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*Correspondncia:
F. Veiga
Faculdade de Farmcia de Coimbra
Rua do Norte, 3000
Coimbra Portugal
Unitermos
Frmacos/
biodisponibilidade oral
Mucoadeso/ estudo in vitro
e in vivo
Trato gastrointestinal/
estudo da mucoadeso
Frmacos/absoro
E-mail: fveiga@ci.uc.pt
INTRODUO
A administrao oral de frmacos constitui a primeira escolha no desenvolvimento de formas farmacuticas,
devido facilidade de administrao e melhor adeso
teraputica por parte do doente. Contudo, a administrao
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MUCOADESO NO TRATO
GASTROINTESTINAL
Definio
O conceito de bioadeso foi introduzido na literatura farmacutica no incio da dcada de 1980, e desde ento
tem sido alvo de imensa investigao no mbito da compreenso dos mecanismos adjacentes e no desenvolvimento de
formas farmacuticas de administao oral, bucal, ocular,
nasal e vaginal.
A bioadeso tem sido referida como a adeso entre
um material sinttico ou natural e a superfcie de um tecido, nomeadamente o epitlio da mucosa. O termo
mucoadeso utilizado quando a adeso ocorre entre o
material e a camada de muco que reveste a mucosa (Park,
Robinson, 1984; Lee et al., 2000; Edsman, Hgerstrm,
2005; Smart, 2005). Como o trato gastrointestinal
maioritariamente revestido por muco, o termo mucoadeso
ir ser empregue nesta reviso.
Potenciais vantagens do desenvolvimento de
sistemas mucoadesivos
As grandes vantagens da utilizao deste conceito no
desenvolvimento de formas farmacuticas de administrao oral residem na capacidade de prolongar o tempo de
residncia no local de absoro do frmaco, permitindo a
sua completa dissoluo e posterior absoro. Alm disso,
permite criar um contacto mais prximo entre a forma farmacutica e a membrana absorvente, reduzindo a barreira
de difuso e protegendo o frmaco da degradao no lmen
do trato gastrointestinal (Park, Robinson, 1984; Harris et
al., 1990; Haeberlin, Friend, 1992; Lehr, 1996; Grabovac
et al., 2005). A vantagem final seria permitir um regime de
administrao nica diria, aumentando a adeso teraputica e reduzindo os efeitos adversos (Lee et al., 2000).
Teorias propostas para a mucoadeso
Para fundamentar o fenmeno da mucoadeso, vrias teorias tm sido apresentadas. De entre as teorias desenvolvidas at ao momento, as mais referidas so a teoria
eletrnica, a de adsoro, a do umedecimento, a de difuso e a de fratura (Tabela I). Contudo, o processo
mucoadesivo no pode ser explicado no seu todo por uma
das teorias, mas uma combinao de vrias poder ajudar
a fundamentar este processo que varia consoante a formulao e as caractersticas fisiolgicas, como a espessura da
camada de muco (Edsman, Hgerstrm, 2005).
Normalmente, este processo ocorre em duas fases:
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Mecanismo Proposto
Referncias
Electrnica
Adsoro
(Smart, 2005)
(Ahuja et al., 1997)
(Edsman, Hgerstrm, 2005)
Umedecimento
Difuso
Fratura
(Smart, 2005)
(Edsman, Hgerstrm, 2005)
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O tempo inicial de contato tambm crtico na extenso de hidratao do polmero e na interpenetrao das
cadeias do polmero nas cadeias glicoproticas do muco
(Tobyn et al., 1995; Vasir et al., 2003; Krauland et al.,
2006)
BIOADESO NO ESFAGO
A mucosa do esfago, ao contrrio do restante trato
gastrointestinal, no revestida por muco, logo a adeso
mucosa ser referida como bioadeso. A baixa
permeabilidade do esfago condiciona a absoro sistmica
de frmacos. Contudo, o uso de frmacos com ao tpica pode ser benfica no tratamento de algumas patologias
locais como infeces fngicas, cncer do esfago,
disfuno da motilidade ou danos provocados pelo refluxo
gastroesofgico (Batchelor, 2005).
O tempo de trnsito de formas farmacuticas atravs
do esfago relativamente rpido, o que tem motivado a
investigao em sistemas bioadesivos que prolonguem o
contato com a mucosa, aumentando a eficcia dos
frmacos de ao local. Vrios autores tm sugerido a adeso de formas farmacuticas slidas, como comprimidos e
cpsulas, ao epitlio esofgico, mesmo que a formulao
no tenha esse objectivo, provocando leses no epitlio
(McCord, Clouse, 1990; Batchelor, 2005).
A bioadeso ao esfago de formulaes lquidas tem
sido investigada com o objetivo de proteo da mucosa e de
libertao de frmacos. Foi evidenciado aumento significativo de reteno no esfago (at 60 minutos) de solues de
alginato, atravs de ensaios in vitro em mucosa de porco
(Batchelor et al., 2002). Estas solues foram incorporadas com frmaco e avaliada a bioadeso pelo mesmo mtodo e verificou-se aumento do tempo de residncia no
esfago relativamente a solues aquosas (Batchelor et al.,
2004). Dobrozsi et al. (1999) estudaram a bioadeso do
sucralfato e compararam com hidrogel de Carbopol 934P
em ratos, in vitro, pela tcnica de reviragem do esfago,
obtendo resultados semelhantes aos obtidos em humanos no
que se refere bioadeso do sucralfato (Dobrozsi et al.,
1999). Esta tcnica foi tambm utilizada para evidenciar a
bioadeso de suspenses de alginato em esfago de porco,
utilizando diferentes veculos miscveis com gua,
(Richardson et al., 2004). Skkinen et al. (2004) mostraram atravs de -cintigrafia que cpsulas com grnulos de
quitosana demoraram 1,75 horas a chegar ao estmago devido no s adeso da cpsula, mas tambm adeso dos
grnulos de quitosano (Skkinen et al., 2004). Contudo,
McCargar et al. (2001) propuseram que os ensaios in vitro,
usando mucosa esofgica de porco no eram preditivos do
trnsito atravs do esfago nos humanos, apontando a
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MUCOADESO NO ESTMAGO
Em algumas circunstncias, pode ser benfico prolongar o tempo de reteno de formas farmacuticas no estmago, de forma a otimizar o efeito teraputico de
frmacos, particularmente aqueles que so absorvidos na
zona proximal do GI, os que so menos solveis ou degradados em meio alcalino ou quando se pretende libertao
prolongada no estmago ou no intestino delgado (Park,
Robinson, 1984; Rouge et al., 1996; Talukder, Fassihi,
2004). Neste sentido, vrias abordagens tm sido testadas,
entre as quais a adeso de formas farmacuticas mucosa
gstrica ou camada de muco que a reveste (Park,
Robinson, 1984).
Chng et al. (1985) estudaram a mucoadeso do
policarbophil e outros derivados do cido poliacrlico in
vitro em mucosa gstrica de rato e demonstraram que cpsulas contendo o material mucoadesivo exibiam maior tempo de trnsito gastrointestinal (Chng et al., 1985). O
policarbophil foi estudado em esferas contendo albumina
e clorotiazida, comparando-se o perfil de mucoadeso com
esferas controle. A avaliao do tempo de reteno in vivo,
em ratos, demonstrou que 90% das esferas formuladas com
policarbophil permaneceram no estmago aps 6 horas,
aumentando a biodisponibilidade do frmaco, Figura 1
(Longer et al., 1985).
Outro ensaio in vivo, em ratos, demonstrou que partculas de resina de troca inica revestidas com Carbopol
934P sofriam esvaziamento gstrico mais lento que o controle ou partculas revestidas com carboximetilcelulose de
sdio (Smart, Kellaway, 1989). Preda e Leucota (2003)
prepararam microsferas de cido polacrlico e verificaram,
atravs de ensaios in vitro e in vivo em ratos, que possuam boas propriedades mucoadesivas, expressas no maior
tempo de reteno gstrico e intestinal (Preda, Leucuta,
2003). Foi demonstrada boa capacidade mucoadesiva para
partculas de colestiramina, logo atrs do Carbopol, e com
melhor resultado que outros conhecidos mucoadesivos. A
mucoadeso foi avaliada em mucosa de porco e mucosa
humana e verificou-se que esta era mais forte no primeiro
caso (Jackson, Perkins, 2001).
Skkinen et al. (2003) observaram, atravs de estu-
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TABELA II - Compilao de alguns ensaios sobre mucoadeso intestinal de formas farmacuticas, usando ensaios in vitro
Mtodo
Sistema de fluxo
Polmero
Modelo
Referncia
Copolmeros do
cido metacrlico
Mucosa
intestinal de rato
Poli(2-hidroxi-etil)
metacrilato + PEG
Perfuso e quant.
por fluorimetria
Quitosano
Mucosa
intestinal de rato
Carbopol 934P e
o seu sal sdico
Perfuso e avaliao
por microscopia de
fluorescncia
Alginato
Mucosa
intestinal de rato
Quitosano
Policarbophil
HPC
Goma
Mucosa
intestinal de porco
Disco de plexiglass
(Prudat-Christiaens
et al., 1996)
Timeros
(policarbofil e CMC)
(Bernkop-Schnurch,
Steininger, 2000)
Variao de peso
Alginato
Quantificao por
fluorimetria
Polimetacrilato
N-trimetil-quitosano
Tensiometria
TABELA III - Compilao de alguns ensaios sobre mucoadeso intestinal de formas farmacuticas, usando ensaios in vivo
Mtodo
Polmero
Modelo
Referncia
Carbopol 934PPolicarbofil
Rato
Rato
Administrao
Intraduodenal e
quant. por fluorimetria
Quitosano
Rato
Estudo Farmacocintico
Policarbofil
Ces (Beagle)
(Hosny, 1996)
Homem
Alginato
Rato
Perfuso in situ
-cintigrafia
tomia e fisiologia do trato gastrointestinal, como as diferenas de motilidade, actividade enzimtica, pH e taxa de renovao de muco. Alm disso, a velocidade de renovao
de muco no intestino delgado rpida e a motilidade intensa, o que condiciona o desempenho das formas farmacuticas mucoadesivas nesta zona do trato gastrointestinal
(Wilding, 2000; Davis, 2005; Keely et al., 2005).
MUCOADESO NO CLON
Durante os ltimos anos, vrios sistemas de libertao de frmacos no clon tm sido desenvolvidos com o intuito de atuao local (doena inflamatria intestinal) ou
para absoro sistmica de frmacos que so degradados
pela acidez do estmago ou atividade enzimtica do intestino delgado (Watts, Illum, 1997; Yang et al., 2002; Basit,
2005; Schiller et al., 2005). A eficcia destes sistemas depende do seu tempo de residncia no clon, o qual apresenta
enorme variabilidade inter e intra-individual (Abrahamsson
et al., 1996; Wilding et al., 2001). Logo, a reprodutibilidade teraputica de formas farmacuticas destinadas ao
clon pode ser bastante afetada.
Uma das estratgias para aumentar o tempo de residncia destes sistemas no clon e a sua reprodutibilidade
a mucoadeso. Apesar dos resultados pouco satisfatrios
dos sistemas mucoadesivos no estmago e intestino delgado
em humanos, a mucoadeso no clon poder ser mais bem
sucedida devido s diferenas anatomo-fisiolgicas desta
zona do trato gastrointestinal. O clon apresenta taxa de
renovao do muco e sensibilidade a estmulos mucosecretores mais baixas que o estmago e o intestino delgado. Portanto, o tempo de residncia de um sistema
mucoadesivo no clon menos limitado pela renovao do
muco. Alm disso, a motilidade no clon mais baixa, o
que contribui para maior tempo de residncia das formas
farmacuticas, facilitando assim o estabelecimento de
interao com as glicoprotenas do muco (Lehr et al., 1991;
Rubinstein, Tirosh, 1994). Contudo, na literatura so escassos os estudos que abordam a mucoadeso no clon,
quer em estudos in vitro quer in vivo. A seguir so apresentados alguns dos estudos elaborados nesta rea.
Rihov et al. (1992) estudaram a mucoadeso de
copolmeros de N-(2-hidroxipropil) matacrilamida com
cadeias laterais de sacridos (galactosamina, fucosilamina,
glucosamina, manosamina) em segmentos de clon de porcos-da-ndia. Estas cadeias reconhecem especificamente
resduos glicoproteicos no muco ou no epitlio. Os resultados sugeriram que o contedo em fucosilamina um dos
determinantes para a especificidade da mucoadeso
(Rhov et al., 1992). Kakoulides et al. (1998) mediram a
mucoadeso de azoderivados cido poliacrlico em mucosa
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CONCLUSO
A mucoadeso de formas farmacuticas no trato
gastrointestinal humano, particularmente no estmago e
intestino delgado, tem ficado aqum das expectativas geradas pelos bons resultados dos estudos em modelos animais.
Contudo, o clon apresenta algumas caractersticas fisiolgicas que so vantajosas para o sucesso de formas farmacuticas mucoadesivas. Apesar dos resultados promissores
destes estudos, mantm-se o problema da falta de um mtodo universal que possa ser usado para testar vrios
polmeros, em condies padronizadas e que tenham em
conta as condicionantes anatomo-fisiolgicas do trato
gastrointestinal humano. Alm disso, so necessrios estudos em humanos para testar a correlao com os resultados
obtidos em ensaios in vitro e in vivo em modelos animais.
Conjuntamente com os estudos de mucoadeso so necessrios estudos de farmacocintica para determinar a velocidade e extenso de absoro dos frmacos aps a sua liberao do sistema mucoadesivo.
ABSTRACT
Mucoadhesion studies in the gastrointestinal
tract to increase oral drug bioavailability
The oral bioavailability of many drugs can be limited by
the residence time of pharmaceutical dosage forms in the
gastrointestinal tract. Mucoadhesion has been proposed
as a method to increase residence time at a specific area,
hence increasing the therapeutic effect of drugs. Most
research efforts on mucoadhesion have focused on the
stomach and small intestine, with promising results
observed from in in vitro studies. However,
-scintigraphy data obtained in human studies have
revealed the lack of success of mucoadhesion
approaches in order to increase the contact time of
formulations in the upper gut. The lack of in vitro/in
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