli di risposta ACR20, ACR50 e ACR70
[44].
Analogamente, i risultati dello studio PREMIER
[45], in cui si valutata la superiorit del
trattamento con adalimumab associato a MTX
rispetto alla monoterapia con MTX o con
adalimumab, hanno evidenziato che la terapia
di associazione , in effetti, superiore, non solo
in quanto porta al miglioramento dei segni e dei
sintomi di malattia, ma anche poich inibisce
la progressione radiografica e di conseguenza
permette il raggiungimento della remissione
clinica.
Dopo il primo anno di terapia, il 62% dei
pazienti trattati con la terapia di combinazione
ha presentato una risposta ACR50 rispetto al
46% e 41% dei pazienti che hanno ricevuto il
solo methotrexate o il solo adalimumab (p <
0.001 ).
Per quanto riguarda la sicurezza, nella
metanalisi di Wiens e colleghi [44], adalimumab
stato messo a confronto con il placebo in
relazione a reazioni avverse gravi, infezioni
gravi, tumori maligni e decessi; tuttavia non
si sono riscontrate differenze statisticamente
significative tra i due gruppi. Inoltre, un maggior
numero di soggetti in terapia con adalimumab,
a confronto con quelli trattati con il placebo,
hanno abbandonato lo studio a causa di reazioni
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avverse, come ipercolesterolemia, emorragia,
nausea, sindrome influenzale, rash, cefalea e
reazioni nel sito di iniezione [15, 46-48].
In una precedente metanalisi [49] si era
osservata una maggiore frequenza di reazioni
avverse nel gruppo trattato con adalimumab
rispetto al placebo e si sono confermate
differenze statisticamente significative anche
in termini di abbandono dallo studio a causa di
eventi indesiderati. Non significative, invece,
le differenze riguardanti reazioni avverse gravi,
tumori maligni e decessi, a conferma di quanto
mostrato nella metanalisi di Wiens e colleghi
[44].
Si pu concludere quindi che il profilo di sicurezza
di adalimumab analogo a quello degli altri farmaci
anti-TNF: di conseguenza si segnala laumento
del rischio di infezioni, di tubercolosi e di altre
infezioni opportunistiche, di episodi neurologici
demielinizzanti e la possibile formazione di
autoanticorpi. Non sono state inoltre segnalate
gravi reazioni legate alla somministrazione e si
osservata una bassa incidenza di reazioni a livello
del sito di iniezione [43].
Anakinra
Anakinra un antagonista competitivo dei
recettori dellIL-1, prodotto tramite la tecnologia
del DNA ricombinante utilizzando E. coli come
sistema di espressione [50].
Il farmaco inibisce lattivit delle interleuchine
1a e 1b, che sono considerati mediatori
importanti del processo infiammatorio e della
distruzione articolare, pertanto indicato per
il trattamento dei segni e dei sintomi dellAR,
in associazione con methotrexate nei pazienti
con risposta inadeguata alla sola monoterapia
con methotrexate. La dose raccomandata
di 100 mg somministrata una volta al giorno
per iniezione sottocutanea. La somministrazione
deve essere effettuata ogni giorno alla stessa ora
e le concentrazioni plasmatiche raggiungono il
picco dopo 3-7 ore.
Il primo trial valutativo su anakinra, condotto
nel 1998 da Bresnihan et al., evidenzi
unefficacia nel determinare una risposta ACR20
nel 43% dei pazienti con AR che avevano assunto
150 mg/die di anakinra rispetto al 27% del
gruppo trattato con placebo [51].
Secondo lo studio condotto da Cohen et
al., pubblicato nel 2004, lefficacia di anakinra
rispetto al placebo stata significativamente pi
alta, inducendo una risposta ACR20, ACR50 e
ACR70 rispettivamente nel 38%, nel 17% nel 6%
dei casi, rispetto al 22%, 8% e 2% nei pazienti
trattati con placebo [52].
Limpiego di anakinra in associazione con
etanercept si rivelato inefficace sotto il profilo
clinico (per assenza di beneficio) e rischiosa in
termini di sicurezza (per aumentato rischio di
infezioni e di neutropenia): per tali motivi non
raccomandato luso combinato dei due farmaci
[53, 54].
Dai risultati del trial condotto da Fleishmann
et al., in cui 1.399 pazienti, con comorbosit
e in trattamento con FANS, corticosteroidi e/o
DMARDs, sono stati randomizzati a 100mg/die di
anakinra o a placebo, emerso che lincidenza di
effetti indesiderati importanti stata molto simile
tra i due gruppi (7,7% e 7,8%, rispettivamente)
dopo 6 mesi di follow-up. Daltra parte le
infezioni gravi, soprattutto polmoniti, celluliti e
infezioni osteoarticolari, sono state pi frequenti
nel gruppo trattato con anakinra rispetto a quello
trattato con placebo (2,1% contro 0,4%). Inoltre
la percentuale di interruzioni del trattamento
dovute alla comparsa di effetti indesiderati
stata del 13,4% nel gruppo trattato con anakinra
e del 9,2% nel gruppo assegnato al placebo [55].
Anakinra un farmaco con un discreto profilo
di efficacia e sicurezza; anche se non sono stati
effettuati confronti diretti con gli altri biologici,
dai confronti indiretti emerso un ridotto
miglioramento dellAR nei pazienti che ne hanno
fatto uso, rispetto a quelli in cura con gli altri
biologici. Ulteriori studi per indagare tutti gli
aspetti di sicurezza ed efficacia, anche a lungo
termine e in confronto con le altre terapie, sono
necessari [56].
Etanercept
LEtanercept una proteina di fusione costituita
da un dimero della porzione extracellulare del
recettore p75 per il TNF associato al frammento
Fc di una IgG1 umana. somministrato per via
sottocutanea, con uno schema terapeutico che
prevede ununica somministrazione da 50 mg a
settimana o una somministrazione di 25 mg due
volte a settimana.
Il trattamento anti-TNFa si dimostrato efficace
sia in monoterapia (etanercept) che in terapia di
combinazione con methotrexate.
indicato per il trattamento dellAR in fase
attiva, da moderata a grave, negli adulti, in
combinazione con methotrexate o in monoterapia
in caso di intolleranza al methotrexate o ove il
methotrexate risulti inadeguato [57].
Inoltre, pu essere impiegato anche in pazienti
affetti da AR grave, mai trattati in precedenza
con methotrexate.
Altre indicazioni per questo farmaco sono:
artrite idiopatica giovanile poliarticolare, artrite
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psoriasica, spondilite anchilosante grave, psoriasi
a placche.
Dopo sei mesi di terapia con etanercept, il
livello di risposta clinica valutato con il criterio
ACR20 risultato del 59% (rispetto all11% del
gruppo trattato con placebo) [58].
I risultati del trial condotto da Genovese
et al. nel 2002 hanno dimostrato lefficacia
di etanercept anche rispetto al methotrexate;
infatti, dopo 24 mesi di trattamento, i pazienti
che hanno raggiunto un ACR20 sono stati il 72%
e il 59% nel braccio trattato rispettivamente con
etanercept e methotrexate [59].
Secondo i risultati del pi recente trial TEMPO,
dopo 52 settimane, la percentuale di pazienti
trattati con etanercept in monoterapia che ha
raggiunto un ACR50 e un ACR70 stata del 48%
e 24%, rispettivamente. Tra i pazienti trattati
con etanercept in combinazione con MTX, tali
percentuali sono salite rispettivamente al 69%
e al 43%. Di contro, il gruppo trattato solo con
MTX ha raggiunto un ACR50 nel 43% dei casi
e un ACR70 nel 19% [60]. Anche i risultati del
pi recente trial, pubblicato da Emery et al. nel
2008, sono sulla stessa linea del lavoro di van der
Heijde et al. [61].
Lefficacia e la tollerabilit di etanercept
stata dimostrata anche in pazienti affetti da AR
poliarticolare giovanile. Il dosaggio utilizzato nel
corso dei trial clinici in pazienti dai 4 ai 17 anni
stato di 0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25mg)
due volte alla settimana [62].
Gli eventi avversi pi comuni associati al
trattamento con etanercept sono stati quelli del
sito di iniezione (49% nei pazienti trattati con
25 mg di etanercept, 43% in quelli che lo hanno
assunto alla dose di 10 mg e il 13% di quelli del
gruppo di controllo (p<0.001)) [58].
Infliximab
Infliximab un anticorpo monoclonale
chimerico umano-murino ricombinante che
si lega alle molecole solubili o associate alla
membrana cellulare di TNF-. A seguito di
tale legame si formano complessi stabili e si
impedisce il successivo legame delle molecole
di TNF- ai suoi recettori; si favorisce inoltre il
distacco delle molecole gi legate [63].
Il farmaco pu essere somministrato solo
in ospedale, in un ambito specialistico
reumatologico. Sono previste infusioni
endovenose lente ad un dosaggio di 3 mg/Kg,
seguite da successive somministrazioni dello
stesso dosaggio a 2 e 6 settimane dal primo
trattamento. Al termine di questo primo ciclo
sono indicate infusioni ogni due mesi. Intervalli
tra le somministrazioni superiori alle 16 settimane
non sono raccomandati a causa dellaumentato
rischio di reazioni di ipersensibilit [64, 65].
Recenti studi indicano la possibilit di infusioni
con durata di non meno di unora in pazienti
che hanno gi ricevuto il farmaco e lhanno ben
tollerato [66].
raccomandata lassociazione con
methotrexate, anche se nella pratica clinica
a volte utilizzato senza methotrexate o con
altri DMARD se i pazienti sono intolleranti al
methotrexate [67].
Il farmaco va somministrato in ospedale, in
ambito specialistico reumatologico [64, 65].
Infliximab autorizzato anche per il trattamento
di pazienti affetti da malattia di Crohn in fase
attiva, di grado grave, o fistolizzante; rettocolite
ulcerosa colite ulcerosa in fase attiva, di grado
moderato-severo; spondilite anchilosante; artrite
psoriasica attiva e progressiva in pazienti adulti
e psoriasi a placche di grado da moderato a
severo.
Gli effetti collaterali di pi frequente riscontro
sono infezioni e reazioni vasomotorie durante
linfusione. Sono stati riportati casi di riaccensioni
di pregresse tubercolosi. La tubercolosi latente
andrebbe dunque ricercata prima dellinizio
della terapia e, nel caso, profilassata.
Lefficacia di infliximab stata valutata in due
studi clinici pilota multicentrici, randomizzati,
in doppio cieco denominati ATTRACT [68] e
ASPIRE [69].
In entrambi gli studi, e ai diversi dosaggi,
lutilizzo di infliximab in associazione con
methotrexate si dimostrato pi efficace del
methotrexate in monoterapia nel ridurre i segni
e sintomi della malattia.
In particolare nello studio ATTRACT [68], gli
studiosi hanno evidenziato un miglioramento di
ACR20 nel 53, 50, 58, e 52% dei pazienti che
hanno ricevuto 3 mg/kg ogni 4 o 8 settimane o
10 mg/kg ogni 4 o 8 settimane, rispettivamente,
rispetto al 20 % dei pazienti trattati con il solo
methotrexate (p<0,001). Infliximab risultato
essere ben tollerato: la frequenza degli eventi
avversi stata paragonabile in tutti i gruppi di
trattamento [68, 69].
Rituximab
Il rituximab un anticorpo monoclonale
chimerico umano-murino ottenuto con tecniche
di ingegneria genetica. Esso costituito da
una immunoglobulina glicosilata con le regioni
costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze
della regione variabile della catena leggera e
della catena pesante di origine murina [70].
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Il rituximab stato progettato in modo da
legarsi allantigene CD20, che presente sulla
superficie di tutti i linfociti B. Quando aderisce
allantigene si ha come risultato la morte della
cellula. attualmente usato per curare il linfoma
non Hodgkin, la leucemia linfocitica cronica
e lartrite reumatoide. Ai pazienti in terapia
deve essere consegnata la scheda di allerta per
il paziente. Un ciclo di cura consiste di due
infusioni endovenose da 1000 mg. Il dosaggio
raccomandato , infatti, di 1000 mg per infusione
endovenosa, seguito da una seconda infusione di
1000 mg due settimane pi tardi.
Durante le varie somministrazioni i pazienti
devono essere monitorati per leventuale
sviluppo di sindrome da rilascio di citochine. La
premedicazione con glucocorticoidi endovena
pu ridurre significativamente lincidenza di
eventi avversi.
In alcuni pazienti, dopo il primo ciclo di
rituximab, si possono sviluppare anticorpi
antichimerici umani (HACA) [71]. La presenza
di tali anticorpi di solito associata ad un
peggioramento delle reazioni infusionali o
allergiche dopo le infusioni successive.
Lefficacia di rituximab nellAR stata
valutata in tre studi randomizzati, controllati,
in doppio cieco, multicentrici. In tutti e tre
gli studi [72-74], il rituximab ha aumentato
significativamente la percentuale di pazienti
che ha raggiunto almeno un ACR20, rispetto al
methotrexate da solo. Leffetto del trattamento
stato simile tra i pazienti, indipendentemente
dalla positivit del fattore reumatoide, dallet,
dal sesso, dalla superficie corporea, dalla razza,
dal numero di precedenti trattamenti o dallo
stato della malattia. Miglioramenti clinicamente
e statisticamente significativi sono stati osservati
anche in tutte le singole componenti della
risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e
tumefatte, valutazione globale del paziente e del
medico, indice di disabilit (HAQ), valutazione
del dolore e della proteina C reattiva). Nello
studio REFLEX, ad esempio, i pazienti del braccio
trattati con rituximab hanno avuto una riduzione
statisticamente significativa di ACR20 (51%)
rispetto a quelli trattati con placebo (18%).
Miglioramenti statisticamente significativi anche
dei ACR50 (27%) e ACR70 (12%). Inoltre nel trial
REFLEX gli Autori hanno voluto anche investigare
la sicurezza del trattamento di rituximab e
methotrexate versus methotrexate pi placebo
in pazienti con AR attiva che hanno avuto
uninadeguata risposta ad una precedente terapia
con anti-TNF. I maggiori effetti collaterali si sono
verificati durante le prime somministrazioni del
farmaco. Il trattamento ha inoltre dimostrato un
miglioramento statisticamente significativo della
qualit di vita dei pazienti trattati [73].
Tocilizumab
Tocilizumab il primo anticorpo
monoclonale umanizzato inibitore del
recettore dellinterleuchina-6. Impedendo
allinterleuchina-6 di attaccarne i recettori, il
tocilizumab riduce linfiammazione e altri sintomi
dellartrite reumatoide. Dunque indicato, in
associazione con MTX, per il trattamento dellAR
attiva da moderata a grave in pazienti adulti che
non abbiano risposto adeguatamente o siano
intolleranti a precedente terapia con uno o pi
farmaci DMARDs o antagonisti del fattore del
TNF. Pu essere impiegato anche in monoterapia
in caso di intolleranza a MTX o quando sia
inappropriato continuare un trattamento con
MTX [75].
Tutti gli aspetti relativi al farmaco tocilizumab
vengono trattati per esteso nel capitolo
successivo, relativo agli aspetti biotecnologici.
Conclusioni
Per il trattamento dellAR oggi esistono
numerose opzioni terapeutiche che la ricerca e
lindustria farmaceutica mettono a disposizione.
Da una parte vi sono i farmaci convenzionali
(DMARDs, glucocorticoidi, analgesici e FANS),
che sono impiegati allo scopo di mantenere
sotto controllo il dolore e linfiammazione e di
rallentare levoluzione della malattia, dallaltra
sono disponibili nuovi farmaci biologici che
agiscono su target pro-infiammatori e che, usati
da soli o in combinazione con i tradizionali,
hanno lo scopo di ridurre il danno articolare,
la disabilit e la perdita funzionale, migliorando
pertanto la qualit della vita.
I farmaci biologici hanno dimostrato la
capacit di indurre un buon controllo dellartrite
e dellevoluzione del danno erosivo articolare
in un elevato numero di malati in cui si
osservato fallimento degli altri farmaci anti-
reumatici, anche in tempi pi brevi rispetto
ai farmaci tradizionali. Tuttavia questi ultimi
(principalmente il Methotrexate) vengono
mantenuti in associazione con i farmaci biologici
per potenziarne lazione o per prevenire un calo
di efficacia nel tempo.
Lefficacia e la sicurezza dei farmaci biologici
descritti nel presente capitolo sono state indagate
da Singh et al. con un approccio di revisione
sistematica della letteratura e metanalisi [76].
A titolo di completezza si riportano pertanto in
Tabella 3 i dati emersi dalla suddetta metanalisi.
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