TIBOLONA E MAMA.

Tibolona o que vem a ser esta enigmtica substncia? Para entend-la

necessrio conhecermos o bsico da esteroidognese e os mecanismos de ao dos
hormnios esterides. Se assim no for, teremos que conviver com expresses
pomposas e vazias, tais como substncia gonadomimtica, ao tecidual especfica, o
primeiro composto STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators), SEEM
(Moduladores Seletivos de Enzimas Estrognicas) e outras, que procuram atribuir uma
qualidade especial a um determinado produto.
Esteroidognese
Hormnios esteroides so compostos orgnicos de baixo peso molecular, tendo
como ncleo bsico o ciclopentanoperidrofenantreno. Apesar de todos os esterides
possurem uma estrutura bsica semelhante, uma pequena alterao qumica, como a
reduo de um tomo de carbono ou a converso de um radical hidroxila em cetona, por
exemplo, poder provocar uma mudana radical na sua atividade biolgica.
Os esterides derivam do colesterol, cuja estrutura molecular possui 27 tomos de
carbono e o seu ncleo bsico denominado colestano. So reunidos em trs grandes
grupos, de acordo com o nmero de tomos de carbono:
1. Os que possuem 21 tomos de carbono (C-21 esterides), cuja estrutura bsica
o pregnano e so representados pelos corticides e os C-21 progestognios.
2. Os que possuem 19 tomos de carbono (C-19 esterides), cuja estrutura bsica
o androstano e so representados pelos andrognios.
3. Os que possuem 18 tomos de carbono (C-18 esterides), cuja estrutura bsica
o estrano e so representados pelos estrognios.
Durante a esteroidognese, o nmero de tomos de carbono do esteride poder
ser reduzido, mas nunca aumentado, ou seja, os C-18 derivam dos C-19, que derivam
dos C-21, que derivam do C-27 (colesterol).
Dependendo do tipo e da concentrao das enzimas celulares, co-fatores,
substratos, estmulo gonadotrfico, corticotrfico, aes parcrinas, autcrinas,
intrcrinas e outros fatores, as supra-renais, gnadas e placenta utilizaro diferentes
vias, a partir da pregnenolona (o primeiro esteride derivado do colesterol, do qual se
originam todos os demais), para a sntese dos corticides, progestognios, andrognios e
estrognios1.
A tibolona um esteroide com 19 tomos de carbono, portanto um andrognio.
sintetizada a partir da 19-nor-testosterona, que, por sua vez, resultante da perda de
um radical oxignio no carbono 19 da molcula da testosterona. A 19-nor-testosterona
sofre a seguir uma etilao no carbono 17, transformando se na 17-alfa-etinil-19-nor
testosterona (noretisterona ou noretindrona), que, por um processo de isomerizao, se
transforma em noretinodrel. O noretinodrel submetido a uma 7alfa metilao se
transforma ento na tibolona.
Lembremos que a testosterona tambm se liga aos receptores de progesterona e
que seus derivados, especialmente a noretisterona, o noretinodrel, a tibolona, o
levonorgestrel, o desogestrel, o etonogestrel e o gestodeno, exercem uma potente ao
progestacional, mas so intrinsecamente substncias andrognicas. Este fato as torna
muito interessantes em determinadas situaes e eventualmente indesejveis, pelos seus
efeitos potencialmente andrognicos, em outras.
Mecanismo de ao dos esteroides.

A quase totalidade das aes hormonais se fazem atravs da ligao do esteroide

ao seu receptor celular. Receptores hormonais so molculas proticas que, ao se
ligarem aos hormnios, formam um complexo ativo hormnio-receptor e se acoplam
a elementos reguladores do DNA (promotores) iniciando e influenciando a transcrio
gentica.
Os receptores dos hormnios esteroides, do hormnio tireoideano, do cido
retinico e da 1,24-diidroxi vitamina D, fazem parte de um grupo de receptores que
atuam no DNA nuclear e possuem uma estrutura semelhante. Por esta razo so
chamados de superfamlia dos receptores nucleares. Os receptores estrognicos alfa e
beta, os receptores de progesterona A e B, assim como os demais desta superfamlia,
so formados por 6 regies ou domnios, rotulados de A a F e designados como:
Domnio regulador (regies A/B), Domnio de ligao ao DNA (Regio C), Domnio
Hinge dobradia ou piv (regio D), Domnio de ligao hormonal (Regio E) e o
segmento terminal carboxlico (Regio F). Para maiores detalhes, vide artigo em
FEMINA2.
A interao dos diversos domnios do receptor com o hormnio (ligante) e o
tipo de ligao ao DNA das clulas alvo, iro influenciar a transcrio gentica por
meio de dois mecanismos principais:

Atravs do Elemento de Resposta Simples. - a maneira clssica, especfica

para cada esteroide, onde o complexo receptor-esteroide se liga diretamente,
sem intermedirios, ao SRE (Steroid Response Element) do DNA. a mais
importante e confere a especificidade para cada hormnio. desta maneira
que os diversos esteroides promovem suas mensagens tpicas, ou sejam,
estrognicas, andrognicas, progestacionais, mineralo e glicocorticoides.

Atravs do Elemento de Resposta Composto (AP-1 site). - Atua via TAF-1 e

TAF-2 (Transcription Activation Function 1 e 2). Para que ele seja ativado
necessrio a presena de uma protena intermediria entre o complexo
receptor-esteride e o DNA, denominada Receptor Associated Protein ou
simplesmente adaptor (Protena adaptadora). Estas protenas so prprias de
cada tipo de clula e podero modificar a resposta fisiolgica ao hormnio,
ampliando-a ou limitando-a, ao induzir uma mensagem co-ativadora ou corepressora.
Podemos resumir a seqncia dos mecanismos da transcrio gentica nas
seguintes etapas:
1. Acoplamento do hormnio ao domnio de ligao hormonal do receptor que
encontra-se inativo pela presena das heat shock proteins.
2. Ativao do complexo hormnio-receptor pela sua alterao conformacional
(transformao halostrica), provocada pela separao das heat shock
proteins.
3. Dimerizao do complexo receptor-esteroide.
4. Acoplamento dos dmeros ao SRE do DNA por meio dos dedos de zinco
do domnio de ligao ao DNA.
5. Inicio da transcrio, influenciada pelos TAFs e pelas protenas adaptadoras.
A resposta celular, por sua vez, depender:
- Da natureza do receptor (alfa ou beta no caso do receptor estrognico, A ou
B, no caso do receptor da progesterona).
- Da prevalncia e quantidade de cada tipo de receptor nos diversos tecidos.
- Da dimerizao do receptor, formando homodmeros ou heterodmeros, cada
um deles induzindo mensagens distintas.

Do SRE e promotores vizinhos (AP-1 sites).

Do contexto celular das protenas adaptadoras, que podem atuar como coativadoras ou co-repressoras.
- Da potncia intrnseca do hormnio, que proporcional ao tempo em que
permanece ligado ao DNA.
- Da modulao pelos fatores de crescimento e agentes que atuam (por via no
genmica) nos receptores da membrana celular por intermdio das proteinaquinases e fosforilao.
Com base nestes conhecimentos, podemos inferir que, na realidade, no o
hormnio que tem uma ao tecidual especfica. No ele quem comanda, mas sim, os
diferentes tecidos que respondem de maneira diferente a uma mesma substncia, na
dependncia no contexto celular prprio. Isto vale para qualquer tipo de hormnio
esteroide.
O que acontece quando se administra a tibolona por via oral? Uma parte
rapidamente metabolizada pelas enzimas 3-alfa e 3-beta hidroxiesteroide
dehidrogenases presentes no intestino e fgado, formando respectivamente a 3-alfa e 3beta hidroxi-tibolona. A presena de uma oxidrila (-OH) no carbono 3 de qualquer
esteroide ou substncia que apresente em sua frmula um anel fenlico aromatizado
(por ex.: dietil-estilbestrol, tamoxifen, isoflavona), permite que ele se ligue ao receptor
estrognico, fazendo com que o complexo exera aes estrognicas ou
antiestrognicas. Os metablitos 3-alfa e 3-beta hidroxitibolona no so to potentes
como o estradiol, porem, foi identificado recentemente, em pesquisas animais, um outro
metablito da tibolona, a 7alfa-metil-17alfa-etinilestradiol, cuja potncia se assemelha
do etinilestradiol. Sua concentrao srica aps 2,5mg de tibolona oral encontra-se
prxima obtida com 30 microgramas de etinilestradiol3-4. Um outro metablito, o
ismero delta-4-tibolona, formado pela ao da 3-beta hidroxiesteroide isomerase, que
juntamente com a tibolona exercem uma efetiva ao progestacional. A tibolona ,
portanto, um andrognio (esteroide com 19 tomos de carbono) que apresenta alm da
ao andrognica prpria, aes estrognicas via 3-alfa e 3-beta hidroxitibolona e
7alfa-methyl-17alfa-ethinylestradiol e aes progestacionais acentuadas via tibolona e o
seu ismero delta-4. Estas caractersticas tornam a tibolona um esteroide complexo e
especial, cujos efeitos podem ser particularmente desejveis ou indesejveis,
dependendo do perfil e quadro clnico de cada paciente.
Andrognios e mama.
Existem dados conflitantes sobre a associao entre nveis de andrognios e
risco de cncer de mama. Na maioria dos estudos prospectivos no se evidenciou uma
correlao entre nveis sricos de testosterona, androstenediona, DHEA, DHEA-S e
risco de cncer de mama5-6. Em culturas de clulas mamarias e experincias animais,
andrognios no aromatizveis (incapazes de se converterem em estrognios) exerciam
efeitos anti-proliferativos. Em outros trabalhos, andrognios aromatizveis em
estrognios mostravam efeito proliferativo7.
Existem vrias observaes sugerindo que os andrognios, alm de induzirem a
apoptose do tecido glandular mamrio, podem bloquear os efeitos proliferativos dos
estrognios e da progesterona. Dimitrakakis et al. mostraram que o tratamento com
flutamida (potente inibidor andrognico) aumentou acentuadamente a proliferao
epitelial mamria em macacas Rhesus com ciclos normais8. A supresso da proliferao
do epitlio mamrio est relacionada com a down regulation dos receptores
estrognicos alfa induzida pelo andrognio e pela up regulation dos receptores
estrognicos beta, resultando na reverso da relao RE-alfa/RE-beta encontrada no

epitlio mamrio dos animais tratados com estradiol. Uma importante conseqncia da
alterao da relao dos receptores estrognicos foi a down regulation da expresso
do MYC induzida pelo estradiol.
Recentemente, o mesmo grupo formulou a hiptese de que a adio da
testosterona terapia hormonal usual poderia proteger a mulher do cncer mamrio.
Apesar das limitaes metodolgicas do estudo, suas observaes clnicas, associadas a
vrios outros tipos de evidncias sugerindo a supresso do crescimento epitelial da
mama pelos andrognios, fortalecem o conceito de que uma formulao balanceada dos
hormnios ovarianos, incluindo estrognio, andrognio e progesterona, pode ser
vantajosa no tratamento da mulher com falncia ovariana9.
Dados experimentais em roedores e primatas sugerem que o tratamento
convencional com estrognios em animais ooforectomizados, perturba o balano
estrognio/andrognio normal e promove uma estimulao estrognica isolada do
epitlio mamrio, possibilitando um aumento no risco de cncer.
A supresso das gonadotrofinas pelo tratamento estrognico resulta na reduo
global da esteroidognese ovariana, particularmente dos andrognios produzidos pelo
estroma sob o estmulo do LH - que se acha naturalmente elevado na menopausa. Nesta
situao, prevalecer somente o estrognio fornecido pelo regime teraputico. Alem do
mais, os estrognios estimulam a sntese heptica da SHBG, que por sua vez se liga
testosterona com maior afinidade do que ao estradiol, reduzindo ainda mais a
biodisponibilidade andrognica e acentuando o desequilbrio. Por estas observaes,
pode-se concluir que seria mais fisiolgico e possivelmente mais seguro, administrar a
testosterona junto com os regimes de estrognio e progestognio. Entretanto, a terapia
usual consiste em usar o estrognio associado ao progestognio em mulheres com tero
e somente estrognio em mulheres histerectomizadas, apesar do risco ligeiramente
aumentado para cncer de mama. A racionalidade da suplementao com testosterona
em mulheres ooforectomizadas bem estabelecida, porm, ao no faze-la, muitas
mulheres na ps-menopausa se queixam da perda da libido e/ou sintomas de fraqueza e
desnimo com o tratamento convencional. Isto pode ser explicado pela supresso da
produo andrognica pelo estroma ovariano, devido ao feedback negativo sobre as
gonadotrofinas (mais especificamente sobre o LH) exercido pelos estrognios.
Sendo intrinsecamente uma substncia andrognica cujos metablitos
apresentam aes estrognicas e progestacionais, a tibolona pode apresentar, em graus
variveis, os efeitos mencionados acima.
Tibolona e mama.
Existem inmeros mecanismos possveis pelos quais a tibolona pode limitar as
aes estrognicas e exercer um efeito inibidor tumoral na mama. Enzimas que atuam
no metabolismo dos esteroides no tecido mamrio promovem a sntese de estrognios a
partir dos andrognios produzidos nas supra-renais e estroma ovariano. As aromatases
transformam de maneira irreversvel a androstenediona em estrona. No tecido mamrio
normal, a 17beta-hidroxiesteroide dehidrogenase (tipo I) pode converter a estrona em
estradiol, que bem mais potente, enquanto a isoenzima 17beta-hidroxiesteroide
dehidrogenase (tipo II) pode converter o estradiol de volta em estrona. A primeira
prevalece no tecido mamrio, enquanto a segunda prevalece no endomtrio. Este
sistema enzimtico est sob o controle dos progestognios que regulam a sua sntese. A
mama tambm contem a enzima sulfotransferase que apresenta uma alta afinidade pela
estrona, transformando-a em sulfato de estrona, que inativa. Por sua vez, o sulfato de
estrona pode ser dissociado pela enzima sulfatase, liberando novamente a estrona. A alta
concentrao tissular de sulfato de estrona na mama de mulheres menopausadas

indicam que o sistema sulfatase-sulfotransferase possui um importante papel na

regulao da quantidade de estrognios livres, que so biologicamente ativos. Os nveis
de estradiol, por sua vez, se acham 8 a 10 vezes mais elevados nos carcinomas da
mama10.
Inmeros trabalhos sugerem que a tibolona e seus metablitos conseguem inibir
as aromatases, ao mesmo tempo em que estimulam a sulfotransferase e bloqueiam a
sulfatase. Estas aes, teoricamente, conferem um efeito protetor da tibolona sobre o
tecido mamrio. Vrios trabalhos indicam que a tibolona no estimula o tecido mamrio
em estudos pr-clnicos e modelo in vivo. Clinicamente, a tibolona no aumenta a dor
mamria nem a densidade mamria, ao contrrio, pode diminu-las.
Estes efeitos favorveis, fizeram com que a tibolona fosse o medicamento
preferencial para as pacientes portadoras de patologias benignas e de risco elevado para
cncer de mama e esta posio foi assumida por ginecologistas, mastologistas e
oncologistas. Pesquisa quantitativa realizada em 5 pases europeus
sobre as
preferncias da prescrio da tibolona entre 50 ginecologistas e oncologistas, cada um
tratando uma mdia de 79 pacientes menopausadas por ms, mostrou11:

Na Holanda, 25% do total das pacientes em terapia hormonal faziam uso da

tibolona, mas no grupo de risco de cncer de mama, a tibolona era utilizada
em 90% das pacientes.

Na Inglaterra, 20% e 64% respectivamente.

Na Alemanha, 17% e 80%.

Na ustria, 17% e 94%.

Na Sua, 13% e 61%.

Mediante os dados obtidos das pesquisas biomoleculares e respostas clnicas
favorveis na mastalgia e densidade mamria, foi admitida a possibilidade de se utilizar
a tibolona em pacientes j tratadas de cncer de mama, e muitas o esto fazendo
atualmente em todo o mundo, independente do estudo LIBERATE (Livial Intervention
following Breast Cancer, Recurrence, and tolerability Endpoints). Este estudo encontrase em andamento e est projetado para acompanhar pelo menos 2.600 mulheres com
histria de cncer mamrio. um estudo clnico, randomizado, duplo cego, placebo
controlado que investiga os efeitos da tibolona no intervalo livre da doena nesta
populao especfica. A anlise principal est planejada para 4 anos aps a
randomizao da primeira paciente. Em 1 de abril de 2004, j haviam mais de 1.900
pacientes recrutadas.
E o Million Women Study?
A indicao quase universal da tibolona para as pacientes com risco elevado de
cncer de mama foi duramente atingida com a publicao, em 2003, do Million Women
Study Collaborators12. estranho como um nico trabalho, mais valorizado pelo grande
nmero de mulheres envolvidas do que pelo rigor analtico dos seus dados, consegue
desqualificar anos e anos de pesquisas srias e condutas clnicas universalmente aceitas.
Este trabalho observacional, surpreendentemente, encontrou um risco relativo de 1.45
para as usurias de tibolona, muito prximo do RR de 1.30 para as usurias de
estrognio isolado (o que, por si s, j questiona a credibilidade do trabalho, face ao
achado do RR de 0.77 encontrado no brao do estrognio isolado nas 10.000 mulheres
do estudo WHI).
Em excelente e minuciosa anlise crtica dos grandes estudos observacionais
(MWS) e dos trials HERS e WHI, realizada por Shapiro e divulgado em dois
captulos do Climateric Medicine where do we go? 13-14, ele questiona a validade dos
estudos observacionais com nmero macio de pacientes. Possveis fontes de vizes e

fatores confundidores so reconhecidos como problemas que nunca podero ser

completamente eliminados em pesquisas deste tipo, e suas possveis existncias impem
limites na interpretao de qualquer associao identificada em tal pesquisa. Nestas
circunstncias, se, em um estudo bem conduzido, uma associao for grande (digamos,
um risco relativo bem acima de 3.0), razovel concluir que qualquer fonte residual de
vis seja pouco provvel de ser responsvel por ela. Entretanto, se uma associao for
pequena, pode ser impossvel discriminar entre vis, fatores confundidores e
causalidade como explicaes alternativas. Nestas circunstncias, uma falcia comum
interpretar uma associao estatisticamente significativa como causal. Contudo, uma
vez presente um vis, tudo o que um grande estudo pode concluir em relao a um
estudo pequeno, estabelecer limites de intervalo de confiana mais estreito em volta da
magnitude daquele vis. Resumindo, uma vez um estudo apresente um vis, aumentar a
sua magnitude pode torn-lo mais robusto estatisticamente, mas robusteza no a
mesma coisa que validade.
Analisando o MWS especificamente, entre mais de 15 erros, alguns grotescos,
Shapiro assinala: - A anlise principal foi limitada a ex-usurias e usurias atuais, no
momento da incluso. Em relao s no usurias, entre as mulheres que haviam usado
a TRH pela ltima vez h mais de um ano antes do recrutamento, no houve evidncias
de uma associao com o cncer, mesmo quando tal uso durou at 10 ou mais anos. Em
contraste, entre as usurias na poca do recrutamento (usurias atuais), o risco relativo
estimado para o estrognio isolado, estrognio mais progestognio, tibolona e outros
hormnios desconhecidos, foi de 1.30, 2.0, 1.45 e 1.44, respectivamente; sendo todos
estatisticamente significativos. Poderiam estes resultados serem atribudos a um vis de
deteco? Os investigadores excluram as mulheres com qualquer tipo de cncer
relatado antes do recrutamento. Porem, os cnceres identificados durante a mamografia
realizada entre as pacientes recrutadas, deveriam ser comunicados aos registros de
cncer, e as pacientes continuariam no estudo. Alm disso, nas melhores mos, a
sensibilidade da mamografia de 70 a 80% - podendo ser mais baixa ainda entre as
usurias de TRH, devido ao aumento da densidade mamria. Assim, mulheres
recrutadas que escaparam da deteco mamogrfica inicial, alertadas pela presena de
um ndulo, poderiam ter o cncer clinicamente diagnosticado pouco tempo depois.
Outro ponto crtico foi levantado pelos prprios investigadores do MWS. Em
uma amostra de 1183 mulheres do estudo, o recrutamento tambm foi seletivo. As
usurias de TRH representavam 32% das pacientes que atenderam ao convite para
participar de estudo, comparadas com 19% das mulheres que no atenderam ao
recrutamento. Assim, o risco relativo elevado observado entre as mulheres do estudo
poderia ser creditado a este recrutamento seletivo. Mais ainda, um intervalo mdio de
apenas 1.7 anos do diagnstico at a morte, pode somente ser explicado se um nmero
substancial de cnceres de mama j estivessem presentes por um longo perodo de
tempo antes do recrutamento. Vide a histria natural do cncer de mama15.
Um raciocnio mais diferenciado nos alertaria para o fato de que, se a TRH fosse
interrompida, os cnceres eventualmente induzidos por ela, naturalmente continuariam a
crescer, embora mais lentamente, e continuariam sendo diagnosticados nos prximos 10
anos, pois esta a evoluo natural do cncer mamrio16
Para no deixar de mencionar meu grande mestre Leon Speroff, na concluso do
seu editorial relativo ao estudo MWS, ele assinala: - A importante questo no
respondida se a terapia hormonal causa o cncer de mama ou est promovendo o
diagnstico de tumores preexistentes. Os achados que apoiam um impacto em tumores
preexistentes incluem uma impressionante concordncia, entre todos os estudos, de que
no encontraram um risco elevado em ex-usurias e o rpido diagnstico do cncer de

mama dentro de poucos anos aps o incio da terapia17.

Pelos questionamentos assinalados, no existe nenhuma argumentao slida
que coloque a tibolona como uma droga que favorea um aumento no risco do cncer de
mama. Pelo contrrio. Em recente Simpsio realizado em outubro de 2004 em
Amsterdam, cujo foco central foi A sade da mulher aps WHI (contando com a
presena de autoridades internacionais nas reas afins, inclusive do Dr. Chlebowski RT,
responsvel pela parte relacionada com a mama no referido estudo), ficou bem evidente
que a maioria dos estudos observacionais, experimentais in vitro, em animais e
humanos, bioqumicos e metablicos apontam para um efeito favorvel da tibolona
sobre o tecido mamrio, o que, alias, fez com que a mesma se tornasse a droga de
eleio para as pacientes com risco elevado. Estudos clnicos randomisados como o
LIBERATE, THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints
study), OPAT (Osteoporosis Prevention and Antiatherosclerosis effects of Tibolone)
iro fornecer dados clnicos adicionais mais concretos. At que seus resultados sejam
conhecidos, no h nenhum motivo para mudarmos a preferncia por este produto.
Por fim, o objetivo das cincias bsicas e clnicas conhecer a verdade. Todo
estudo epidemiolgico, no importa to bom ou to grande, fornece apenas uma viso
da verdade. So necessrias muitas vises para chegar perto da verdade absoluta18.
Privar uma mulher dos benefcios de uma terapia hormonal racional e bem
individualizada, por causa de medo de raros efeitos colaterais, no parece ser uma
medicina satisfatria19. Primum non nocere, nem por excesso nem por absteno,
como diz Manuel Neves-e-Castro.
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