Professional Documents
Culture Documents
ARTIGO DE REVISO
Abstract
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2006; 29(5):194-200 penicillin allergy, diagnostic tests, management, desensitization,
immunochemistry.
Introduo
tneos positivos para os determinantes maior e/ou menores da penicilina. Resultados falso-negativos com estes
testes foram encontrados em apenas quatro pacientes (3,6
%). Conclui-se, portanto, da necessidade de se testar os
determinantes maior (benzil peniciloil polilisina) e menores
(penicilina G, benzil peniloato e benzil peniciloato) nas avaliaes alergolgicas desta importante alergia medicamentosa. Os testes alrgicos cutneos para deteco de alergia
penicilina esto indicados quando houver histria clnica
de suspeio, doena grave requerendo a sua utilizao em
paciente com histria sugestiva de alergia especfica, e
quando no houver antibiticos alternativos. Nesta ltima
situao e quando os testes alrgicos
Objective: The goal of the Group of Studies on Drug Allergies of the ASBAI is to present an operational plan for allergy
diagnostic investigation that might help physicians in Brazil
deal with the potential penicillin allergic patient according to
the updated medical literature.
Methods: The diagnosis of penicillin allergy is many times
inaccurate and without proper documentation. If a label of penicillin allergy is given without adequate testing patients might
be unnecesarily prevented from receiving needed penicillin. It
is therefore required professional integration of the medical
history with well conducted allergy skin testing
Results: About 95% of penicillin molecules bind to proteins
forming the major determinant benzylpenicilloyl responsible for
urticaria and/or angioedema. Minor determinants are also formed and might cause IgE-mediated anaphylactic reactions. Penicillin minor determinants include: benzylpenicillin, benzylpenicilloate and benzylpenilloate.
Conclusions: Allergy skin testing is very useful for diagnosing penicillin allergy and is indicated when there is clinical
suspicion, severe disease requiring its use in patients labeled
allergic, or when there are no alternative antibiotics, in which
case careful dessensitization is necessary.
O diagnstico de alergia penicilina muitas vezes exagerado de maneira inapropriada, sem que haja adequada
documentao imunolgica. Muitos indivduos so incorretamente rotulados de alrgicos e os antibiticos beta-lactmicos passam, infelizmente, a ser evitados pelo resto da
vida. Torna-se, portanto, necessria a correlao entre a
histria
clnica apresentada e a investigao alergoimunolgica1.
A alergia penicilina pode ocorrer em at 10% da populao geral. Em estudo longitudinal pioneiro em 122 pacientes testados para alergia penicilina, por um perodo de
20 anos, detectou-se em dez deles testes alrgicos epicuGrupo de Estudos de Alergia a Drogas da ASBAI
Artigo submetido em 01.08.2006, aceito em 21.09.2006.
194
Alergia a penicilina
padronizados forem2 positivos recomenda-se a dessensibilizao cuidadosa . O tema foi abordado recentemente
em publicaes nacionais3-4.
A incidncia de ressensibilizao penicilina em pacientes com histria alergolgica positiva, porm com testes
cutneos negativos aos determinantes maior e menor,
aps um novo tratamento com a penicilina, sem a ocorrncia de quaisquer efeitos adversos, extremamente rara.
No se justifica, portanto, a repetio dos testes alrgicos
cutneos, previamente negativos, antes de cada 5 novo
curso teraputico com os antibiticos beta-lactmicos .
Cerca de 80-90% dos pacientes com histria de alergia
penicilina no tm IgE especfica pela documentao com
os testes epicutneos padronizados e, portanto, a evitam
desnecessariamente. Entre 97-99 % destes indivduos com
testes negativos toleram novas exposies teraputicas
sem apresentar reaes alrgicas de hipersensibilidade
imediata. Os testes alrgicos cutneos aos determinantes
maior e menores
da penicilina tm grande sensibilidade e
especificidade6.
A alergia penicilina no favorecida pela constituio
atpica. Pacientes alrgicos ao fungo Penicillium toleram
bem a administrao das penicilinas. A alergia penicilina
diminui com o decorrer do tempo, e apenas 30% dos indivduos acometidos retm a positividade dos testes alrgicos diagnsticos por dez anos, aps a ocorrncia
de uma
reao de natureza alrgica significativa7. As reaes alrgicas penicilina podem ser classificadas em imediatas
(anafilticas), aceleradas (1 a 72 horas aps), ou tardias
(aps 72 horas).
A alergia penicilina a mais estudada entre todos os
antibiticos e, portanto, a sua imunoqumica extensamente conhecida. Todas as penicilinas contm um anel -lactmico e um anel tiazolidnico. Elas se diferenciam pela
natureza da cadeia lateral R. As penicilinas so intrinsicamente ativas, no necessitando de metabolizao como as
outras medicaes haptnicas, e isto se deve ao seu anel
beta-lactmico. Por sua instabilidade, este anel se abre
permitindo que o grupo carbonil forme ligaes amdicas
com os resduos
de grupos amino da lisina em protenas
adjacentes8. Como cerca de 95% das molculas de penicilina combinam-se desta maneira com as protenas, o determinante antignico benzil peniciloil formado ento denominado de determinante maior da penicilina. Alm deste
determinante maior, outros componentes menores da penicilina so formados e podem induzir respostas IgE-mediadas. Estes determinantes menores so extremamente
importantes, pois participam dos graves quadros anafilticos. A mistura dos determinantes menores consiste em:
benzil penicilina, benzil peniciloato
(hidrlise alcalina) e
benzil peniloato (hidrlise cida)9.
Tanto os pacientes com histria convincente quanto vaga de alergia penicilina devem ser testados para os determinantes maior e menores da penicilina antes da sua
administrao. Muitos pacientes com histrias pouco convincentes de alergia penicilina apresentam testes alrgicos epicutneos positivos,10 documentando-se ento a
participao de IgE especfica .
A dessensibilizao uma opo til quando o paciente
alrgico penicilina necessita tratamento de infeco potencialmente fatal e apresenta documentada hipersensibilidade mediada por IgE. Ela pode ser empregada
de modo
seguro e eficaz em ambiente hospitalar de UTI11. A penicilina atravessa muito bem as barreiras hematoenceflica e
placentria e , portanto, a escolha teraputica para a neurosfilis e para a lues gestacional visando nesta a preveno da sfilis neonatal. A dessensibilizao pode ser empregada com cautela e sucesso na gravidez de gestantes alrgicas aos antibiticos beta-lactmicos, e que os necessitam
para a cura de processos infecciosos graves associados12.
195
Cadeia lateral
-lactmico
Anel
tiazolidnico
Alergia a penicilina
Reagentes:
Os reagentes padronizados para realizao dos testes
cutneos de leitura imediata para penicilina so o PPL (peniciloil polilisina, principal fonte de determinantes principais) e MDM (mistura de determinantes menores ou secundrios). Ambos
so atualmente disponveis na Europa (Allergopen, Reinbeck, Germany), porm existe atualmente
dificuldade em adquir-los nos EUA. Esforos esto sendo
realizados na tentativa de retornar sua fabricao ainda em
2006 na Amrica do Norte.
Na ausncia do MDM como fonte de determinantes menores, a benzilpenicilina G potssica na concentrao de
10.000 UI/mL pode ser utilizada. Quando a penicilina G
utilizada isoladamente como reagente para teste cutneo,
existe um pequeno risco de que anticorpos IgE contra determinantes menores, ausentes neste tipo de apresentao, no sejam portanto detectados. Isto importante em
pacientes com histria de reaes anafilticas. No detecta
tambm reaes alrgicas ao componente maior da penicilina (urticria e/ou angioedema sem anafilaxia).
Em 1985, Sarti publicou estudo onde 6764 pacientes
foram submetidos a testes cutneos de leitura imediata
com MDM (mistura de determinantes menores) e penicilina
G, independente de haver relato ou no de reaes prvias
a este antibitico. Foram observados 96 pacientes (1,4%)
com teste cutneo positivo. Destes 96 pacientes, oito
apresentaram resultado negativo com a penicilina G e
positivo somente com MDM. Os 6668 pacientes que
apresentaram testes negativos foram submetidos ao
tratamento18 com a penicilina e nenhum apresentou reaes
imediatas . Neste estudo, o PPL como fonte de determinantes maiores no foi utilizado e segundo Sullivan et al,
isto pode levar a uma perda de
cerca de 25,6% dos diagnsticos de alergia penicilina7. No est indicado o uso da
penicilina benzatina para a realizao dos testes cutneos.
Em pacientes com histria de reao prvia penicilina,
a positividade do teste cutneo entre 7,1 a 18%, dependendo da populao estudada. 19Em pacientes com histria
negativa, varia entre 1,7 a 4% quando os reagentes padronizados (PPL e MDM) so utilizados.
Aps a administrao de penicilina em pacientes com
teste cutneo negativo, reaes agudas podem ocorrer em
0,5% dos indivduos com histria negativa de reao a estes antibiticos e em cerca de 2,9% daqueles com histria
positiva. Nestes
casos, as reaes so geralmente leves e
auto-limitadas20-21.
A dosagem de IgE especfica in vitro disponvel somente para anticorpos contra os determinantes maiores ou
principais. Os principais responsveis pelas reaes anafilticas so os determinantes menores ou secundrios da penicilina, ainda no disponveis para avaliao in vitro. Alm
disso, a dosagem de IgE especfica in vitro para penicilina
possui baixa sensibilidade, ou seja, grande nmero de falso-negativos.
O Manual de testes de sensibilidade penicilina, publicado em 1999, preconiza o uso somente da penicilina G
como reagente na concentrao de 10000 UI/ml, baseando-se na publicao de Sarti e colaboradores de que, estatisticamente, a concordncia da18positividade entre MDM e
peniclina G isolada de 99,88% .
Os testes cutneos com reagentes de penicilina so considerados seguros quando realizados obedecendo s normas tcnicas vigentes. Devem sempre ser iniciados pelo
teste de puntura e com controles positivo e negativo. Aps
15 a 20 minutos da realizao da puntura, caso no haja
formao de ppula no local da aplicao (teste negativo),
prossegue-se com a aplicao intradrmica dos reagentes.
Nova leitura realizada aps 15 a 20 minutos. Se no hou-
Alergia a penicilina
197
Administrar Penicilina
Administrar Penicilina
in vitro
Possibilidade de
antibitico alternativo
Utilizar segunda
opo
Positivos
Induo de tolerncia
em servio
especializado
Comentrios (fluxograma):
1. Os testes cutneos de leitura imediata para deteco
de sensibilidade penicilina devem ser realizados em
pacientes com histria prvia de reaes imediatas a
esta droga e nos quais est indicado o uso do antibitico.
2. Naqueles indivduos sem histria de reao prvia ou
que nunca utilizaram esta medicao, a penicilina
poder ser utilizada.
3. Nos pacientes que j foram expostos penicilina, mas
que no apresentam histria de reaes anteriores, a
administrao poder ser realizada.
4. Nos casos acima, aps a aplicao do medicamento, o
paciente dever ser observado por, no mnimo, 30 minutos.
5. Assim como com qualquer teste alrgico cutneo, este
dever ser realizado por um profissional especializado,
Negativos
Administrar
Penicilina
Alergia a penicilina
Alergia a penicilina
199
Fenoximetil
penicilina (U/ml)
Quantidade
(ml))
Dose (U)
Dosagem
cumulativa (U)
0.1
0.2
0.4
0.8
1.6
3.2
6.4
1.2
2.4
4.8
1.0
2.0
4.0
8.0
100
200
400
800
1 600
3 200
6 400
12 000
24 000
48 000
80 000
160 000
320 000
640 000
100
300
700
1 500
3 100
6 300
12 700
24 700
48 700
96 700
176 700
336 700
656 700
1 296 700
1
1000
2
1000
3
1000
4
1000
5
1000
6
1000
7
1000
8
10 000
9
10 000
10
10 000
11
80 000
12
80 000
13
80 000
14
80 000
Observar o paciente por 30 minutos
Mudar para Benzilpenicilina G IV
15
500 000 U/ml
16
500 000
17
500 000
18
500 000
Intervalo entre os passos = 15 minutos
0.25
0.50
1.0
2.25
Nmero da
injeo
Concentrao da
Benzilpenicilina
(U/ml)
Volume/Via
(ml)
1*
100
0,1 ID
2
100
0,2 SC
3
100
0,4 SC
4
100
0,8 SC
5*
1 000
0,1 ID
6
1 000
0,3 SC
7
1 000
0,6 SC
8*
10 000
0,1 ID
9
10 000
0,2 SC
10
10 000
0,4 SC
11
10 000
0,8 SC
12*
100 000
0,1 ID
13
100 000
0,3 SC
14
100 000
0,6 SC
15*
1 000 000
0,1 ID
16
1 000 000
0,2 SC
17
1 000 000
0,2 IM
18
1 000 000
0,4 IM
19
Infuso IV contnua
1 000 000 U/h
* Observar e registrar as respostas cutneas de ppula e eritema
para as doses ID
Administrar doses progressivas com intervalos de 20 minutos
Abreviaes: ID: intradrmica; SC: subcutnea; IM: intramuscular;
IV: intravenosa
125 000
250 000
500 000
1 125 000
A avaliao clnica basal dos pacientes candidatos dever ser minuciosa e incluir: eletrocardiograma, espirometria,
medida de presso arterial e exame fsico completo. Os parmetros devero ser reavaliados antes da administrao
de cada dose. A maioria dos autores no preconiza a utilizao de pr-medicao com anti-histamnicos ou corticosterides. Estes medicamentos no so eficazes na preveno de reaes graves e podem mascarar sinais precoces
que, de outra forma, levariam a modificao no protocolo
proposto.
Vrios protocolos foram desenvolvidos para desensibilizao por via oral ou parenteral. A via oral parece ser a
mais segura, enquanto a via parenteral possibilita melhor
monitorizao da dose administrada e de reaes no local
de aplicao.
Uma vez realizada a dessensibilizao, o tratamento
com a penicilina no dever ser interrompido com o risco
de reaes. Caso o paciente necessite de novo curso de
antibitico beta-lactmico no futuro e o seu teste cutneo
ainda permanecer positivo, novo processo de induo de
tolerncia ser necessrio.
Recentemente as estratgias diagnsticas e teraputicas
referentes alergia s penicilinas e a outros antibiticos
foram esquematizadas, e esto em concordncia
com a
nossa presente proposio consensual29. Os testes cutneos alrgicos para penicilina tambm podem ser realizados com segurana na gravidez, e em sendo negativos permitem a utilizao das penicilinas no parto para a profilaxia
de infeco pelo estreptococos do grupo B em mulheres
que apresentam prviamente a sua colonizao (30). Finalmente, a histria clnica no preditiva 31dos resultados dos
testes alrgicos cutneos para penicilina .
Alergia a penicilina
19. Malaman stMF, Adkinson NF. Beta-lactams in Handbook of Drug
Allergy. 1 . Edition. 2004; 1:11.
20. Weiss, M.E.; Adkinson Jr, NF. -lactam allergy: Clinical Allergy
1988; 18: 515-540.
21. Adkinson Jr, NF, Wheeler, B. Risk factors for IgE-dependent
reactions to penicillin. In: Kerr JW, Ganderton MA, XI International Congress of Allergology and Clinical Immunology. London: The MacMillan Press Ltd., 1983: 55-59.
22. Dolen WK. Skin Testing. Immunol Allergy Clin North Amer
2001; 21: 212-7.
23. Guidelines of care for cutaneous adverse drug reactions. American Academy of Dermatology 1996; 35:458-61.
24. Dreborg S. The skin prick test in the diagnosis of atopic allergy. J Am Acad Dermatol. 1989 21:820-1.
25. Torres MJ, Mayorga C, Pamies R, Rodriguez JL, Juarez C, Romano A et al. Immunologic response to different determinants
of benzylpenicillin, amoxacillin and ampicillin. Comparison
between urticaria and anaphylatic shock. Allergy 1999; 54:
936-43.
26. Gadde J, Spence M, Wheeler B, Adkinson NF Jr. Clinical experience with penicillin skin testing in a large inner-city STD clinic.
JAMA 1993; 270:2456-2463.
27. Adkinson Jr NF. Tests for Immunological Reactions to Drugs
and Allergens. In Rose NR, Macario EC, Folds JD, Lane HC, Nakamura RM. Manual of Clinical Laboratory Immunology 5th ed,
1997:897.
28. Stark BJ, Earl HS, Gross GN, Lumry WR, Goodman EL, Sullivan
TJ. Acute and chronic desensitization of penicillin-allergic patients using oral penicillin. J Allergy Clin Immunol, 1987; 79:
523-32.
29. Gruchalla RS, Pirmohamed M. Antibiotic allergy. N Engl J Med
2006; 354:601-9.
30. Macy E. Penicillin skin testing in pregnant women with a history of penicillin allergy and group B streptococcus colonization.
Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 164-8.
31. Wong BBL, Keith PK, Waserrman S. Clinical history as a predictor of penicillin skin test outcome. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97:169-74.
Correspondncia:
Dr. Mrio Geller
Rua Visconde de Piraj N 303 Conj.603
Ipanema. Rio de Janeiro. R.J. 22410-001.
Fone: 0XX-21-2287.2196
FAX: 0XX-21-2287.4360
e-mail: gellerm@attglobal.net