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E 4-002-R-20

Sndromes hemorrgicos del recin nacido


R. Favier
Desde la dcada de 1970 se han producido adelantos notables en el desarrollo de los mtodos de exploracin biolgica y radiolgica adaptados al ni
no, al recin nacido y al lactante, incluso al feto. Los pioneros
fueron W. Hataway y M. Andrew, quienes demostraron la originalidad de la hemostasia peditrica al describir un sistema al que calicaron como en desarrollo. Ahora se conocen los valores normales de los
diversos parmetros de la coagulacin y la brinlisis en los recin nacidos y los prematuros. Esto permiti
iniciar otra etapa, la de la deteccin o el diagnstico de los trastornos de la hemostasia, predisponentes
o responsables de un sndrome hemorrgico (o trombtico) en el recin nacido y el ni
no. El equilibrio
de este sistema puede romperse debido a una enfermedad adquirida o constitucional de las fases de
hemostasia primaria y de coagulacin. Esta ruptura puede generar un sndrome hemorrgico cuyo
diagnstico etiolgico precoz no slo es necesario para indicar un tratamiento adecuado, sino tambin
para prevenir un riesgo de secuela. Entre las singularidades vinculadas al perodo neonatal se se
nalan:
el riesgo de trombocitopenia aloinmunitaria desde el primer embarazo de una mujer con factores de
riesgo, la enfermedad hemorrgica del recin nacido a causa del paso transplacentario disminuido de la
vitamina K y de la cada del ndice plasmtico de los factores dependientes de la vitamina K y la dicultad
para detectar los dcits constitucionales heterocigticos. En este artculo, tras una breve rese
na de las
caractersticas siolgicas de la hemostasia neonatal, se expondrn los rasgos clnicos principales del sndrome hemorrgico de los recin nacidos, las posibilidades y los lmites de las exploraciones biolgicas, las
principales alteraciones de la hemostasia y el tratamiento de stas. No se estudiarn aqu el diagnstico
ni el tratamiento de los sndromes hemorrgicos que pueden detectarse en el perodo prenatal gracias a
los adelantos de los mtodos de investigacin.
2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Hemostasia peditrica; Neonatologa; Sndromes hemorrgicos; Hemostasia primaria;


Coagulacin

Plan

Introduccin

Caractersticas de la hemostasia neonatal


Problemtica de la hemostasia neonatal
Caractersticas principales

2
2
2

Tipos de hemorragias

Pruebas biolgicas: lmites


Cantidad de sangre necesaria para una exploracin de la
hemostasia neonatal
Pruebas de hemostasia primaria
Pruebas de coagulacin y brinlisis
Seleccin de las exploraciones

4
4
4
5
5

Trastornos adquiridos de la hemostasia primaria


Trombocitopenias auto o aloinmunitarias maternofetales
Trombocitopenias no inmunitarias

5
5
6

Enfermedades constitucionales de la hemostasia primaria


Enfermedad de Von Willebrand
Trombocitopenias constitucionales
Trombocitopatas constitucionales (enfermedad de Glanzmann
con dcit del complejo glucoproteico de la membrana plaquetaria
GPIIb-IIIa)
Trombocitopenias asociadas a otros sndromes

6
7
7

EMC - Pediatra
Volume 49 > n 1 > marzo 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(14)67010-4

7
7

Trastornos adquiridos de la coagulacin


Coagulacin intravascular diseminada
Enfermedad hemorrgica por dcit de vitamina K
Patologas hepticas
Otras etiologas

Trastornos hereditarios de la coagulacin


Dcit aislado
Dcit multifactorial
Bases del tratamiento

9
9
9
10

Sndrome hemorrgico asociado a una trombosis

10

Valoracin del riesgo hemorrgico

10

Conclusin

11

7
7
8
8
9

 Introduccin
La hemostasia, un sistema biolgico indispensable para la vida,
es producto de una interaccin permanente entre los elementos
celulares de la sangre: plaquetas, clulas endoteliales, eritrocitos
y protenas plasmticas implicadas en las fases de hemostasia
primaria y coagulacin, brinlisis. Este sistema se encuentra en estado de equilibrio entre los factores formadores de un

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cogulo y todos los factores que participan en su disolucin.


En el recin nacido y el lactante, el equilibrio de este sistema
es original debido a elementos cuantitativos y cualitativos de
no de vida,
los factores implicados, sobre todo en el primer a
pero es un equilibrio propio de esta franja etaria que no predispone de ningn modo a una enfermedad determinada en el
recin nacido sano. Sin embargo, algunas condiciones neonatales
y/o perinatales pueden romper este frgil equilibrio e inducir la
aparicin de un sndrome hemorrgico. De forma paralela, por
tomar el caso de Francia, una hemorragia es causa de mortalidad neonatal en el 95% de los casos, sobre todo en el prematuro
de menos de 32 semanas [1] . Cualquier retraso diagnstico puede
comprometer entonces el pronstico vital de forma inmediata,
y un retraso teraputico puede ser la causa de secuelas a largo
plazo.
El perodo neonatal es propicio para la expresin clnica y el
descubrimiento de los dcits constitucionales ms graves, aun
cuando las enfermedades adquiridas siguen siendo las causas
nalar
ms frecuentes de sndrome hemorrgico neonatal. Cabe se
tambin la falta de ensayos clnicos aleatorizados relativos al tratamiento de algunas alteraciones de la hemostasia detectadas en
este perodo.
En este artculo no se considerarn el diagnstico ni el tratamiento de las anomalas fetales hemorrgicas detectadas de forma
precoz.

 Caractersticas de la hemostasia
neonatal
Problemtica de la hemostasia neonatal
Desde los estudios pioneros de Hataway y Andrew, el concepto de hemostasia en desarrollo est ampliamente aceptado.
La hemostasia es un proceso dinmico que evoluciona desde el
perodo fetal hasta los primeros 9 meses de la vida extrauterina e
incluso despus en lo que respecta a algunos parmetros. Entre
1987 y 1991, Andrew et al publicaron los valores normales de los
nos nacidos a las
factores de la coagulacin, en una cohorte de ni
nos de edad. Las prue30-36 semanas de gestacin y hasta los 16 a
bas se efectuaron con 2-3 ml de sangre venosa [24] . En este trabajo
nos nacidos antes
pionero no se mencionan datos relativos a ni
de las 30 semanas de gestacin, mientras que los nacidos entre
las 30-36 semanas forman un grupo nico. En 2003, el equipo
de Salonvaara [5] complet parcialmente este vaco, estraticando
una poblacin de 125 prematuros por grupo de edad gestacional. La sangre se extrajo a travs de un catter venoso o arterial
antes de administrar cualquier medicamento. Adems, el estudio
conrma que la asxia perinatal y el retardo de crecimiento intrauterino (RCIU) son factores predisponentes de las anomalas de la
coagulacin. Ms recientemente, el equipo de Mitsiakos [6] se interes en los recin nacidos a trmino (> 37 semanas de gestacin) y
encontr diferencias signicativas entre los que tenan un RCIU
(peso inferior al percentil 10) y aqullos cuyo peso era apropiado
para la edad gestacional (entre los percentiles 10-50). El descenso
de los ndices del factor XII y de la protena S libre, el aumento
de los ndices del activador tisular del plasmingeno (tPA) y
la prolongacin del tiempo de Quick (TQ) distinguen al grupo
con RCIU. La extraccin es fundamental: 4 ml en cada puncin
venosa.
A pesar de la utilidad de estos datos, hay numerosas cuestiones en suspenso [7] . El nmero acumulado de pacientes analizados
para determinar las curvas normativas en el recin nacido y los
prematuros es bajo (alrededor de 900 pacientes).
Otra problemtica se reere a los tipos de extracciones empleados en estas publicaciones. Los modos de extraccin son las
punciones venosas o a travs de catteres venosos o arteriales,
ya que el capital venoso es reducido en los recin nacidos y
los prematuros. Los catteres venosos o umbilicales suelen estar
contaminados por soluciones que contienen heparina. A estas dinade el volumen sanguneo disponible. En un recin
cultades se a
nacido, el volumen sanguneo circulante equivale a 60-80 ml/kg.
As, una extraccin de 4 ml de sangre representa el 5% del volu-

men circulante de un prematuro de 1 kg, que est expuesto a


extracciones repetidas a causa de la presencia de mltiples alteraciones. Los micromtodos de extraccin tienen la ventaja de
reducir el volumen sanguneo extrado y el inconveniente de
que no estn estandarizados y de que es necesario contar con
personal entrenado. La indicacin principal es el recuento de plaquetas. En paralelo, los valores de referencia dependen del tipo de
analizador y de los reactivos. La miniaturizacin de las tcnicas
de hemostasia permite reducir los volmenes de sangre necesarios para una exploracin detallada de la hemostasia. Muy pocos
laboratorios disponen de valores de referencia propios. Por eso,
es fundamental que el laboratorio se base en referencias slidas
y aproximadas a los mtodos que usan habitualmente. El uso
de referencias inadecuadas puede conducir a errores diagnsticos y a conductas clnicas incorrectas [7] . En revisiones recientes
se registran todos los datos publicados con relacin a los valores
normales [810] .

Caractersticas principales
Son el resultado de un sistema puesto en marcha en una etapa
temprana de la vida fetal. En un modelo murino, la invalidacin
de genes que codican factores de la coagulacin o factores de
transcripcin implicados en la megacariopoyesis genera hemorragias fetales graves y la interrupcin del desarrollo in utero. Se
se
nalan las caractersticas principales de este sistema; para ms
detalles, se remite al lector a referencias recientes [810] .

Punto importante
Caractersticas de la hemostasia neonatal
Disminucin de las concentraciones de las protenas
procoagulantes II, VII, IX, X, XI y XII, vinculada a la inmadurez heptica, aunque con factores V y VIII normales.
Disminucin de las concentraciones de los inhibidores
de la coagulacin: antitrombina, protena C y protena S,
aunque con aumento de los valores de 2-macroglobulina
y heparina cofactor II.
Fibringeno fetal.
Forma fetal del plasmingeno, menos fcilmente
convertible en plasmina por el tPA.
Aumento transitorio de los dmeros D hasta los 3 das de
vida.
Concentracin elevada del factor de Von Willebrand
(FvW) con formas de muy alto peso molecular hasta los
3 meses de edad.
Hipoagregabilidad plaquetaria en presencia de trombina, colgeno y adrenalina.
Disminucin de la generacin de trombina.

Hemostasia primaria
A pocos segundos de producirse una brecha vascular, las plaquetas se unen a travs de las glucoprotenas (GP) Ib/IX/V al FvW
y a travs de la GPVI al colgeno del subendotelio vascular, para
formar el tapn plaquetario.
no de las plaquetas en el momento
La concentracin y el tama
del nacimiento son parecidos a los del adulto. Desde el nal de la
1.a semana, la cifra media de plaquetas aumenta en el lactante
hasta 360 109 /l y se mantiene superior a la cifra de un adulto
durante los primeros 6 meses. En realidad, esta cantidad de plaquetas podra alcanzar un primer pico entre la 2.a y la 3.a semana
y un segundo pico entre la 6.a y 7.a semana de vida [11] . Las principales GP plaquetarias CD41 (GPIIb-IIa), receptor del bringeno,
CD42 (GPIb) y receptor del FvW se detectan desde la 16.a semana
de la vida intrauterina.
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Se ha descrito una hipoagregacin plaquetaria en presencia de


adrenalina, que sera secundaria a la disminucin del nmero
de receptores alfa en la supercie de las plaquetas neonatales [12] .
Lo mismo ocurre con las respuestas al colgeno y al adenosindisfosfato (ADP) a pesar de un nmero normal de receptores [13] .
Estas singularidades no se deben a una preactivacin durante el
parto [14] . Segn las tcnicas utilizadas y tambin del medio de
estudio (plasma rico en plaquetas, sangre total), los resultados
publicados son discordantes en trminos de porcentaje de agregacin o de activacin. As mismo, los resultados se ven afectados
no slo por el valor de las plaquetas, sino tambin por el hematocrito y la composicin multimrica del FvW [15, 16] . As, los tiempos
de obturacin plaquetaria, medidos con el analizador de funcin
plaquetaria (PFA-100), son ms cortos en el recin nacido que en
el adulto.
Estudiadas con citometra de ujo en la sangre total, las plaquetas de los recin nacidos de bajo peso tienen su pico de
hiporreactividad entre 3-4 das despus del parto. La hiporreactividad desaparece a los 10 das o ms segn los autores
considerados [17] . El corolario prctico de estos datos es que, en
el perodo neonatal, a veces es difcil establecer el diagnstico de
trombocitopata moderada y que a menudo es necesario hacer un
control algunos meses ms tarde.
La concentracin del FvW est elevada en el momento del nacimiento (superior al 120%) y se mantiene hasta los 3 meses de
vida [8, 18] . Esta particularidad cuantitativa se suma a la cualitativa
de su composicin en multmeros, ya que el FvW neonatal es rico
en multmeros de muy alto peso molecular: esto se debe a una
disminucin de la concentracin de ADAMTS13 (a disintegrin and
metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13),
una proteasa sintetizada por el hgado que escinde el FvW de
manera especca [18, 19] .

Coagulacin [10, 19]


La coagulacin es una cascada compleja de reacciones que conducen a la transformacin del bringeno en brina polimerizada
por accin de la trombina. La nalidad de la coagulacin es la
formacin de trombina y de brina. La trombina activa las plaquetas y controla su propia formacin. La generacin de trombina
en el plasma del recin nacido est retrasada y disminuida en
un 50% respecto a la del plasma del adulto. Reeja la disminucin de la cantidad de protrombina formada, pero se acerca a los
valores del adulto en presencia de trombomodulina, salvo en el
prematuro [20, 21] .
La inhibicin de la trombina es ms dbil en el recin nacido
no.
porque la cantidad de antitrombina es ms baja que en el ni
naran entonces un papel complemenOtros inhibidores desempe
tario de la antitrombina en este perodo: la 2-macroglobulina
y la heparina cofactor II [21] . La cantidad de 2-macroglobulina
aumenta en el perodo posnatal hasta alcanzar, a los 6 meses,
valores dos veces superiores a los del adulto: su funcin sera
compensar la baja concentracin de antitrombina en el recin
nacido.
En el momento del nacimiento, los factores II, VII, IX y X dependientes de la vitamina K tienen valores del 30-50% debido a la
inmadurez heptica. Los valores equivalentes a los del adulto se
alcanzan a los 6 meses de vida.
Los valores de los factores V, VIII y XIII son parecidos a los del
adulto. La concentracin de bringeno es cercana a la del adulto,
pero el aumento de la sialilacin en comparacin con la del adulto
alarga el tiempo de protrombina, el cual mide la transformacin
del bringeno en brina [22] .
En el recin nacido a trmino, las cifras de los inhibidores de la
coagulacin, protenas C y S, son del 26-44% para la protena C y
del 24-48% para la protena S, mientras que las de antitrombina
se sitan entre el 51-80% [3] . La protena S se encuentra bsicamente en forma libre en el perodo neonatal y su valor ronda
el 20-30% hasta los 4-6 meses [23] , cifra que en los estudios canadiense y australiano es ms elevada. El lmite inferior de los valores
normales de estos tres inhibidores es ms bajo en el prematuro (3036 semanas) y el valor de la protena C alcanza las concentraciones
nos, lo que hace difcil el diagnstico
del adulto entre los 16-18 a
de dcit moderado antes de la adolescencia.
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Fibrinlisis [24]
La brinlisis comienza cuando el tPA es secretado por las
clulas endoteliales. El sustrato del tPA es el plasmingeno, y la
plasmina generada de este modo acta en la disolucin lenta del
cogulo de brina.
Esta etapa de brinlisis es activada de forma transitoria en el
nacimiento, como lo reeja el acortamiento de las pruebas globales de la brinlisis. Despus, la generacin de plasmina es
ms lenta y ms dbil en el recin nacido, parcialmente compensada por la inactivacin retrasada de la plasmina neonatal.
Este fenmeno se debera a la baja concentracin del plasmingeno (alrededor del 50%), pero tambin a la presencia de una
forma fetal de plasmingeno y a una concentracin ms elevada
de 2-antiplasmina [24, 25] . Las concentraciones de los activadores
del plasmingeno, inductores de su transformacin en plasmina,
se acercan a los valores del adulto.

 Tipos de hemorragias

[26, 27]

En la gran mayora de los casos, el estudio de la hemostasia es


motivado por la exteriorizacin de un sndrome hemorrgico.
Estas hemorragias son localizadas y pueden afectar o no a los
tejidos cutneo y subcutneo: prpura constituida por petequias
y equimosis. Tambin puede llamar la atencin la persistencia
anmala de un hematoma despus de un traumatismo o un
hematoma voluminoso tras una puncin venosa. Las hemorragias umbilicales o tras la cada del cordn, los cefalohematomas
espontneos o consecutivos a la extraccin y las hemorragias
poscircuncisin son muy sospechosas de un trastorno de la
hemostasia.
Menos tpicas son las hemorragias digestivas (hematemesis, rectorragias), que tambin pueden ser indicio de una enfermedad
del sistema digestivo (enterocolitis ulceronecrosantes, gastroenteritis o colitis, esofagitis, vlvulo, hemangiopericitoma). Con
menos frecuencia, se trata de hematuria, un hematoma subheptico o una hemorragia pulmonar. En un estudio prospectivo y
multicntrico reciente se registraron los signos hemorrgicos de
recin nacidos ingresados en unidades de cuidados intensivos y
con una concentracin de plaquetas inferior a 60 109 /l. El 83%
de los recin nacidos tena signos de hemorragia exteriorizada:
un 73%, signos menores (hemorragias endotraqueales, gstricas, cutneas, urinarias) y un 10%, signos mayores (hemorragias
pulmonares, intracerebrales o cualquier hemorragia que necesite
transfusin) [28] .
Las hemorragias intracerebrales son temibles porque pueden
diagnosticarse de forma tarda en el prematuro (peso al nacer inferior a 1.500 g e incluso menor de 1.000 g). Ocupan, pues, un lugar
aparte en las localizaciones hemorrgicas del recin nacido. La
incidencia de las hemorragias subependimarias o intraventriculares en el prematuro de peso inferior a 1.500 g era del 35-50% en
las dcadas de 1970 y 1980, pero se redujo hasta el 15% en la de
1990. Paralelamente, la incidencia de hemorragia es ms elevada
en los prematuros de bajo peso que en los de peso elevado [29] .
Se denomina prematuro al recin nacido antes de las
37 semanas, de al menos 22 semanas y de al menos 500 g. Por
ejemplo en Francia, en 2003 el porcentaje de prematuros fue del
7,2%, de grandes prematuros del 1,3% y de prematuros extremos
(< 28 semanas) del 0,5%.
La singular vulnerabilidad cerebral del prematuro se debera
a la naturaleza de la matriz germinal subependimaria y periventricular, rica en vasos dentro de un tejido conjuntivo frgil,
pero tambin a las uctuaciones del ujo cerebral en ausencia
de un sistema de autorregulacin ecaz y a la hipoxia isqumica
que aumenta la fragilidad capilar [30] . Estas hemorragias cerebrales
pueden asociarse a otras localizaciones como las hemorragias retinianas: esta asociacin es patognomnica del sndrome del beb
sacudido, aunque no en todos los casos, pero de todos modos
siempre se indica una evaluacin de la hemostasia, aunque el contexto clnico oriente hacia este sndrome. Las hemorragias intra
y extracerebrales tambin pueden revelar, aparte de la hemolia,
otros dcits graves de factores VII, XIII y bringeno, adems de
las trombocitopenias y las trombocitopatas graves. En los dcits

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de factor XIII, el 30% de los recin nacidos tendra una hemorragia


cerebral [31] . La prevalencia y la incidencia anual de las hemorragias cerebrales en los pacientes hemoflicos son, respectivamente,
del 12 y el 2% [32] , de las cuales el 16-30% corresponde a hematonos
mas subdurales. En un estudio europeo retrospectivo de 508 ni
hemoflicos tratados en 12 centros de salud [33] , 24 presentaron un
sndrome hemorrgico entre 1-28 das despus del nacimiento, en
nos) localizados en la cabeza. En un peque
no
su mayora (18 ni
grupo (cuatro hemoflicos graves), la localizacin fue cerebral o
subdural, y en la mayora se observ un cefalohematoma. Las
otras localizaciones eran hepticas, gstricas, musculares o secundarias a cirugas por atresia yeyunal o estenosis pilrica. Los
traumatismos eran la primera causa de hemorragia cerebral en
los hemoflicos en el perodo neonatal, en especial en los casos
de parto con frceps [34] . El desarrollo de la hemorragia depende
del contexto perinatal: estado de la madre, diagnstico prenatal y
calidad de la asistencia obsttrica. En algunos casos se indic una
cesrea programada a las madres transmisoras de hemolia, pero
esta conducta no est consensuada. En el estudio prospectivo de
Kulkarni et al de una serie de 331 hemoflicos A de edad inferior
nos, el 8% de los ni
nos haba tenido una hemorragia cerea 2 a
bral y el 65% de ellos por causas relacionadas con el parto [32] . Sin
embargo, la relacin causal entre la hemorragia cerebral y el traumatismo craneal no siempre es evidente, y en el 30% de los casos
no hay una causa aparente. El lapso entre el parto y el diagnstico
de la hemorragia cerebral es, por trmino medio, de 4-5 das [32, 33] .
La hemorragia cerebral se clasica en cuatro grados en funcin
de su gravedad:
grado 1: sangre en la matriz germinal o en la matriz periventricular;
grado 2: sangre en el sistema ventricular lateral sin dilatacin
ventricular;
grado 3: sangre con distensin ventricular;
grado 4: sangre en el sistema ventricular y en el parnquima.
Tambin se ha considerado la modalidad del parto: en el estudio
de Towner [34] hay un mayor porcentaje de hemorragias cerebrales
en los grupos de parto por va vaginal y frceps o ventosa y cesrea
durante el trabajo de parto que en los otros grupos.
En muy pocos casos no hay un sndrome hemorrgico extenala una prevalencia de
riorizado. En estudios recientes se se
hemorragia cerebral asintomtica detectada por resonancia magntica del 26% en recin nacidos a trmino por va vaginal y en
prematuros [35, 36] . Ms atpica es una anemia aguda inexplicada
que impulsa a efectuar una evaluacin de la hemostasia que revela
la coagulopata subyacente.
Sean cuales sean las manifestaciones clnicas, el objetivo es reunir los datos siguientes:
los antecedentes familiares del recin nacido, en especial
una consanguinidad parental que favorezca la expresin de
una afeccin autosmica recesiva, los antecedentes hemorrgicos familiares conocidos o inexplicados, las hemopatas
familiares (trombocitopenia, enfermedad autoinmunitaria) o
las enfermedades familiares no hematolgicas (seas, renales,
autoinmunitarias, cocleares), que son factores principales. As
mismo, algunos dcits ms frecuentes en poblaciones determinadas: enfermedad de Glanzmann en los gitanos o dcits
de factor XI en la poblacin juda asquenaz. Sin embargo,

Recin nacido
sano?

No
CIVD
Sepsis
Hepatopata
Enteropata
ulceronecrosante

 Pruebas biolgicas: lmites

[38]

Cantidad de sangre necesaria


para una exploracin de la hemostasia
neonatal
Los problemas preanalticos, en especial los artefactos inducidos
por una preactivacin de las muestras en el recin nacido (sean o
no de la sangre del cordn), son una dicultad que se presenta a
diario.
Para detectar un trastorno de la hemostasia, con independencia
de la edad gestacional y del peso, bastan 1,2 ml de sangre recogida
con citrato para un tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPa) y las determinaciones de los factores II, V, VII + X y del
bringeno. Si se detecta una anomala, hay que extraer 1,2 ml
nade
ms para las pruebas complementarias. Si a esta cantidad se a
la necesaria para un hemograma, la exploracin del tiempo de
coagulacin necesita entonces 1,2-3,6 ml de sangre. En la Figura 1
se detalla un protocolo por etapas ante la posibilidad de necesitar
varias extracciones.
Las pruebas de hemostasia se hacen con plasma obtenido por
centrifugacin de la sangre total en un tubo citratado. Debido
a que los recin nacidos tienen poliglobulia, la relacin sangre/anticoagulante (citrato) no es ptima, el plasma tiene un
exceso de citrato y el tiempo de coagulacin est prolongado.
En algunos laboratorios se efecta entonces una correccin en
funcin del hematocrito [39] .
En conclusin, hay que tener en cuenta los problemas preanalticos y descartarlos mediante una interpretacin correcta de las
pruebas efectuadas en el perodo neonatal.

Pruebas de hemostasia primaria


Se presentan por orden de prescripcin usual. Se se
nala que los
anlisis de las funciones plaquetarias suelen necesitar una muestra
exclusiva para este anlisis.

Figura 1. rbol de decisiones. Diagnstico causal de una


hemorragia neonatal (recin nacido a trmino). CIVD: coagulacin intravascular diseminada; ATCD: antecedentes.

ATCD familiares de
ditesis hemorrgica?
S

Ligada al
sexo
(VIII, IX)

la ausencia de un antecedente familiar hemorrgico no permite excluir una coagulopata constitucional: as, el 60% de los
hemoflicos A graves no presenta antecedentes familiares [37] ;
el desarrollo del embarazo y de los embarazos anteriores, las
condiciones del parto y los medicamentos que haya tomado la
madre;
el modo de alimentacin: lactancia exclusiva o no, la administracin al recin nacido de vitamina K1 al nacer y una vez por
semana durante la lactancia materna exclusiva;
otros datos de inters son: recin nacido prematuro, sano o
enfermo (signos de infeccin, asxia neonatal, sndrome dismrco).
En la exploracin fsica se buscan signos clnicos que puedan
agruparse en un sndrome conocido, una causa infecciosa (viral
o bacteriana) o una hemorragia en otra localizacin mediante
pruebas complementarias no invasivas (ecografa abdominal,
transfontanelar).

No

Autosmica (Von
Willebrand, XI,
VII, V, II,
fibringeno, XIII)

Trombocitopenias
inmunitarias
Carencia de vitamina K
Dficit de uno o ms
factores Trombocitopata

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Recuento de plaquetas
Sus lmites se ajustan a la elevada frecuencia de cmulos plaquetarios, por lo general secundarios a las dicultades de extraccin
ms que a la naturaleza del anticoagulante. En caso de hemlisis,
los numerosos residuos globulares se cuentan como plaquetas.
En principio, estos problemas analticos suelen resolverse en el
laboratorio.

Determinacin del factor de Von Willebrand


La determinacin del FvW incluye el estudio de la actividad del
cofactor de ristocetina, es decir, la medida de la aglutinacin plaquetaria inducida por la ristocetina tras su unin al FvW: se trata
de la medida de la actividad funcional de ste. En todos los casos
se realiza la valoracin antignica con otra tcnica (inmunoturbidimetra, anlisis de inmunoabsorcin ligada a enzimas [ELISA])
de forma paralela. Estas dos determinaciones son automatizables
y necesitan un volumen mnimo de 500 l de plasma.

Estudio de las funciones plaquetarias


Estudio por citometra de ujo [17]
Ocupa un lugar principal en pediatra. Se usa para cuanticar
las GP plaquetarias de supercie y los marcadores de activacin
plaquetaria y descarga del contenido granular. Los valores normales tambin dieren en funcin de la edad. Tiene dos ventajas:
necesita un escaso volumen de sangre y es posible incluir a los
pacientes trombocitopnicos, aunque no por debajo de 25 109 /l.
Determinacin del tiempo de obturacin en sangre total
o tiempo de hemorragia in vitro (PFA-100)
Necesita una muestra exclusiva de 2 ml de sangre. Es muy sensible a los artefactos de extraccin y costosa. Los tiempos normales
son ms cortos en el recin nacido [40, 41] .
Agregacin en plasma rico en plaquetas
Los primeros estudios publicados fueron realizados en este
medio. Se necesita una cantidad de sangre considerable. La interpretacin puede ser difcil durante el perodo neonatal en lo que
se reere a las anomalas moderadas.
Tiempo de hemorragia in vivo: tcnica de Ivy
Se realiza con un dispositivo especco para esta franja etaria.
no.
Los tiempos normales tambin son ms cortos que en el ni
Esta prueba se indica cada vez menos, pues carece de sensibilidad
y de reproducibilidad. En algunos casos es la nica posibilidad por
dicultades de obtencin de la muestra.

Pruebas de coagulacin y fibrinlisis


Las pruebas globales son el TTPa y el TQ. En cada laboratorio
debe conocerse el lmite de sensibilidad de los reactivos utilizados,
por ejemplo, para el TTPa. En el perodo neonatal, recomendamos
determinar slo los factores II, V y VII + X, sin el TQ. La economa de plasma permite indicar exploraciones complementarias en
vistas a un diagnstico [27] .
Un factor como el XIII (estabilizador de la brina) o los factores
implicados en la brinlisis no se buscan con una prueba global,
por lo que siempre necesitan una indicacin especca.
Recientemente han aparecido otras tcnicas como el tromboelastograma o la prueba de generacin de trombina [20, 42] . Permiten
analizar las diversas fases de la hemostasia de forma cintica. Todava falta denir su utilidad en el recin nacido y necesitan estudios
adicionales de validacin. Proporcionan datos distintos a los de
las pruebas globales y se indicaran para algunas enfermedades
especcas [7, 19] .

Seleccin de las exploraciones


Diversas circunstancias clnicas exigen la realizacin de pruebas
de hemostasia: un sndrome hemorrgico, una valoracin prequirrgica y la estimacin de un riesgo hemorrgico.
Los sndromes hemorrgicos secundarios a una anomala de
la hemostasia ms frecuentes son los vinculados a una trombocitopenia adquirida, en especial inmunitaria (trombocitopenias
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neonatales auto y aloinmunitarias) y que no siempre se maniestan por una prpura, un dcit grave de factores de la coagulacin
o una trombocitopata raramente expresiva en el perodo neonatal.
El sndrome hemorrgico puede orientar hacia un dcit especco debido a su localizacin (cf supra). Hay que buscar un dcit
de factores antihemoflicos A y B, bringeno, factor XIII e incluso
2-antiplasmina. Sin esto, la exploracin de cualquier sndrome
incluye las determinaciones de los factores VIII, IX, XI, del bringeno, del FvW y de los factores dependientes de la vitamina K, ya
que la hipovitaminosis K, si bien se ha vuelto infrecuente debido a
la indicacin sistemtica de un suplemento de vitamina K1 , sigue
siendo una causa de sndrome hemorrgico neonatal precoz. El
sndrome hemorrgico puede ser el resultado de un trastorno
ms general de la hemostasia (coagulacin intravascular disemina a algunos trastornos: sufrimiento
nada [CIVD]) que acompa
fetal agudo, dicultad respiratoria, enterocolitis necrosante, RCIU,
complicaciones obsttricas. Las plaquetas, el bringeno, el factor V y los marcadores de activacin de la coagulacin (productos
de degradacin de la brina [PDF], monmeros de brina, dmeros D) son entonces los parmetros del seguimiento biolgico de
una CIVD.
Las exploraciones de las hemorragias intracerebrales cuya gravedad condiciona el pronstico no han dejado de ser un problema
difcil. El estudio de las funciones plaquetarias debe indicarse
tanto como la determinacin de los factores VIII, IX, XI y XIII. Si
la hemorragia cerebral se asocia a una trombosis, la exploracin
biolgica es distinta. Un descenso moderado de factores puede
ser difcil de interpretar, por lo que a veces es necesario hacer un
estudio familiar. En la Figura 1 se expone un algoritmo de orientacin del diagnstico etiolgico. En otro epgrafe desarrollaremos
las modalidades de la valoracin prequirrgica (cf infra).

Punto importante
Valor de la fase preanaltica y de la necesidad de repetir
las determinaciones para controlar los resultados, sobre
todo en caso de discordancia con el contexto clnico.
Denir los valores normales de las pruebas globales
(TTPa) en funcin de las tcnicas analticas utilizadas por
cada laboratorio.
La aplicacin de una nueva prueba biolgica necesita
una validacin especca para la poblacin peditrica antes
de usarla en la prctica corriente.

 Trastornos adquiridos
de la hemostasia primaria
La trombocitopenia es una alteracin biolgica frecuente en
los recin nacidos, aunque no siempre expresiva en el aspecto
nalan una incidencia del 0,1clnico [43, 44] . Los datos publicados se
0,5% con un valor inferior a 50 109 /l, y del 0,5-5% con valores de
50 a menos de 150 109 /l. En cuidados intensivos, el 20-50% de los
recin nacidos presenta una trombocitopenia que, en el 20% de
ellos, es muy marcada [45] .

Trombocitopenias auto o aloinmunitarias


maternofetales [4347]
Trombocitopenia por aloinmunizacin (TAI)
Es la causa ms frecuente de trombocitopenia precoz grave neonatal y de hemorragia intracerebral neonatal y fetal. Su frecuencia
es de un recin nacido afectado por cada 800-1.000 nacimientos.
Esta trombocitopenia es secundaria al paso de anticuerpos
maternos dirigidos contra un antgeno plaquetario presente en las

E 4-002-R-20  Sndromes hemorrgicos del recin nacido

plaquetas fetales, heredado del padre y que la madre no tiene en


la supercie de sus propias plaquetas. Los trastornos inmunitarios
se reeren al sistema antignico plaquetario especco multiallico HPA (antgeno plaquetario humano), sobre todo HPA-1a y
despus HPA-3a y HPA-5b en la raza caucsica. En la poblacin
asitica, el problema inmunitario se reere principalmente al antgeno plaquetario HPA-4b. La trombocitopenia puede presentarse
en el primer embarazo (el 50% de los casos), pero el trastorno
se maniesta slo en el 10% de las mujeres HPA-1a negativo.
El fenotipo inmunitario sera de gran valor: la aloinmunizacin
anti-HPA-1a estara fuertemente asociada a alelos HLA (antgeno
leucoctico humano) de clase II: DRB3 0101 y/o DQBI 201, pero
no hay asociacin entre fenotipo HLA y aloinmunizacin antiHPA-1b. Sin embargo, esta asociacin es discutida. El diagnstico
neonatal de TAI se sospecha ante cualquier trombocitopenia, con
ms razn si el nmero de plaquetas es inferior a 50 109 /l.
El diagnstico de aloinmunizacin se basa en la demostracin
de un aloanticuerpo materno especco de un antgeno plaquetario. El fenotipo antignico HPA de los padres, puesto de maniesto
mediante reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), conrma
la posibilidad de un trastorno antignico plaquetario [46, 47] . Sin
embargo, las tcnicas necesarias para demostrar esta aloinmunizacin slo estn disponibles en laboratorios muy especializados:
no hay que esperar el resultado para iniciar el tratamiento. Recientemente se ha vuelto a insistir en las recomendaciones respecto
a la conducta teraputica [47, 48] . En el caso de un recuento de plaquetas inferior a 30 109 /l, la transfusin de plaquetas se indica en
presencia de un signo de hemorragia, cualquiera que sea la cantino es prematuro y tiene una enfermedad
dad de plaquetas, si el ni
asociada. En caso de urgencia se transfunden plaquetas estndar,
asociadas o no a inmunoglobulinas (Ig) por va intravenosa, pero
no se aconseja la administracin intravenosa de Ig solas debido
a su accin demasiado tarda. Lo ideal sigue siendo transfundir
plaquetas compatibles, es decir, de fenotipo HPA compatible y
congeladas. Otra solucin puede ser utilizar plaquetas maternas
lavadas e irradiadas, siempre que sea posible extraerlas de urgencia. En la mayora de los casos el aumento de las plaquetas se
produce en la 1.a semana, por lo que ms all de este lapso hay
que pensar en otra causa de trombocitopenia [48] . En ausencia de
signos de hemorragia y con un recuento de plaquetas superior a
30 109 /l, la vigilancia es lo nico necesario.
Desde entonces se plantea el control de un prximo embarazo
si se generara un antecedente grave de TAI en el primer embarazo.
En caso de homocigosis de los padres en su sistema plaquetario y si
la madre ha secretado un anticuerpo en el primer embarazo, todos
los fetos estarn afectados: el tratamiento de un segundo embarazo debe ser precoz. Si el padre es heterocigoto, para determinar la
fenotipicacin plaquetaria puede indicarse la amniocentesis. En
nalado la utilidad de la determinacin
estudios recientes se ha se
y el valor predictivo de la concentracin materna de anticuerpos
anti-HPA-1a, medida antes de las 28 semanas de la gestacin, para
evaluar el riesgo de lesin fetal y la respuesta al tratamiento [49] .

Trombocitopenias autoinmunitarias
La mayora de las veces afectan a recin nacidos de madres que
padecen una enfermedad autoinmunitaria (lupus, trombocitopenia autoinmunitaria [ITP]). En las ITP maternas, la incidencia de
la trombocitopenia neonatal es baja y a menudo tarda con relacin al parto. Estas ITP pueden ser ms graves y durar ms que
las TAI, pero el riesgo hemorrgico es menor y, de estar presente,
predomina en el perodo perinatal o posnatal inmediato.
En el prematuro, las causas inmunitarias slo deben buscarse
despus de descartar otro origen, pero en el recin nacido a trmino son las causas principales.

Cuadro 1.
Causas principales de las trombocitopenias en funcin del momento de
su aparicin.
Trombocitopenias d1-d3

Trombocitopenias > d3

Insuciencia placentaria
Asxia perinatal; aspiracin de
meconio
Inmunolgica: alo y
autoinmunitaria
Enfermedades infecciosas
(CMV, rubola, VIH,
toxoplasmosis)
Enfermedades metablicas
Trombosis (renales, articas)
Leucemia congnita
Trombocitopenias hereditarias
(TAR, CAMT)
Sndrome de Kasabach-Meritt

Sepsis
Enteritis ulceronecrosante
Infecciones (CMV, toxoplasmosis,
VIH, rubola)
Trombosis sobre catter
Medicamentosas
Enfermedades metablicas
Autoinmunitarias
Hereditarias (TAR, CAMT)

CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; sndrome


TAR: trombocitopenia con ausencia de radio; CAMT: trombocitopenia congnita
amegacarioctica.

la trombocitopenia en el momento del nacimiento es en general


superior a 50 109 /l y se normaliza en unos 10 das. A esta trombocitopenia del prematuro pueden asociarse otras alteraciones
biolgicas: neutropenia transitoria, aumento del nmero de eritroblastos en la sangre perifrica y cuerpos de Howell-Jolly en los
eritrocitos. Las causas de trombocitopenia del prematuro pueden
ser el RCIU, los sndromes de preeclampsia materna, la hipoxia perinatal grave y las infecciones bacterianas: estreptococo B,
citomegalovirus (CMV) y virus Coxsackie. Sea el recin nacido
nala la frecuencia de causas mltiples asoprematuro o no, se se
ciadas como origen de esta trombocitopenia: por ejemplo, sepsis,
trombosis e hipoxia neonatal, o sepsis en un prematuro nacido de
una madre afectada por una preeclampsia.
na proporcin de prematuros y de recin nacidos
Una peque
a trmino (< 1%) tiene una trombocitopenia persistente. Algunos presentan signos clnicos orientadores de una trisoma 21, 13
o 19, o de una trombocitopenia constitucional (cf infra). En los
recin nacidos con una trisoma 21 puede identicarse, en su gran
mayora pero no siempre [50] , un sndrome mieloproliferativo transitorio, que es una entidad muy signicativa de esta franja etaria:
adems de la trombocitopenia, en la sangre se detectan clulas
blsticas de fenotipo inmunitario singular: eritromegacarioctico
o mieloide. La mdula no tiene anomalas citolgicas y en biologa
molecular se encuentra siempre una mutacin del gen que codica el factor de transcripcin GATA1 en la poblacin leucmica.
La blastosis sangunea desaparece de forma espontnea, sin tratamiento. Sin embargo, hay un riesgo de desarrollo secundario de
leucemia aguda: en especial, una leucemia mieloide aguda (LMA)
de tipo 7, que justica la aplicacin de un protocolo de vigilancia.
Por ltimo, a esta edad son posibles las trombocitopenias medicamentosas, en especial relacionadas con la heparina [51] , pero son
infrecuentes.
En diversos estudios, uno de ellos reciente, no se ha establecido
ninguna correlacin entre la gravedad de la trombocitopenia y el
riesgo de hemorragia intraventricular [52] .
Para las indicaciones de la transfusin de plaquetas hay que
tener en cuenta el recuento plaquetario, los signos clnicos de
hemorragia y la afeccin subyacente (cf infra).

Trombocitopenias no inmunitarias

 Enfermedades constitucionales
de la hemostasia primaria

Las causas se sospechan en funcin del momento de aparicin de la afeccin [43] (Cuadro 1). En las primeras 72 horas de
vida, las causas ms frecuentes de trombocitopenias estn vinculadas a complicaciones del embarazo o del parto. Despus de
las 72 horas, se trata de las infecciones posnatales y de la enterocolitis ulceronecrosante. En los prematuros, el valor ms bajo de

Las enfermedades constitucionales de la hemostasia primaria son la enfermedad de Von Willebrand, las trombocitopenias
constitucionales, los infrecuentes sndromes hemolticos y urmicos y las anomalas vasculares genticas. La abrinogenemia se
trata (cf infra), incluso si este dcit inuye sobre la hemostasia
primaria.

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Sndromes hemorrgicos del recin nacido  E 4-002-R-20

Enfermedad de Von Willebrand


Es la enfermedad constitucional ms frecuente de la hemostasia, pero rara vez sintomtica en el perodo neonatal [31] . Los
signos hemorrgicos pueden ser idnticos a los de la hemolia
de tipo 3, forma que cursa con un dcit grave y mixto de factor VIII y FvW. En los otros dcits (dcit moderado cuantitativo
[de tipo 1] o dcit cualitativo de FvW [de tipo 2] sin dcit asociado de factor VIII), hay un predominio de hemorragias cutneas
y mucosas. En el perodo neonatal, los signos hemorrgicos revelan sobre todo a los pacientes afectados por la forma de tipo 3 [31] .
Estas formas graves deben ser sometidas a genotipicacin, ya que
a menudo son producto de mutaciones homocigticas o heterocigticas compuestas. La genotipicacin se lleva a cabo en centros
especializados. Debido al alto ndice de FvW en el momento del
nacimiento y a la mayor cantidad de multmeros de alto peso
molecular, el diagnstico de los tipo 1 y 2 no suele formularse, en
la prctica, sino despus de los 3 meses de vida.

Trombocitopenias constitucionales
El perodo neonatal es ptimo para la deteccin de las trombocitopenias genticas [53] debido a la generalizacin de la prctica
de los hemogramas.
La mayora de las trombocitopenias genticas constitucionales rara vez se revela en el perodo neonatal. Al contrario, el
sndrome de Wiskott-Aldrich (eczema en un recin nacido de
sexo masculino) (OMIM 30100), la amegacariocitosis congnita
(CAMT) grave con prpura petequial (OMIM 604498), la trombocitopenia con aplasia del radio (sndrome TAR) (OMIM 274000),
que puede confundirse con otras afecciones (enfermedad de Fanconi), la trombocitopenia de Paris-Trousseau (OMIM 188025), la
trombocitopenia con sinostosis radiocubital (OMIM 604432) y
el sndrome velocardiofacial son formas que pueden diagnosticarse en el perodo neonatal. En el grupo de las trombocitopenias
con mayor volumen plaquetario, la trombocitopenia de plaquetas
gigantes con o sin cuerpos de Dhle azulados en los neutrlos
(sndrome MYH9) se detecta con escasa frecuencia en el perodo
neonatal, salvo en presencia de un antecedente familiar. Lo mismo
ocurre en la enfermedad de Bernard-Soulier, resultante del dcit
del complejo GPIb-IX-V.

Trombocitopatas constitucionales
(enfermedad de Glanzmann con dficit
del complejo glucoproteico de la membrana
plaquetaria GPIIb-IIIa)
Las raras veces que se expresan en el perodo neonatal, adoptan
una forma grave. Ahora se diagnostican rpido gracias a la citometra de ujo. Algunas anomalas del patrn funcional pueden
ser similares a trombocitopatas adquiridas, razn por la que stas
representan el diagnstico diferencial.
Estas trombocitopenias/trombocitopatas genticas se han
nos de los adelantos de los mtodos de
beneciado los ltimos a
investigacin molecular; se observa un aumento creciente de los
genes responsables [53, 54] . A ttulo de informacin, cabe mencionar que en pases de nuestro entorno se han incorporado planes
sobre enfermedades infrecuentes y existen centros de referencia
de las enfermedades plaquetarias que pueden ayudar en el proceso
diagnstico y teraputico de estas enfermedades poco frecuentes
[54]
.
Pueden estar enmascaradas por otra causa de trombocitopenia [55] , por lo cual hay que detectarlas ante la persistencia anmala
de un recuento plaquetario bajo.

Trombocitopenias asociadas a otros


sndromes
La prpura trombtica trombocitopnica (PTT) del recin
nacido o sndrome de Upshaw-Schulman es una enfermedad
infrecuente cuyo diagnstico y tratamiento constituyen una
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urgencia, debido a la necesidad de preservar el pronstico funcional y vital. La PTT es una microangiopata caracterizada por la
formacin, en la circulacin, de trombos plaquetarios pobres en
brina pero ricos en FvW [56] . Los trombos son la causa de los sntomas: anemia hemoltica mecnica con un ndice de esquistocitos
elevado, trombocitopenia por consumo, riesgo de isquemia orgnn y cerebro principalmente). Estos trombos se deben
nica (ri
a la acumulacin de multmeros extraanchos de FvW en la circulacin, que obturan la luz de los microvasos. En el 50% de
los casos, esta PTT congnita comienza en el perodo neonatal.
Las anomalas de esta afeccin transmitida de forma autosmica
recesiva son el resultado de mutaciones del gen que codica la
proteasa ADAMTS13 o de anomalas del gen que codica el factor
H, lo que genera un descenso de la fraccin C3 del complemento.
Se han descrito tambin anomalas vinculadas a autoanticuerpos,
pero fuera del perodo neonatal.
Las anomalas vasculares casi no se detectan en el perodo neonatal y, en consecuencia, no reciben tratamiento [57] .

 Trastornos adquiridos
de la coagulacin
Coagulacin intravascular diseminada
Causas
Las causas principales de la CIVD son bastante parecidas a
las de las trombocitopenias adquiridas [58] . Algunas son bastante
especcas del perodo neonatal, como las causas obsttricas (fallecimiento de uno de los gemelos, preeclampsia), o muy frecuentes,
como anoxia, acidosis, sepsis, sufrimiento fetal agudo o crnico,
aspiracin de meconio o de lquido amnitico, hipotermia, tumores congnitos malignos (hamartoma, neuroblastoma, teratoma).
Este trastorno de la coagulacin tambin puede ser la consecuencia de una anemia intensa en caso de transfusin fetomaterna o
de un RCIU grave de origen placentario. Con menos frecuencia,
es secundario a un angioma voluminoso (sndrome de KasabachMeritt), inductor de una activacin de la coagulacin localizada en
este tumor vascular. Las alteraciones biolgicas incluyen trombocitopenia, anemia hemoltica y disminucin del bringeno con
dmeros D elevados [58] . Este tumor vascular suele localizarse en la
cara y los miembros, pero puede ser ms difcil de detectar en la
pelvis menor o en un rgano (bazo, hgado) y pasar inadvertido
en el perodo neonatal. El proceso diagnstico y teraputico es un
problema difcil.

Diagnstico de laboratorio de la coagulacin


intravascular diseminada
No siempre es fcil. Los parmetros biolgicos del diagnstico son recuento de las plaquetas, nivel de bringeno, factor V,
PDF o dmeros D. Cada parmetro biolgico debe interpretarse
en funcin del contexto clnico, aparte de que la sensibilidad
y la especicidad son variables. Aunque la trombocitopenia es
uno de los signos ms conocidos, la elevacin de los dmeros D
puede detectarse en diversas situaciones patolgicas, pero hay que
se
nalar que dmeros D negativos permiten excluir la CIVD con
cierta especicidad. El descenso de los inhibidores de la coagunar a las CIVD
lacin, antitrombina y protena C, suele acompa
asociadas a la sepsis. En 1998, para los prematuros de bajo peso
se elabor una escala especca en la que se otorga una cifra a
los principales parmetros biolgicos [58] . Esta escala es bastante
parecida a la que recomienda la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) para el diagnstico de la CIVD en el
adulto [59] (Cuadro 2). Sin embargo, hasta ahora no est validada
con alcance multicntrico.

Bases del tratamiento


El tratamiento de la CIVD es ante todo etiolgico.
Hay muy pocos datos procedentes de ensayos clnicos aleatorizados que permitan establecer recomendaciones teraputicas. Las
modalidades de uso de los productos sanguneos celulares y lbiles
para la transfusin del recin nacido son bastante especcas [60] .

E 4-002-R-20  Sndromes hemorrgicos del recin nacido

El plasma fresco congelado (PFC), segn un solo estudio


publicado a partir de una muestra de 31 recin nacidos, no ha
demostrado benecios en trminos de supervivencia [58] . Su uso
est limitado por el volumen tolerable, pero sigue siendo un tratamiento de eleccin por la aportacin de factores V, XI, protena S,
plasmingeno e inhibidores de la coagulacin. Segn recomendaciones recientes, la transfusin de PFC en dosis de 10-20 ml/kg se
indica de forma paralela en el tratamiento causal de la CIVD con
sndrome hemorrgico grave [61] .
La indicacin de la heparina tambin es controvertida. En una
sola publicacin, referida al recin nacido con dicultad respiratoria, se ha demostrado su utilidad en comparacin con un grupo
de control no tratado.
La antitrombina suele estar disminuida siolgicamente en el
recin nacido. Sin embargo, su uso en el tratamiento de la CIVD
no puede recomendarse hasta que no se realicen estudios aleatorizados.
As mismo, el inters por otro inhibidor, la protena C, proviene del hecho de que en algunos estudios se demostr que los
niveles bajos de protena C activada eran un factor de riesgo independiente de fallecimiento en recin nacidos de bajo peso y con
sepsis [58] . Sin embargo, hoy en da los concentrados de protena C
todava se reservan para los recin nacidos con dcit grave de
protena C, prpura fulminante y CIVD [61, 62] .

Enfermedad hemorrgica
por dficit de vitamina K [63, 64]
En los recin nacidos, los niveles de los factores dependientes de la vitamina K son bajos debido a la inmadurez heptica: la
concentracin srica de vitamina K tambin es baja. La carencia
sobreviene en ausencia de suplemento sistemtico con vitamina K1 , y la mayora de las veces se vincula a una carencia de
aporte: lactancia materna exclusiva, con menos frecuencia defecto
de absorcin (diarrea, atresia de las vas biliares). La incidencia
espontnea de la hemorragia es del 0,25-1,7%. Esta afeccin todava se observa en los pases en vas de desarrollo, pero se ha vuelto
mucho ms infrecuente en los pases desarrollados.
Cuadro 2.
Escala para el diagnstico de una coagulacin intravascular diseminada
(CIVD).
Pruebas

Puntuacin
0

Plaquetas (109 /l)

> 100

50-100

< 50

Tiempo de Quick (s en
comparacin con el control)

<3

3-6

>6

Fibringeno (g/l)

>1

<1

PDF o dmeros D

Ausencia

Aumento
moderado

Aumento
considerable

Un resultado inferior a 5 puntos es compatible con una CIVD biolgica (compensada) y conviene repetir las pruebas. Un resultado superior o igual a 5 es
compatible con una CIVD descompensada. PDF: productos de degradacin
de la brina.

Se han descrito tres formas clnicas. En el Cuadro 3 se exponen


los signos principales y sus causas. Se distingue una forma precoz
en las primeras 24 horas de vida, vinculada al consumo materno
de medicamentos que intereren con la accin de la vitamina K,
y una forma clsica a los 2-7 das de vida, con hemorragia digestiva en la mayora de los casos y, ms raramente, con hemorragia
poscircuncisin, en los sitios de inyeccin o umbilical. Estas dos
formas suelen ser benignas y fcilmente prevenibles mediante
una prolaxis vitamnica. La forma tarda, entre la 1.a semana y
los 3 meses de vida, es la ms grave y puede ser mortal o producir secuelas neurolgicas por hemorragia intracraneal. Esta forma
tarda puede revelar una enfermedad metablica (galactosemia),
pero sobre todo un trastorno digestivo asociado a un defecto de
absorcin de las grasas (atresia de las vas biliares) o a un defecto
de la sntesis protenica (dcit adquirido o congnito de 1antitripsina, mucoviscidosis). La expresin clnica hemorrgica
vara en funcin de la intensidad del dcit pero, en caso de dcit grave, el cuadro hemorrgico puede estar presente en las tres
formas.
El diagnstico biolgico se basa en el descenso signicativo de
los factores de la coagulacin dependientes de la vitamina K: II,
VII, IX y X. Los valores de bringeno y factor V son normales, lo
mismo que el recuento plaquetario.
En su mayora, los dcits son adquiridos y secundarios a
una carencia de aportes de vitamina K1 : hay muy pocos casos
de dcits constitucionales de vitamina K carboxilasa o epxido
reductasa, con las mismas consecuencias clnicas y biolgicas.

Tratamiento [63, 64]


El tratamiento curativo consiste en la administracin por va
oral o intravenosa lenta de vitamina K1 , ya que la va intramuscular est contraindicada debido al riesgo hemorrgico. El
suplemento por va parenteral es necesario en caso de colestasis.
En el caso de un sndrome hemorrgico grave y mientras se espera
la expresin biolgica de la ecacia del aporte de vitamina K (en
general 24 horas), el PFC puede ser necesario con urgencia. Los
concentrados protrombnicos estn contraindicados en el recin
nacido debido al riesgo potencial de trombosis, pero no en todos
los pases se sigue esta conducta [60, 61] .
Las recomendaciones con relacin a la prolaxis varan segn el
pas de que se trata y se describen en el Cuadro 4. Por ejemplo en
Francia, comienza el da del nacimiento: 2 mg en el recin nacido
a trmino (o 1 mg/kg en el prematuro) no alimentado por va oral
o por va intravenosa directa. Esta dosis debe repetirse a los 2-7 das
de vida.
En el recin nacido alimentado con leche materna exclusivamente, se aconsejan 2 mg por va oral una vez por semana hasta
el destete.

Patologas hepticas [65, 66]


Las causas de las alteraciones hepticas del recin nacido son
no. La atresia biliar y la hepatitis
muy distintas a las del ni
idioptica son responsables de la mayor parte de los casos neonatales [65] . Las causas de la insuciencia hepatocelular aguda son
la hemocromatosis, los trastornos hereditarios del metabolismo,

Cuadro 3.
Formas clnicas del dcit de vitamina K en el recin nacido y el lactante.
Forma precoz

Forma clsica

Forma tarda

Momento de aparicin

24 primeras horas

2-7 das

15 das-6 meses

Causa

Carencia de aporte
Consumo de medicamentos por la madre
Anticonvulsivantes
Antibiticos
Antituberculosos

Carencia de aporte
Defecto de absorcin

Enfermedad celaca
Hepatitis
Dcit de 2-antitripsina
Mucoviscidosis

Localizaciones de la
hemorragia

Intracerebral
Umbilical
Gastrointestinal
Cefalohematoma

Intracerebral
Umbilical
Gastrointestinal
Otorrinolaringolgica
Poscircuncisin
Sitios de inyeccin

Intracerebral
Gastrointestinal
Otorrinolaringolgica
Urogenital
Sitios de inyeccin

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Sndromes hemorrgicos del recin nacido  E 4-002-R-20

Cuadro 4.
Recomendaciones internacionales para la prevencin de la enfermedad
hemorrgica de los recin nacidos debida a una carencia de vitamina K.
Sociedad italiana

Departamento ingls
Sociedad suiza

Cuadro 5.
Anomalas hereditarias de la coagulacin y prevalencia (segn [72] ).
Dcit

Dosis i.m. de 0,5 mg al nacer, con relevo


de 25 g/d por va oral de la 2.a a la
14.a semana, o dosis nica i.m. de 2 mg al
nacer, con relevo de 25 g/d de la 1.a a la
14.a semana (< 2,5 kg)
Dosis nica por va oral o i.m. de
400 g/kg (< 2,5 kg) o 1 mg (> 2,5 kg)
Vitamina K 2 mg por va oral a las
4 horas, 4 das y 4 semanas; vitamina K
i.v. 0,5 mg si recin nacido enfermo y
2 mg por va oral a las 4 semanas

Fibringeno

Factor II

0,5

Factor V

Factor VII

Factor V + VIII

Factor X

Factor XI

1a

Factor XIII

Factor VIII

100
20

Academia estadounidense

Dosis nica de 0,5-1 mg en i.m.

Factor IX

Sociedad canadiense

Dosis nica de 0,5-1 mg i.m. en las 6 h


posteriores al nacimiento

Prevalencia global = 0,13%

Sociedad francesa

0,5-1 mg i.m. o 2 mg K1 por va oral


repetidos una vez la primera semana,
seguidos de 2 mg por va oral/semana
durante el perodo de lactancia materna
exclusiva

Sociedad belga

1-2 mg i.v. o 1-2 mg por va oral una vez a


la semana

i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso.

las septicemias y las infecciones y, con menos frecuencia, la hipoxia, las lesiones secundarias a una enfermedad autoinmunitaria
materna o una afeccin hematolgica: linfohistiocitosis familiar, insuciencia cardaca. La alimentacin parenteral nutricional
puede inducir una colestasis a las 2 semanas de su inicio; afecta al
50% de los recin nacidos cuyo peso al nacer fue inferior a 1.000 g.
Tambin son especcas de esta franja etaria las infecciones virales: CMV, virus de Epstein-Barr (VEB), reovirus de tipo 3, rubola,
herpes 1, 2 y 6 y adenovirus. Las alteraciones de la hemostasia asocian en grados variables una trombocitopenia por disminucin de
la produccin de trombopoyetina, descenso de los factores de la
coagulacin y de los inhibidores de la coagulacin y disminucin
de las protenas de la brinlisis. Algunas causas se reeren de
forma indirecta y ms especca a los factores dependientes de
la vitamina K, como el dcit hereditario de 1-antitripsina [66] . Si
el trastorno empez en el perodo prenatal (hemocromatosis), la
insuciencia hepatocelular aguda se revela en el perodo neonatal.
Los signos biolgicos de insuciencia hepatocelular son el descenso marcado de los factores de la coagulacin y del bringeno
y la hipoalbuminemia. La trombosis de la vena porta, complicacin del cateterismo de la vena umbilical, causa muy pocas veces
una insuciencia heptica porque la resolucin espontnea del
trombo se produce en ms del 50% de los casos.

Otras etiologas
La hemolia adquirida por anticuerpos dirigidos contra el
factor VIII o incluso el factor IX es una causa infrecuente de
no y con ms razn en el recin nacido.
hemorragia en el ni
Recientemente se han observado casos de hemorragias, a veces
cerebrales, en recin nacidos (y lactantes) de madres portadoras
de un autoanticuerpo antifactor VIII. Estos casos se deben al paso
transplacentario de los autoanticuerpos maternos. Su mencin en
las publicaciones es excepcional [67] .

 Trastornos hereditarios
de la coagulacin
[6872]

Dficit aislado
Cuando los dcits son graves, provocan anomalas de una o
ms de las pruebas globales principales de la hemostasia. La deteccin de los dcits moderados es ms difcil por la variabilidad de
la sensibilidad de los reactivos utilizados en las pruebas. La interEMC - Pediatra

Prevalencia (por milln)

Hemolias = 94%
Otros dcits = 6%
a

Del 9% en algunas poblaciones.

pretacin de un ndice moderadamente disminuido es a veces


delicada, pues podra corresponder a valores normales neonatales (el caso del factor IX). En este caso hay que repetir las pruebas
y, si es necesario, buscar antecedentes familiares.
La prevalencia de los dcits es variable (Cuadro 5). En la
cohorte francesa, los ms frecuentes son los dcits del factor antihemoflico A, seguidos del antihemoflico B y del FvW [37] . El modo
de transmisin gentica incluye los tres tipos: ligado al sexo como
en las hemolias A y B, autosmico dominante como en la mayora de las enfermedades de Von Willebrand, autosmico recesivo
en caso de FvW grave de tipo 3, de dcits marcados de factores V,
X, VII y de bringeno.
Algunos dcits slo se detectan con la determinacin especca del factor decitario porque no revelan anomalas en las
pruebas globales de la coagulacin. Se trata de los dcits muy
poco frecuentes del factor XIII o factor estabilizador de la brina
soluble en brina insoluble [73] , de 2-antiplasmina [74] y del inhibidor 1 del activador del plasmingeno (PAI1) [27] .
El tipo de dcit suele ser cuantitativo, es decir, un dcit en
las mismas proporciones que la concentracin del factor determinado por su actividad funcional (en general coagulante) y del nivel
del factor determinado mediante un mtodo inmunolgico: el
antgeno. En ocasiones, el tipo es cualitativo: slo est disminuida
la funcionalidad de la protena, mientras que la determinacin
antignica del factor es normal.

Dficit multifactorial [70, 75]


Es ms infrecuente. Se han identicado varios grupos.
El primer grupo incluye los dcits secundarios a una mutacin
simultnea e independiente de dos genes que codican dos factores de la coagulacin: dcits combinados de FvW y factor XI
o factores VIII o IX, dcit combinado de factores VIII o IX y
factor XI.
El segundo incluye los dcits combinados resultantes de una
causa gentica idntica y nica:
bien el sndrome hemorrgico es el rasgo clnico dominante:
dcit de factores dependientes de la vitamina K debido a
mutaciones de los genes que codican las enzimas -glutamil
carboxilasas [75, 76] o vitamina K epxido reductasa, dcit
combinado de factores V y VIII. Este ltimo dcit se debe
a mutaciones de las protenas implicadas en la circulacin en
el retculo endoplasmtico de estos factores;
bien el sndrome hemorrgico forma parte de un sndrome
clnico ms complejo, en cuyo caso los dcits son la consecuencia de la afeccin causal: trastornos congnitos de la
glucosilacin, errores innatos del metabolismo heptico o de
la secrecin biliar, sndrome de Noonan.
En el tercer grupo, una anomala citogentica afecta a una
regin en la que se localiza un gen de la coagulacin: delecin
en 13q34 con dcit combinado de factor VII y factor X.

E 4-002-R-20  Sndromes hemorrgicos del recin nacido

Cuadro 6.
Alteraciones biolgicas y tratamiento de los trastornos congnitos de la coagulacin.
Pruebas biolgicas

Recuento de
plaquetas

Cofactores TQ
(%)

TTPa (s)

Fibringeno (g/l)

Tratamiento

Hemolia A

Concentrados de factor VIII

Hemolia B

Concentrados de factor IX

Enfermedad de Von
Willebrand grave

Concentrados de factor VIII y Von Willebrand

Dcit de factor VII

Concentrados de factor VIIa recombinante

Dcit de factor X

PFC o concentrados de factores II, VII, IX, X

Dcit de factor II

PFC o concentrados de factores II, VII, IX, X

Dcit de factor XIII

PFC, concentrado especco

Dcit de bringeno

Concentrado especco

Dcit de 2-antiplasmina

cido tranexnico

Dcit de factor XI

Concentrado especco

TQ: tiempo de Quick; TTPa: tiempo de cefalina activada; : disminucin; : prolongacin; PFC: plasma fresco congelado; N: normal.

Bases del tratamiento [38, 68, 69, 77]


La cantidad de la perfusin y el ritmo de administracin del concentrado de factor de la coagulacin escogido para la sustitucin
dependen del tipo de intervencin quirrgica y/o de la intensidad
del sndrome hemorrgico y/o del ndice y la semivida del factor
decitario.
En los dcits multifactoriales, el PFC es el tratamiento de eleccin porque contiene todos los factores de la coagulacin. En caso
de dcits congnitos de factores dependientes de la vitamina K,
la administracin diaria de sta puede aumentar y estabilizar el
nivel de estos factores decitarios, pero no siempre es una solucin teraputica posible, puesto que algunas formas no responden
a la vitamina K. Esto expone a los pacientes no respondedores a un
riesgo de hemorragias, especialmente cerebrales, en cuyo caso el
PFC podra ser una alternativa a largo plazo. El uso de concentrados de factores del complejo protrombnico en el recin nacido no
est consensuado [60] si la vitamina K es inecaz y como alternativa
al PFC.
El tratamiento de un dcit implica que se preera el concentrado adecuado, pero no siempre es posible con todos los factores
(Cuadro 6). En el perodo neonatal hay que tener en cuenta la diferencia de la semivida de los factores perfundidos. El recin nacido
con hemolia grave plantea problemas muy especcos vinculados al uso de las fracciones antihemoflicas A o B en el perodo
neonatal. Aunque las fracciones recombinantes siguen siendo el
tratamiento recomendado [77] , generan algunos problemas en relacin con:
su modo de administracin en el contexto del tratamiento sintomtico de una hemorragia cerebral, incluso en el prematuro
(cantidades, ritmo de perfusin, duracin);
el riesgo de semivida corta del factor VII transfundido y, en este
caso, de la necesidad de indicar dosis ms altas para alcanzar
una concentracin adecuada;
el riesgo de que aparezcan anticuerpos inhibidores del factor VIII o IX, que genera problemas teraputicos, incluso en un
prematuro [78] .
La administracin prolctica de fracciones antihemoflicas,
incluso de forma precoz desde el nacimiento de un hemoflico
grave A o B, es motivo de discusin a raz del riesgo potencial
de desarrollar un inhibidor, sin olvidar que los estudios publicados son discordantes. Los autores anglosajones recomiendan una
prolaxis precoz en situacin de riesgo elevado: nacimiento con
extraccin instrumental (ventosa, frceps), despus del parto de
nos con hemorragia supercial, un nacimiento
prematuros o de ni
traumtico o un trabajo de parto anormalmente prolongado [77] .
En las publicaciones se hace referencia al factor VII activado
recombinante en el perodo neonatal [79, 80] . Las indicaciones son
la correccin de los dcits constitucionales de factor VII, que
a menudo son una manifestacin neonatal grave en personas
homocigotas o heterocigotas compuestas, cuyo ndice de factor VII coagulante es inferior al 2-5%. Las dosis recomendadas por
el laboratorio son de 15-30 g/kg por inyeccin, que se repiten cada

10

4-6 horas segn el estado clnico y los resultados de los anlisis. El


factor VII activado recombinante tambin se ha prescrito en casos
ajenos a las autorizaciones de comercializacin [80] en el perodo
neonatal: oxigenacin por membrana extracorprea (ECMO),
ciruga cardaca, hemorragias de la prematuridad, hemorragias
graves y/o refractarias (enteropatas vasculares, hemorragias pulmonares). El factor VII activado expone a un riesgo terico de
inhibidor y a un riesgo real de trombosis, aun cuando este riesgo
es ms bajo en el contexto de una prescripcin incluida o no en
las autorizaciones de comercializacin [80] . Se recuerda que el acetato de desmopresina est contraindicado como tratamiento de
nos
la enfermedad de Von Willebrand o de la hemolia A en ni
nos.
menores de 2 a

 Sndrome hemorrgico asociado


a una trombosis
Incluye cuadros hemorrgicos asociados a un cuadro trombtico que domina la presentacin clnica. Sin embargo, puede
nada de una
tratarse de una hematuria macroscpica acompa
trombosis de las venas renales. stas son una de las ms frecuentes localizaciones de trombosis en el recin nacido y el lactante.
La complicacin principal de esta localizacin (30% de los casos)
es el riesgo de atroa renal. Ms raramente, los dcits congnitos de inhibidores de la coagulacin pueden revelarse por
la asociacin de trombosis y hemorragia. El caso ms conocido
es el dcit congnito de protena C o S grave, homocigtica o
heterocigtica compuesta, que se maniesta en el perodo neonatal por una prpura fulminante cutnea debida a una necrosis
asociada a hemorragias cutaneomucosas. Tambin pueden producirse hemorragias retinianas y trombosis de rganos internos.
Estas manifestaciones pueden aparecer de forma precoz (a las 212 horas del nacimiento). Se han descrito igualmente casos de
prpura fulminante en enfermedades adquiridas neonatales como
infecciones graves por estreptococo B y cardiopatas congnitas
graves [62] . Hay publicaciones relativas a dcits de protena S o
de antitrombina que asocian hemorragias cerebrales y trombosis [81, 82] .

 Valoracin del riesgo


hemorrgico
En la prctica clnica, el neonatlogo puede verse en la obligacin de valorar la hemostasia del recin nacido a efectos de
comprender y prevenir situaciones crticas de riesgo hemorrgico [83] .
La historia clnica del recin nacido es breve, por lo que deben
buscarse datos sobre los antecedentes familiares, las modalidades del parto y la presencia de una tumefaccin serosangunea
EMC - Pediatra

Sndromes hemorrgicos del recin nacido  E 4-002-R-20

neonatal o una hemorragia despus de la cada del cordn. La


valoracin prequirrgica se efecta para descartar un dcit marcado de factor de la va endgena o exgena de la coagulacin. Se
nos que van a ser sometirecomienda este estudio a todos los ni
dos a un acto quirrgico invasivo y no han alcanzado la edad de la
marcha [84] . El otro aspecto de esta indicacin es la valoracin del
riesgo hemorrgico susceptible de modicar un procedimiento pre
y perioperatorio: colocacin de un catter central, uso de la anestesia locorregional en lugar de la anestesia general porque evita las
complicaciones respiratorias, sobre todo en el prematuro, y garantiza tambin la analgesia postoperatoria. En teora, puede haber
un riesgo de hematoma perimedular, infrecuente pero grave: hay
un solo caso publicado, producto de varios intentos de colocacin de un catter [85] . Una coagulopata contraindica de modo
absoluto los bloqueos centrales y del perin o los que afecten
a un territorio con vascularizacin terminal. Una cuestin no
resuelta es la concentracin mnima de factores de la coagulacin necesaria para una anestesia locorregional: hasta ahora no
hay ningn consenso con relacin a este asunto, si se toma como
ejemplo el nivel del factor IX [83, 85] . En la unidad de cuidados
intensivos, la mayora de los recin nacidos trombocitopnicos
graves presenta una hemorragia menor [28] . Los factores de riesgo
de hemorragia en este estudio prospectivo y multicntrico son la
edad gestacional (< 34 semanas), el intervalo de aparicin de la
trombocitopenia (< 40 das posnatales) y la presencia de una enterocolitis necrosante. Los autores concluyen que el valor predictivo
de las hemorragias menores y el efecto de la transfusin plaquetaria preventiva an no han sido establecidos. Adems, se arma
que el riesgo de hemorragia est aumentado en los recin nacidos
con una cardiopata congnita compleja y en los que tienen un
hematocrito bajo [86] : tiempo de hemorragia prolongado en 3,6 s
por cada 1% del hematocrito y en los tratados con ampicilina [86] .

pero el hallazgo de una hemorragia asintomtica y el aumento


del nmero de prematuros han generado nuevos interrogantes. El
diagnstico causal de una hemorragia puede dicultarse debido
a la ausencia de antecedentes hemorrgicos familiares, as como
a las caractersticas de la hemorragia y los lmites de las pruebas
diagnsticas, hecho que hace necesaria una cooperacin estrecha
entre el neonatlogo y el hematlogo. Los datos de los estudios
epidemiolgicos comparativos publicados en otros pases podran
contribuir a una mejor deteccin y tratamiento de estos sndromes, pues an hay que resolver numerosas cuestiones, en especial
la apreciacin y el registro de los factores de riesgo hemorrgicos.

 Bibliografa
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Punto importante
En ausencia de suplemento, el recin nacido est
expuesto a una carencia de vitamina K debido al escaso
paso transplacentario de la vitamina K materna y a los bajos
aportes de vitamina K1 , sobre todo en caso de lactancia
materna exclusiva y de ausencia de sntesis intestinal de
menaquinonas en los primeros das de vida.
Una TAI plaquetaria maternofetal puede estar presente
en el primer embarazo.
El diagnstico de las formas heterocigticas de los
dcits constitucionales de factores inhibidores de la coagulacin puede ser difcil debido a las singularidades de la
hemostasia neonatal.
Las localizaciones hemorrgicas cerebrales pueden ser
subclnicas y se detectan de forma precoz mediante pruebas de imagen.
El uso de productos sanguneos celulares y lbiles obedece a reglas de transfusin especcas para el perodo
neonatal.

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 Conclusin
Los sndromes hemorrgicos del recin nacido son la expresin
clnica de un desequilibrio inducido por numerosas afecciones
adquiridas o constitucionales de la hemostasia de este perodo de
la vida, que vienen a injertarse en un sistema original en desarrollo. En paralelo, los adelantos de la reanimacin neonatal y del
tratamiento de la prematuridad han contribuido en cierto modo
a que la enfermedad hemorrgica neonatal sea un tema principal
para los mdicos. La localizacin hemorrgica cerebral, temible y
a la vez una posible manifestacin inicial de un dcit grave de la
coagulacin, presenta una relativa disminucin en su frecuencia,
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R. Favier (remi.favier@trs.aphp.fr).
Service dhmatologie biologique, Centre de rfrence des pathologies plaquettaires, Hpital denfants Armand-Trousseau, 26, avenue du Docteur-ArnoldNetter, 75102 Paris, France.
Inserm U1009, 94805, Villejuif, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Favier R. Sndromes hemorrgicos del recin nacido. EMC - Pediatra 2014;49(1):1-13
[Artculo E 4-002-R-20].

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