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Revista de
Volumen 7, Nmero 1
Volumen 7, Nmero 1
ISSN N 0718-8811
Ao 2014
Volumen 7, Nmero 1
ISSN N 0718-8811
http://www.sofarchi.cl
ISSN N 0718-8811
Farmacologa Endocrina
ARTCULOS DE REVISIN EN FARMACOLOGA ENDOCRINA
PANELDEEDITORES
La Revista de Farmacologa de Chile tiene un panel de editores conformado por connotados farmaclogos
nacionales que son miembros de la Sociedad de Farmacologa de Chile y acadmicos de las principales
universidadeschilenas.
ComitEditorial:
Dr.RamnSotomayorZrate,EditorenJefe
Dra.KatiaGysling
(UV,Valparaso,Chile)
(PUCCH,Santiago,Chile)
Dr.PabloJaraPicas,CoEditor
(USACH,Santiago,Chile)
Dr.HernnE.Lara
(UCH,Santiago,Chile)
Dra.VivianaNoriega
(UCH,Santiago,Chile)
Dr.JuanCarlosPrieto
(UCH,Santiago,Chile)
Dra.JacquelineSeplveda
Dra.InsRuiz
(UCH,Santiago,Chile)
Dra.CarolinaGmezGaete
(UDEC,Concepcin,Chile)
Dr.AlfonsoParedesV.
(UCH,Santiago,Chile)
Dr.RodrigoCastilloP.
(UCH,Santiago,Chile)
Dra.GabrielaDazVliz
(UCH,Santiago,Chile)
Dr.PatricioIturriagaVsquez
(UCH,Santiago,Chile)
(UDEC,Concepcin,Chile)
Dr.JuanPabloG.HuidobroToro
(USACH,Santiago,Chile)
EvaluadoresAsociados:
Dr.HugoF.Miranda
Dra.MaraEugeniaLetelier
Dr.SergioMora
Dr.JorgeFarasAvendao
Dr.RalCorralesV.
Dr.GuillermoDazAraya
Dra.VernicaDonoso
Dr.MarioFandez
Dra.JennyFiedler
Dr.MiguelReyesParada
Dr.YedyIsrael
Dr.RicardoMaccioni
Dra.VernicaKramer
Dr.SergioLavandero
Dr.JuanDiegoMaya
Dr.AntonioMorello
Dra.MyriamOrellana
Dra.MaraElenaQuintanilla
Dra.TeresaPelissierS.
Dr.JavierPuente
Dr.LuisQuiones
Dr.PatricioSazBriones
Dra.CoraliaRivas
Dr.LeonelRojo
Dra.GeorginaM.Renard
Dra.GladysTapia
Dra.M.AntonietaValenzuela
Dra.M.AraceliValle
Dr.LuisVidela
Dr.RalVinet
Dr.BruceK.Cassels
Dr.IvnSaavedraS.
UV (Universidad de Valparaso), UCH (Universidad de Chile), PUCCH (Pontificia Universidad Catlica de Chile), USACH (Universidad de Santiago de Chile), UDEC
(UniversidaddeConcepcin)
RevistadeFarmacologadeChileespublicadaporlaSociedaddeFarmacologadeChile
DerechosReservadosalaSociedaddeFarmacologadeChile.
ISSN07188811versinimpresa
ISSN0718882Xversindigital
Todoslosderechosreservados.Ningunapartedeestapublicacinpuedeserreproducida,almacenadaensistemaalgunodetarjetasperforadasotransmitidapor
otromedioelectrnico,mecnico,fotocopiador,registrador,etcterasinpermisoprevioporescritodelcomiteditorial.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):1
MISIN
Audiencia:
Periodicidad:
TemasaPublicar:
RevistadeFarmacologadeChileespublicadaporlaSociedaddeFarmacologadeChile
Contacto: Avenida Independencia 1007, Independencia, Santiago, Chile. Telfono: 56229786050; Correo Electrnico: consultas.sofarchi@gmail.com;
farmacologa@med.uchile.cl
Editor:Dr.RamnSotomayorZrate,InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,UniversidaddeValparaso.AvenidaGranBretaa1111,PlayaAncha,Valparaso,
Chile.Telfono:56322508050;CorreoElectrnico:ramn.sotomayor@uv.cl
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):2
EDITORIAL
RamnSotomayorZrate,Pharm.D.,Ph.D.
EditorenJefe
VicePresidentedelaSociedaddeFarmacologadeChile
Esteeselprimernmerodelao2014denuestraRevistadeFarmacologadeChileyestafocalizadoenrevisionessobreeltema
deFarmacologaEndocrina.
En este nmero encontraremos excelentes trabajos sobre la programacin fetal y neonatal con hormonas, y sus efectos en
enfermedadesmetablicasyaniveldelSistemaNerviosoCentral.Tambinencontraremostrabajosquenosmuestrancomola
exposicintempranaalestrsproducealteracionesneuroendocrinasalargoplazosobreelfuncionamientodelejeHipotlamo
HipfisisAdrenal, y como el Sistema Endocanabinoide regula el control del apetito y las nuevas evidencias cientficas que
permiten establecer su potencial como blanco teraputico para el tratamiento de la obesidad. Tambin encontraremos una
excelente revisin de la regulacin nerviosa de la gnada femenina durante el envejecimiento y como modificaciones
farmacolgicas pueden retrasar el desarrollo del periodo de infertilidad. Finalmente, hemos publicado un estudio clnico
desarrolladoennuestropaspormsde20aosyquedacuentadelafarmacoepidemiologadelinfartoagudoalmiocardio.
Sin duda, todos los trabajos aceptados para publicacin en este nmero de la Revista de Farmacologa de Chile, nos ha
permitidogenerarunexcelentevolumentemticoqueserviraacadmicosyestudiantesdeuniversidadeschilenas.Aprovecho
esta editorial para agradecer a cada uno de los autores que colaboraron con el desarrollo de este nmero y los dejamos
invitadosparaseguirenvindonosmanuscritosoriginales.
Finalmente,solomequedaanunciarquenuestroprximonmerodeAgostode2014estarfocalizadoenlaunidadtemticade
microynanofarmacologa,actuandocomocoeditorlaDra.CarolinaGmezGaetedelaFacultaddeFarmaciadelaUniversidad
deConcepcin.
Uncordialsaludoyungranabrazo
Dr.RamnSotomayorZrate
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):3
EDITORIAL:FARMACOLOGAENDOCRINA
VctorDomingoRamrez,M.D.
ProfesorEmeritoenUniversityofIllinoisatUrbanaChampaign,Illinois,USA
EnlapresenteedicindelaRevistadeFarmacologadeChilededicadaalaFarmacologaEndocrinasepresentantrabajosde
revisinquecubrenimportantestpicosrelacionadosconelefectodelashormonasylasfuncionescerebrales.
EnelprimertrabajodeRoxanaSilvaycols.serevisaenformaresumidaperoactualizadaelroldelashormonassexualessobre
circuitosdopaminrgicoscerebrales.Larevisincitaunaseriededatosdeactualidadconnfasisenlaaccinprogramticadel
valerato de estradiol suministrado a ratas neonatales y sus consecuencias en los niveles de dopamina de los circuitos
dopaminrgicoscerebralesdelarataadulta.Estasconsecuenciasalargoplazoestnrelacionadasconlafuncinmotorayconel
comportamientoderecompensa.Larevisinpresentafigurasrelevantesquefacilitanladiscusindelosdatos.
EnlasegundarevisinlosautoresAnglicaRivarolayGeorginaM.Renarddiscutencomoelestrsdeseparacindelascrasde
sus madres durante el periodo postnatal de las ratas (estrs por separacin materna: un modelo para estudiar el
funcionamientodelejeHipotlamoHipfisisAdrenaldurantelaedadadulta).LafasellamadadehiporespuestadelejeHPA
durante el periodo postnatal y probablemente debido a la interaccin maternoinfantil, tiene gran relevancia clnica y los
autoresrevisanadecuadamentelosdatosexperimentalespresentadosenlaliteratura.Losautoresrevisancomolaseparacin
maternoinfantil de cortotiempo es un evento fisiolgico y con beneficio en el desarrollo normal de las cras, y como la
separacin maternoinfantil de largotiempo lleva a variadas alteraciones patolgicas en el desarrollo. Los autores revisan
tambin el rol del sexo en la respuesta a la separacin maternoinfantil que explicaran las diferencias en las conductas de
machosyhembrasenlaedadadulta.
EltrabajodeCarinaValenzuelayGonzaloCruzrevisalaaccindelSistemaEndocanabinoide(SEC)sobreelcontroldealimentos
anivelcentralysurelacinconelmetabolismoenergtico,connfasiseneldesarrollodelaObesidad,elcualesunproblema
desaluddeimportanciauniversal.Larevisinseenfocaenelposibleusofarmacolgicodeantagonistas/agonistasinversosde
losreceptoresCB1yCB2,debidoalosefectosorexignicosqueestosproducen.Losautoreshacenunaexcelenterevisindel
efectodevariasmanipulacionesexperimentalesquellevanalaobesidadoquesuprimenelconsumodealimentosenrelacinal
roldelosantagonistas/agonistasinversosdelosreceptoresdeendocanabinoides.SeconcluyeenestarevisinqueelSECjuega
unrolimportanteenelsndromemetablicoylaimportanciadedesarrollarnuevosagentesfarmacolgicosselectivosparalos
receptoresdeendocanabinoides,comounaposibleterapiafarmacolgicadelaobesidad.
LarevisinsobreprogramacinfetalysusefectosenlavidapostnataldeManuelMaliqueoyBrbaraEchibur,cubrefactores
maternos,placentariosyfetales,loscualesjueganunrolcrucialdurantelagestacinyquepuedendesencadenardesordenes
endocrinometablicosenlaedadadulta.Esteartculodiscuteendetallelostreselementosmencionadosantesloquehacefcil
seleccionar aquellos de inters particular para investigaciones futuras. La seccin sobre mecanismos epigenticos en la
programacinfetalylasdiferenciassexualesensurespuesta,esexcelentejuntoconlapresentacindefiguraspararesumirlos
datosdiscutidosquesondegranutilidad.
El ltimo trabajo de Paredes y cols. revisan un tema de reciente investigacin en el rea reproductiva que es el cese de la
funcinovricaoenvejecimientoreproductivo.ElnfasisenestarevisineselroldelSistemaNerviosoSimpticoylapresencia
de varios de los componentes del Sistema Parasimptico en el ovario murino, que ha sido empleado con bastante xito
experimental por este grupo de investigadores para entender la funcin ovrica. Los resultados bsicos presentados en esta
revisinsondeimportanciaenlaetiologadelosproblemasreproductivosobservadosenlaclnica.
EnconclusinunonodejadeentusiasmarseporlacalidaddelasrevisionesdeestenmerodelaRevistadeFarmacologade
Chile,delusodefigurasytablasqueayudanalarpidacomprensindelosproblemasneuroendocrinosdeactualidad,quehan
sidorevisadoscrticamenteenestaexcelenteedicinqueloseditoreshanpreparadoparaestenmero.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):4
CONTENIDO
RevistadeFarmacologadeChile
AO2014VOLUMEN7NMERO1
ARTCULOSDEREVISINENFARMACOLOGAENDOCRINA
ROLDELASHORMONASSEXUALESSOBRECIRCUITOSDOPAMINRGICOSCEREBRALES(RoleofSexhormoneson
braindopaminergiccircuits).RoxanaSilva,PedroEspinosa,RalRiquelme,NicoleSanguinetti,LuisGonzlez,
GonzaloCruz,GeorginaM.RenardyRamnSotomayorZrate
QUSABEMOSSOBRELASCONSECUENCIASALARGOPLAZODELASEPARACINMATERNATEMPRANAYLA
RESPUESTA NEUROENDOCRINA AL ESTRS (What we know about the longterm consequences of early
maternalseparationandneuroendocrineresponsetostress).MaAnglicaRivarolayGeorginaM.Renard
ARTCULOORIGINALENFARMACOLOGACARDIOVASCULAR
FRMACOEPIDEMIOLOGADELINFARTOAGUDOALMIOCARDIOENELHOSPITALCLNICODELAUNIVERSIDAD
DECHILE:20AOSDEREGISTRO.ESTUDIOGEMI(PharmacoepidemiologyofAcuteMyocardialInfarctionatthe
HospitalClnicoUniversidaddeChile:20yearsofregistry.GEMIstudy).ConstanzaLpez,AndreaMadariaga,
RodrigoMaldonado,PedroTorres,ConsueloSanhueza,NicolsMartnez,JuanCarlosPrietoRayo,Marcelo
Llancaqueo,SebastinGarca,RubnAguayo,FelipeAshwell,MarioZapata,CarolinaNazzalyJuanCarlosPrieto
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):5
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):6
ARTCULODEREVISIN
ROLDELASHORMONASSEXUALESSOBRECIRCUITOSDOPAMINRGICOSCEREBRALES
(RoleofSexhormonesonbraindopaminergiccircuits)
,1
,1
LaboratoriodeNeuroqumicayNeurofarmacologa,CentrodeNeurobiologayPlasticidadCerebral,InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,
2
UniversidaddeValparaso. NcleoMilenioEstrsyAdiccin(NEDA),PontificiaUniversidadCatlicadeChile.
RESUMEN
La investigacin en reprogramacin se ha centrado en el estudio de estmulos que afectan perodos sensibles del desarrollo,
como la etapa prenatal y neonatal. En este sentido, se ha demostrado que la exposicin neonatal a un estrgeno exgeno
(estradiolvalerato)producecambiosenelcontenidodecatecolaminasenelreatuberoinfundibularyenlavanigroestriatalde
larataadulta.Estohasidounimportantefocodeatencinparanuestrolaboratorio,yaqueduranteelltimotiemponoshemos
centrado en la bsqueda de cmo la administracin de hormonas sexuales durante la etapa neonatal pudiesen actuar como
factoresdevulnerabilidadparaconductaspatolgicas,comolaadiccinadrogasdeabuso.
El propsito de esta revisin es presentar el estado del arte en los efectos de las hormonas sexuales sobre la regulacin
neuroqumica en reas dopaminrgicas cerebrales involucradas en recompensa y locomocin. Por otro lado, presentaremos
antecedentesquenosdemuestrancomoelcerebroessusceptiblealareprogramacinporhormonassexualesduranteetapas
tempranasdeldesarrollo.
PalabrasClaves:Dopamina,recompensa,tirosinahidroxilasa,transportadordedopamina,estradiolytestosterona
PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile
INTRODUCCIN
Recientementeennuestropas,elServicioNacionalparala
prevencin de Drogas y Alcohol (SENDA) public el ao
2010el8estudionacionaldeusodedrogasenpoblacin
escolardeChilequeincluyounamuestrarepresentativade
48.980alumnosde8bsicoa4tomedio.Enesteestudio
sedemostrqueduranteelltimoaoun15,1%,un3,4%
y un 2,6% de los encuestados consumieron marihuana,
cocanaypastabase,respectivamente.Mientrasqueenel
ltimo mes un 35,5% y un 14,6% de los encuestados
consumialcoholyfum20cigarrosdetabacoomspor
da,respectivamente.EnestesentidoenChileyenelresto
delmundoelconsumodedrogasdeabusohaaumentado
notablemente, en especial en poblaciones susceptibles,
comolosjvenes.
Durante el ltimo tiempo una importante pregunta de
investigacin en el campo de la neurobiologa de la
adiccinhasidodeterminarfactoresdevulnerabilidadque
predisponen a la adiccin a drogas de abuso. En este
sentido, en los ltimos aos se ha demostrado que
contaminantes ambientales con actividad hormonal que
sonadministradosenetapastempranasdeldesarrolloson
capaces de producir efectos a largo plazo en el cerebro.
Por ejemplo se ha observado, que algunos bifenilos
policloradosadministradosenelperiodoneonatalatravs
de la lactancia produce dficit cognitivo y cambios en
tareasdeorientacinespacialenmonosyratasadultas.
Anivelconductual,losdisruptoresendocrino(compuestos
derivados de la industria de plstico y farmacutica)
producen a largo plazo un aumento de la actividad
locomotora espontnea, as como alteraciones en la
actividadlocomotorainducidapordrogasdeabuso.
Correspondencia a: Dr. Ramn SotomayorZrate, Laboratorio de Neuroqumica y Neurofarmacologa, CNPC, Instituto de Fisiologa, Facultad de Ciencias,
UniversidaddeValparaso.Av.GranBretaaN1111PlayaAncha,Valparaso.Telfono:+56322508050.CorreoElectrnico:ramon.sotomayor@uv.cl
*Lostresautorescolaboraronigualmente.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):7
1)DOPAMINAYCIRCUITOMESOCORTICOLMBICO
1.1)SntesisdeDA:
La dopamina (DA) es un neurotransmisor del tipo
catecolaminrgico sintetizado en el citoplasma de
terminales nerviosos de las neuronas dopaminrgicas, a
travs de un aminocido precursor que es la tirosina, la
Figura1:BiosntesisdeDopamina
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):8
1.2)TirosinaHidroxilasa:
son el estrs crnico (Watanabe et al. 1995), los
En neuronas catecolaminrgicas, la enzima limitante en la
glucocorticoides (Radcliffe et al. 2009) y las drogas de
sntesis de monoaminas es la TH. En este sentido, la
abuso,comocafena(Dattaetal.1996),nicotina(Radcliffe
regulacindeTHylosgenesinvolucradosencodificaresta
et al. 2009) y morfina (Molnar et al. 1994). Mientras que
enzima ha sido un foco de investigacin de los ltimos
algunos frmacos, como los antidepresivos produce una
regulacinalabaja(downregulation)enlaexpresindela
aos. As por ejemplo, una regulacin rpida de actividad
TH (Nestler et al. 1990). Respecto a la regulacin de la
de TH ocurre a travs de fosforilaciones y
expresin de la TH por hormonas sexuales, esta ser
desfosforilacionesposttraduccionalesenalmenoscuatros
revisadaenestalaseccin3deestemanuscrito.
distintosresiduosdeSerinaenelextremoNterminaldela
protena(Kumer&Vrana1996,Haycock1990,Dunkleyet
1.3)CircuitoMesocorticolmbico:
al. 2004). Estos sitios pueden fosforilarse por al menos
Elcircuitodemesocorticolmbicoodelarecompensaest
nueve distintas protenas quinasas, incluyendo protena
+2
formado por estructuras neuroanatmicas, como el rea
quinasa A (PKA), protena quinasa II dependiente de Ca
Calmodulina y la protena quinasa C (PKC) (Zhang et al.
Tegmental Ventral (VTA), Ncleo Accumbens (NAc) y
regiones de la Corteza Prefrontal (CPF) (Hearing et al.
2007, Ahn et al. 2011). Estas fosforilaciones en la TH
inducen un cambio conformacional en la protena que
2012), que generan la percepcin del placer y el
reforzamiento positivo, ya sea por recompensantes
resulta en un aumento de su actividad cataltica,
generandounincrementoenlasntesisdeDA(Zhangetal.
naturales(comida,sexoeinteraccinsocial,entreotros)o
2007). Otro tipo de regulacin en la actividad de la TH es
pordrogasdeabuso.Anivelneuroqumico,elNAcylaCPF
reciben inervaciones dopaminrgicas provenientes del
debidoacambiosalargoplazoquepuedenocurriratravs
VTA, las cuales se activan y liberan dopamina (DA) en
de una regulacin transcripcional (activacin o represin)
del gen de la TH, por numerosos estmulos extracelulares
respuesta al estimulo de los recompensantes naturales
(Bassareo&DiChiara1997,Pfausetal.1990)opordrogas
incluyendo neurotransmisores, hormonas sexuales y
deabuso(DiChiara&Imperato1988)(verfigura3)
drogas de abuso. Algunos estmulos que generan una
regulacin a la alta (upregulation) de la expresin de TH
Figura2:Transduccindesealdereceptoresdopaminrgicos
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Enesteltimo caso,apesarquelamayoradelasdrogas
adictivas como la cocana, la anfetamina, los opioides, la
nicotinayeletanoltienendistintosmecanismosdeaccin,
todas estas producen efectos placenteros a travs del
aumento de los niveles extracelulares de DA en NAc (Di
Chiara & Imperato 1988). A nivel cortical, la exposicin
repetida a estas drogas de abuso, genera cambios
neuroplsticos en la CPF que afectan la conducta de los
individuos (toma de decisiones y la motivacin dirigida al
cumplimiento de objetivos) y llevan a favorecer la
conductadeconsumocompulsivoqueescaractersticade
laadiccin.
2)FUNCINREPRODUCTIVAYHORMONASSEXUALES
2.1)RegulacindelejeHipotlamoHipfisisGnada:
Lasfuncionesreproductivasseencuentrancontroladaspor
el eje HipotlamoHipfisisGnada (HHG), el cual
comienzaconlaactivacindeneuronashipotalmicasque
expresan el factor liberador de gonadotrofinas (GnRH).
Figura3:CircuitoMesocorticolmbicoodelaRecompensa
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):10
Enlosmachos,laLHestimulalabiosntesisdetestosterona
en clulas Leydig y la FSH la espermatognesis en las
clulasdeSertoli.Latestosteronaesmetabolizadaatravs
delacitocromoP450aromatasaaestradiolenlasgnadas
(clulasdesertolienmachosyclulasdelagranulosaenla
hembra) y en tejidos no reproductivos como el adiposo,
vasos sanguneos, placenta y entre otros el cerebro. En
machos se produce otro metabolito activo de la
testosteronaporaccindelacitocromoP4505reductasa
(Randall 1994) (ver figura 4). Este metabolito es la
dihidrotestosterona (DHT: andrgeno no aromatizable), la
cualtieneunaafinidadtresvecesmayorporlosreceptores
de andrgenos y en la periferia es producida
principalmenteenlaprstata,testculos,folculospilososy
glndulaadrenal(Amoryetal.2008).Cabesealar,queen
hembras y machos la retroalimentacin negativa del eje
HHG es producida por el estradiol y la testosterona,
respectivamente.
2.2)HormonasSexualesysusreceptores:
Las hormonas sexuales producidas por las gnadas tienen
efectosendiversostejidosquesonsensiblesasuaccin,a
travs de la expresin de receptores especficos. Las
hormonassexualessecaracterizandesdeelpuntodevista
fisicoqumico por su lipofilia que les permite cruzar por
difusin simple la membrana celular. Por este motivo, la
localizacin celular de sus receptores es principalmente
Enlahembra,elestrgenomsabundanteypotenteesel
17estradiol(E2)ysusaccionesbiolgicasprincipalesson
mediadas por receptores especficos del tipo alfa (ER) y
beta(ER)(Enmark&Gustafsson1999).Ambosreceptores
presentan una expresin diferencial en tejidos especficos
(Pfaffl et al. 2001) y una variable distribucin en rganos
reproductivos y no reproductivos (Kuiper et al. 1997,
Carleyetal.2003).AmbosERspertenecenalasuperfamilia
de receptores nucleares esteroideos, que comparten una
arquitectura estructural comn. Estos muestran un alto
grado de homologa en la secuencia primaria de
aminocidos y una muy similar arquitectura terciaria. Sin
embargo,estosdosERsdifierenconsiderablementeenlos
dominiosdetransactivacinquecontienenlosmotivosde
funcin de activacin que pueden mostrar acciones
biolgicas diferentes en tejidos especficos a travs de
interacciones funcionales con diferentes reguladores
transcripcionales, incluyendo coactivadores, corepresores
ycointegradores(Enmark&Gustafsson1999,McKennaet
al.1999).
Figura4:MetabolitosactivosdelaTestosterona
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):11
Brevementeycomosepuedeobservarenlafigura5,estos
receptores se han dividido en mdulos denominados con
lasletrasAalaFyqueseconservanendiferentesfamilias
de receptores nucleares. Los dominios C y E, son los
dominios ms conservados y comparten en el ER y ER,
un95%yun55%dehomologa,respectivamente.Porotro
ladolosdominiosA/BsonlosmsvariablesyeldominioC
es el responsable de la unin del complejo estrgeno
receptor al DNA. El dominio E es muy importante para el
correcto funcionamiento de los ER, favoreciendo la
dimerizacindelreceptor.EnelDominioEestnpresentes
diversos sitios de unin, por ejemplo los ligandos con
actividad estrognica se unen a este sitio facilitando la
activacin del receptor por medio del sitio AF2
(transactivacin inducible, dependiente de ligando). Por
otrolado,enestemismositioseunelaprotenachaperona
Hsp90, manteniendo al receptor de estrgenos
secuestradoenelespaciocitoplasmtico.
Ambos subtipos se han encontrado no solo en tejidos
reproductivos o perifricos, sino tambin a nivel cerebral
(Laflamme et al. 1998). En la ausencia de ligando, los ERs
existe como monmeros (estado inactivado) y forman un
complejo multiproteico que comprende inmunofilinas y la
protena de shocktrmico (Hsp90) (Pratt & Toft 1997,
Ratajczak et al. 1993). La activacin de los ERs por E2
produce la fosforilacin de varios residuos distintos de
serina/treonina que inducen la disociacin de la Hsp90.
Una vez activados los ERs por E2 pueden homo o
heterodimerizarytraslocaralncleoeinteractarconuna
secuenciaespecficadelDNA(ERE:elementoderespuesta
aestrgeno)cercanaalpromotordegenesblancos(Kumar
& Chambon 1988, Sanchez et al. 2002). Tambin se ha
observado que E2 al unirse a los ERs, puede inducir un
cambioconformacionalquegeneraunespaciohidrofbico
que es reconocido por coactivadores transcripcionales,
comop160ylaprotenadeuninaelementoderespuesta
deadenosnmonofosfatocclico(CREB).ElcomplejoE2ER
coactivador facilita la transcripcin de genes derespuesta
a estrgeno por induccin de un cambio en la estructura
de la cromatina de promotores blancos y por el
reclutamiento de componentes de la maquinaria
transcripcional del DNA (Kamei et al. 1996).
Alternativamente E2 puede regular la expresin de genes
va interacciones protenaprotena, donde los ERs
activados por ligando actan como factores de
transcripcin que puede modular la expresin de genes
blancos sin estar directamente en contacto con el DNA.
Esto es mediado por interacciones funcionales con otros
factorestranscripcionalesqueseunenasuselementosen
el DNA (ERE) y que son afines con el promotor de genes
blancos(Halletal.2001).Porltimo,sehadescritoqueE2
puede interactuar con receptores especficos en la
superficie celular que a travs de la generacin de
segundos mensajeros que regulan indirectamente la
expresindegenes(Maharjanetal.2005,Maharjanetal.
2010).
Figura5:Organizacinestructuralyfuncionaldelosreceptoresdeestrgenos
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):12
ampliamenteutilizadoenlaneurobiologadelaadiccines
la preferencia de lugar condicionado. Este test asocia los
efectosreforzantesdelasdrogasdeabusoalcontextode
administracin de la misma. En este sentido, se ha
demostradoquelaadministracindeanfetaminaenratas
OVXnoproducelapreferenciadelugarcondicionadoque
se observa en ratas hembras control (Silverman & Koenig
2007).Sinembargo,elreemplazohormonalconE2oDPN
en las ratas OVX, produce la preferencia de lugar
condicionado a la administracin de la anfetamina
(Silverman&Koenig2007).
No solo se ha observado que los estrgenos son capaces
de modular la expresin de TH, sino tambin se ha
demostrado que los estrgenos son importantes
moduladores de otras importantes protenas que regulan
elsistemadopaminrgico.Enestesentido,laOVXderatas
de 3 meses de edad demostr por la tcnica de
autoradiografa una reduccin significativamente de los
nivelesdeDATenelNAc(Chavezetal.2010),mientrasel
reemplazoconE2enratasOVXrestituyeanivelnormalla
expresindeltransportador(Chavezetal.2010).
ElratasmachoselroldeTenneuronasdopaminrgicasy
enconductasinducidaspordrogasdeabusohasidomenos
estudiado. Recientemente se ha demostrado a nivel
conductual que la administracin de cocana en machos
castrados produce un incremento significativo en la
actividad locomotora inducida por cocana al compararlo
conratasmachoscontrol(MenendezDelmestre&Segarra
2011).
4) REPROGRAMACIN NEONATAL CON HORMONAS
SEXUALES
El concepto de programming o reprogramacin fue
acuado por Lucas (Lucas 1991) y corresponde a la
redireccinfisiolgicadeunrganootejidoporefectode
un estimulo o dao en un periodo sensible del desarrollo
fetal o neonatal y que provoca cambios funcionales
adversos a largo plazo. Esta definicin involucra la
existencia de periodos crticos de vulnerabilidad (tambin
llamadocomoventanasespecficasdesensibilidad)para
condicionesadversasoinsultosquellevenalainstauracin
de efectos deletreos en la vida adulta de los individuos.
As por ejemplo, se ha evidenciado efectos de la
reprogramacin neonatal con hormonas sexuales sobre
neurotransmisores monoaminrgicos de ratas hembras
(SotomayorZarateetal.2011, Sundblad&Eriksson1997)
y machos adultos (Dominguez et al. 2003). La evidencia
antesdescritademostrquelaadministracinneonatalde
estradiol valerato (EV) produce un incremento de
neurotransmisores
monoaminrgicos,
como
DA,
noradrenalina (NA) y serotonina (5HT) en reas
hipotalmicastuberales,comoHipotlamoVentromedialy
Ncleo Arcuato (SotomayorZarate et al. 2011). En este
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):13
efectos,especficamentelasneuronasdopaminrgicas,las
cuales sintetizan mayores niveles de DA en ncleos como
SNVTAyelCEfrentealaexposicindeEstradiolValerato
(EV) y Testosterona Propionato (TP), lo que se podra
traducirenunamayorsusceptibilidadaldesarrollodeuna
conducta adictiva, ya que una mayor liberacin de DA
repercute en la activacin de ncleos cerebrales
relacionadosconelplacer,lamotivacinylarecompensa.
Sinembargolosefectosconductualesqueobservamosson
contradictorios por lo que se plantea que existen otros
mecanismos involucrados que son regulados por la
exposicinneonatalahormonassexuales.Nuestroequipo
se encuentra actualmente trabajando sobre las
implicancias de la administracin neonatal de hormonas
sexualescomoEVyTP,ademsdelaDihidrotestosterona
(DHT) y disruptores endocrinos como BPA en los cambios
en los niveles de expresin de mRNA de TH y DAT en
estructuras cerebrales como VTA y NAc (circuito
mesolmbico) en ratas adultas. De esta manera
pretendemos dilucidar el rol de la exposicin temprana a
hormonas sexuales sobre los efectos de las drogas de
abusoenlavidaadultaycomprendersiestassonunfactor
devulnerabilidadparaeldesarrollodelaadiccin.
AGRADECIMIENTOS:
Los resultados presentados en esta revisin y que
corresponden al contenido de catecolaminas en SNVTA y
la actividad locomotora inducida por anfetamina en ratas
control y estrogenizadas, hansido financiados a travs de
los Proyectos FONDECYT N 11121205 e Iniciativa
Cientfica Milenio N P10/063F. Los autores de este
trabajodeclarannotenerconflicosdeinteres.
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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):16
ARTCULODEREVISIN
WHATWEKNOWABOUTTHELONGTERMCONSEQUENCESOFEARLYMATERNAL
SEPARATIONANDNEUROENDOCRINERESPONSETOSTRESS
(Qusabemossobrelasconsecuenciasalargoplazodelaseparacinmaternatempranayla
respuestaneuroendocrinaalestrs)
M.AnglicaRivarola1andGeorginaM.Renard2
CtedradeFisiologaAnimalCONICETFacultaddeCienciasExactasFsicasyNaturales,UniversidadNacionaldeCrdoba,Crdoba,
2
Argentina. LaboratoriodeNeuroqumicayNeurofarmacologa,CentrodeNeurobiologayPlasticidadCerebral,InstitutodeFisiologa,Facultad
deCiencias,UniversidaddeValparaso,Valparaso,Chile.
ABSTRACT
Adverseconditionsduringearlylifeareariskfactorforstressrelateddiseases.Howthisearlyadversityinducelongtermeffects
isnotwellunderstood,howeverthereareseveralevidencethatthestresshormonesplayadeterminingrole.Herewewillfocus
onevidenceobtainedfromthelongtermconsequencesofprolongedmaternalseparationprocedures.
The purpose of this article is to review the literature about the influence of early experiences on the hypothalamicpituitary
adrenal (HPA) axis function and endocrine stress responses in rodents. Early experiences have longterm influences on the
behavioralandendocrineresponsestostressandthealterationsdependmostlyonenvironmentconditionsandtheinteraction
between mother and offspring. In the rodent, brief periods of separation result in an attenuated adrenal response to stress
(reducedsecretionofcorticosterone).Incontrast,longerperiodsofseparationresultinanexaggeratedresponse.Besides,itis
knownthattheprevalenceofaffectiveandanxietydisordersaresignificantlyhigherinwomenthaninmen.Emotionalreactivity
tostressandabnormalitiesinHPAaxisactivityhavebeenimplicatedintheetiologyofbothdepressionandanxietydisorders.
ThereforesexuallydimorphiceffectsofmaternalseparationontheHPAaxisfunctionarediscussedsincegenderisanimportant
factorinfluencingtheresponsetostress.
Theliteratureclearlydemonstratesthatearlyexperiencestriggerlongtermchangesinthestresssystemthatmaypermanently
alterbrainandbehaviour.
Keywords:maternalseparation,stress,hypothalamicpituitaryadrenalaxis,corticosterone,sexdifferences.
PublishedbytheChileanSocietyofPharmacology
INTRODUCTION
Theaccumulationofstressfullifeeventshasbeenreported
tobeaparticularlyefficientfactortoprecipitepathological
outcomes. Separation from parents and maltreatment
during childhood is associated with increased prevalence
of adult psychiatric illness, including depression and
anxiety disorders (De Bellis 2005, Nemeroff 2004) and
alterationsinneuroendocrineresponsetostress(McEwen
2003).
Maternalseparationinrodentsisananimalmodelusedto
study different childhood experiences that could induce
Correspondenceto:Dr.GeorginaM.Renard,LaboratoriodeNeuroqumicayNeurofarmacologa,CNPC,InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,Universidadde
Valparaso.Av.GranBretaaN1111,PlayaAncha,Valparaso,Chile.Phone:56322508050;Fax:56322508089;Email:georgina.renard@uv.cl
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):17
Thepresentarticlefocusesonrodentmodelsofprolonged
MS during postnatal period that induced changes in
neuroendocrineparameters.Severallinesofevidencefrom
rodent MS studies support the notion that the earlylife
rearingconditionshavelongtermconsequencesforstress
response as adults. The emphasis is on the alterations in
the hypothalamicpituitaryadrenal (HPA) axis and
neuropeptides as CRF and AVP and alterations in extra
hypothalamicareasofthebrainthatregulatetheHPAaxis.
The article provides a mini review that is focused on data
from experimental studies that investigated theimpact of
earlylife conditions on neuroendocrine parameters. The
neuroendocrine parameters are known to be crucial for
normal social, emotional, and neurobiological
development.
HYPOTHALAMICPITUITARYADRENALAXIS
The major neuroendocrine axis mediating the hormonal
stressresponseistheHPAaxis. TheHPAaxisactivation is
triggeredbyacascadeofsignalsbeginningwiththerelease
into the hypophysealportal system of the neuropeptides
corticotropinreleasing factor (CRF) along with a second
secretagogue, arginine vasopressin (AVP), from the
paraventricularnucleusofthehypothalamus(PVN).During
stress response CRF and AVP bring about the release of
adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the anterior
pituitary. Circulating ACTH is the key regulator of
glucocorticoid secretion by the adrenal gland (cortisol in
primates and corticosterone (CORT) in rodent). The
hormones secreted by the HPA axis control their own
secretion through a neuroendocrine negative feedback
loop by acting not only at the hypothalamus and the
pituitary gland but also at extrahypothalamic centers (i.e.
hippocampus, amygdala and prefrontal cortex), to inhibit
the further release of hypothalamic CRF and AVP (Fig. 1)
(Hermanetal.2003,Tsigos&Chrousos2002,Romeo2010,
DeKloetetal.1998).
GLUCOCORTICOIDRECEPTORS
The actions of glucocorticoids in the central nervous
system are mediated by two receptors: the
mineralocorticoid receptor (MR) and the glucocorticoid
receptor (GR) which are abundantly expressed and
colocalized in neurons from several areas of the brain.
These steroid receptors are found in relatively high
concentrations throughout the neuralpituitary network
thatcontrolsbothnegativefeedbackandactivationofthe
HPA axis (Sapolsky 2000, Romero & Buttler 2007).
Corticoids receptors act as transcription factors activated
byligand,altering,byvariousmechanisms,theexpression
of genes. Inactivated receptors reside in the cytosol as
multimeric protein complexes. After ligand binding, the
receptorsdissociatefromtherestofthecomplex,dimerize
andtranslocatetothenucleus.Innucleus,theyexerttheir
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):18
Figure2
Representationofthemechanismofactionofcorticoids
receptors.GRE:glucocorticoidresponsiveelement,GR:
glucocorticoidreceptor;MR:mineralocorticoidreceptor.
THESTRESSHYPORESPONSIVEPERIOD
MATERNALSEPARATION
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):19
MATERNALSEPARATIONANDTHEHPAAXIS
Usually,differentprotocolsofmaternalseparationdidnot
produceanychangeinthebasalplasmalevelsofCORTor
ACTH.Followingdaily4.5and3hMSinthefirst3weeksof
life, no significant differences in basal plasma CORT and
ACTHlevelswereobserved(Ogawaetal.1994,Laddetal.
2005).However,ithasbeenshowninfemaleratsthatMS
from postnatal day (PND) 1 to 21 during 4,5 h decreased
ACTHlevelsandincreasedCORTplasmalevelsinadulthood
(Surezetal.2001).
Asstatedabove,MSincreasetherisktodevelopdifferent
diseaseasadult.IthasbeendemostratedthatMSincrease
adulthoodvulnerabilitytostressandproduceaheightened
HPA axis hormonal response (Plotsky & Meaney 1993,
Suchecki et al. 1995, Ladd et al. 2004, Milde et al. 2004).
However,differentresultsithasbeenshown.
WithregardstheneuropeptidesthatregulatetheHPAaxis
ithasbeenfoundthatMS,3hdailyonPND1to14showed
higher AVP mRNA expression in the PVN and the bed
nucleus of thestria terminalis compared with control rats
(Veenema & Neumann 2009). Aisa et al 2008 found that
MS (180 min/day from PND 221) in females produce an
increase in CRF mRNA expression in the PVN. Besides,
following chronic homotipyc stress, CRF mRNA expression
was significantly increased in maternally separated rats
ThestresspeptideCRFbybindingtoCRF1and2receptors
(CRFR1 and CRFR2) is key to persistent changes in central
stresscircuitsinducedbyMS.Inthissense,OMalleyetal
(2011) showed that MS during 3 h from PND 2 to 12
producedanincreaseintheCRFR1inthehypothalamus.
Thesestudiesillustratethatearlylifeperturbationsinduce
persistentchangesintheHPAaxisfunctionandincreased
sensitivity to stress, which may contribute to different
diseaseandbehavioralchangesinadulthood.Mostofthe
data found suggests that the maladaptation in stress
response in neonatal maternally separated rats could be
due to alterations in the central nervous system, like an
upregulatedCRFsystem.Inthenextsection,thediscussion
isfocusedinthealterationsinducedbyMSin otherbrain
structuresthatregulatetheHPAaxis.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):20
Maternallyseparatedratsfor180mindailyfromPND2to
14 showed significantly elevated levels of CRF expression
and CRF mRNA in the CeA, in bed nucleus of the stria
terminalisandlocuscoeruleus,comparedwithEHanimals
(15 min). Therefore, early rearing conditions can
permanently alter the developmental setpoint of central
CRF systems (Plotsky et al. 2005). Besides, Troakes and
Ingram (2009) showed that MS from PND 5 to 21 for 6 h
induced a significantly increase in cfos mRNA expression,
after the exposure to the elevated plus maze, in specific
brain areas, including medial amygdala. The MS rats
displayed greater anxiety behaviour compared to controls
undisturbed rats. The regionspecific increase in cfos
mRNAreflectsactivationofneuralcircuitsassociatedwith
anxiogenicstressresponse(Troakes&Ingram2009).Also,
rats that were separated from the dams for 3 h per day
from PND 1 to 14 had significantly more restraint stress
induced Fos positive cells, an estimate of neuronal
activation, in the central nucleus of the amygdala (CeA),
paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), and
the bed nucleus of the stria terminalis (BNST), each of
which plays an important role in organizing the
biobehavioral response to stress (Sanders & Anticevic
2007).
The CRF receptors (CRFR) 1 and 2 are distributed in a
regionspecific and speciestypical pattern, including
variouscorticallaminae,subcortical,limbic,andbrainstem
structures such as amygdala, bed nucleus of the stria
terminalis,raphenuclei,andlocusceruleus(Chalmersetal.
1996, Wong et al. 1994). CRF mRNA expression has been
studied in the PVN in context of maternal separation
paradigm, and it has been revealed that there is a rapid
induction of heteronuclear and mature mRNA for CRF in
both deprived and nondeprived animals within 15 min of
an isotonic saline injection (Dent et al. 2000). These
findings indicate that during the SHRP, central brain
elements are clearly responsive to environmental events,
even though adrenal responses may be limited. The
expressionanddistributionofbrainCRFreceptorschanges
across animal development (AvishaiEliner et al. 1996,
EghbalAhmadi et al. 1998). EghbalAhmadi et al. (1997)
demonstrated that 24h of MS induced a downregulation
of CRFR2 in ventromedial hypothalamus and the
basomedial amygdala. On the other hand, MS during 3 h
from PND 2 to 12 produced an increase in CRFR2 in the
amygdala following acute psycological stressor (OMalley
et al 2011). However little is known about the impact of
maternal separation on CRF receptor expression in the
brain.
This indicates that the alterations induced by maternal
separation in structures that regulate the behavioral
response to stress and the HPA axis could be part of the
causeofemotionaldisordersinadulthood.
GENDERDEPENDENTEFFECTSINMATERNALSEPARATION
MODELS
WiggerandNeumann(1999)foundthatperiodicmaternal
separation (180 min/day on postnatal day 310; PND)
induced higher plasma ACTH and CORT concentrations in
female than in male rats. This difference might be due in
parttoadirectstimulatoryeffectofestrogenonCRHgene
expression by interaction with estrogen responsive
elementsinthepromotorareaofthegenecodingforCRH.
Slotten et al. (2006) reported decreased CORT levels for
daily 3 h (PND 315) maternally separated females
compared with nonhandled rats. They showed that
females had higher corticosterone and ACTH basal levels
thanmales(Slottenetal.2006).Ontheotherhand,ithas
beenshownthat4.5hmaternalseparationduringthefirst
3 weeks of life (PND121) did not produce alterations in
basalCORTorinbasalACTHlevelsneitherinmalesnorin
females(Renardetal.2007).However,infrontofastress
situation(variablechronicstress)thepituitaryadrenalaxis
is less active in maternally separated males showing a
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):21
decreaseinACTHandCORTlevels(Renardetal2007).This
trait is not observed in female rats. The diminutions in
plasma ACTH and CORT only in males might be due to a
lower sensitivity of the HPA axis to stress in animals
subjected to maternal separation. In accordance, Ladd et
al. (2005) demonstrated that chronic variable stress
decreased the neuroendocrine stress response in
prolonged maternally separated (180 min/day, PND 214)
malerats.Chronicstressmaydampenthepituitaryadrenal
response in maternally separated rats by enhancing
transcription of glucocorticoid receptor in the cortex.
Alternatively, they proposed that variable chronic stress
mayincreaseregionalGABAergictone,therebydampening
stress responsiveness in maternally separated animals. In
contrast, neonatal handling (15 min/day, 1h) during the
first 3 weeks of life increase CORT response to stress in
malebutnotinfemalerats(Papaioannouetal.2002).
Furthermore, it has been found that the medial
parvocellular portion of the paraventricular hypothalamic
nucleus has a vasopressinergic activity that is dependent
ontheanimalssex.Femaleratsshowedhigheractivityin
the AVP neurons than males (Renard et al 2010).
Furthermore, the combination of earlylife stress and
variable chronic stress as adults produced a neuronal
activity pattern in vasopressinergic neurons that is
opposite in males and females. In males, the activity of
AVP neurons turned back to baseline, whereasin females
the exposure to both protocols caused a marked increase
in such activity (Renard et al. 2010). Since AVP is a
hypothalamic hormone that, together with the CRF,
stimulatesACTHreleasefromthepituitarygland,ahigher
activity in AVP neurons in females is in accordance with
results showing that female rats exhibited elevated ACTH
levelscomparedtomales,evidencingasexualdimorphism
(Renardetal.2007).
CONCLUSIONS
Traumaticexperiencesinearlylifeorinadulthoodalterthe
abilityofanindividualtoadapt.Ifcopingmechanismsfaila
state of distress appear, which is reflected in an altered
HPAaxisandlimbicsystemfunction.Evidenceshowsthat
stressful events, particularly those occurring during the
postnatal period, may cause changes in the development
of the nervous system and behavior of animals. These
studiesallsupportthenotionthatprolongedperiodsofMS
are associated with risk to develop different disease
associatedwithalterationsintheneuroendocrineresponse
to stress. However, there are several models of MS and
they generate different results and the experimental
conditionshavetobechosenaccordingly.
Besides existing sex differences in neuroendocrine
responsestostressfulsituationsinearlypostnatallifeand
inadulthoodcouldunderliethepredispositionofeithersex
for various disorders such as depression and anxiety.
However,stillmuchremainsunknownaboutthedifferent
neural mechanisms and functional brain processes that
operateindifferentsexesinsituationsofstress.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):22
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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):25
ARTCULODEREVISIN
SISTEMAENDOCANABINOIDEYTRATAMIENTODELAOBESIDAD:PERSPECTIVAS
FARMACOLGICAS
(Endocannabinoidsystemandobesity:Pharmacologicalperspectives)
CarinaValenzuela1yGonzaloCruz2
1
2
EscueladeNutricinyDiettica,FacultaddeFarmacia,UniversidaddeValparaso,Chile. CentrodeNeurobiologayPlasticidadCerebral,
InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,UniversidaddeValparaso,Chile.
RESUMEN
Elsistemaendocannabinoidehasidoimplicadoendiversasfuncionesdelorganismoytradicionalmentesehaestudiadocomoel
responsabledelosefectospsicotrpicosdelamarihuanaensuutilizacincomodrogadeabuso.Sinembargo,existenvariadas
evidencias que colocan a los endocanabinoides como reguladores del apetito y del metabolismo energtico. Inicialmente se
utiliz un antagonista de los RCB1 de canabinoides (Rimonabant) para el tratamiento de la obesidad, debido a su efecto de
disminucindelaingestadealimentosycontrolmetablico,conbuenosresultados.Lamentablemente,losefectosadversosde
este frmaco a nivel central, entre ellos depresin e intentos suicidas, fueron causantes de su retiro del mercado. Intensa
investigacin ha seguido aconteciendo en el rea de los canabinoides y su relacin con la obesidad, buscando una mayor
especificidad de frmacos antagonistas o agonistas inversos que acten sobretodo en tejidos perifricos como el hgado o el
tejido adiposo, con el fin de mejorar los parmetros metablicos de individuos con obesidad o sndrome metablico. En este
artculo hacemos una breve revisin de los principales efectos de los endocanabinoides sobre el control de la ingesta de
alimentosanivelcentralyademssurolenelmetabolismoenergticoentejidosperifricos.
PalabrasClaves:Obesidad,Sistemaendocanabinoide,anandamida,2AG,cidolinoleico,hipotlamo,ingestadealimentos
PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile
INTRODUCCIN
OBESIDADYSISTEMAENDOCANABINOIDE
La obesidad es un problema de salud pblica a nivel
mundial,conunaprevalenciaenaumentotantoenpases
desarrollados como en aquellos en vas de desarrollo
(Maliketal.2013).EnChileel67%delapoblacinadulta
presenta algn grado de malnutricin por exceso (ENS
2010), mientras que este ao es primera vez que la
prevalencia de obesidad en menores de 6 aos tiene 2
dgitos, con un 10.3% (MINSAL 2013). Se ha demostrado
que la obesidad tiene un profundo impacto en la morbi
mortalidad de la poblacin, en los costos de salud y en la
calidaddevidapersonalyprofesional(Kopelman2000).
Actualmente, la modificacin de los estilos de vida, la
farmacoterapia complementaria y las intervenciones
quirrgicassonpartedeltratamientocontralaobesidady
sus secuelas (Padwal et al. 2011). Aunque la modificacin
de los estilos de vida sigue siendo la piedra angular de la
intervencincontralaobesidad,sloproduceunaprdida
Enconsecuencia,serecomiendaelusodefarmacoterapia
complementaria para ayudar y mantener la prdida de
peso, sobretodo en presencia de comorbilidades de la
obesidad (hipertensin, dislipidemia, enfermedad
coronaria,diabetestipo2,apneadelsueo,hgadograso)
(NICE2006).
Correspondenciaa:Dr.GonzaloCruz,CentrodeNeurobiologayPlasticidadCerebral(CNPC),InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,UniversidaddeValparaso.
AvgranBretaa1111,PlayaAncha,Valparaso,Chile.Telfono:+56322508015;+56322508098.CorreoElectrnico:gonzalo.cruz@uv.cl
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):26
SOBRE
EL
SISTEMA
EstoshechoscolocanalSECcomounposibleblancodela
terapia nutricional o farmacolgica. Recientemente se ha
planteadoquesiseprivilegiaelconsumodecidosgrasos
3porsobreelconsumodecidosgrasos6disminuye
la sntesis de endocanabinoides (Alvheim et al. 2012,
Alvheim et al. 2013a, Watkins et al. 2010), lo que
terminara con este crculo vicioso, y favorecera una
menor ingesta de alimentos. Ms interesante an son los
efectos de una dieta rica en cidos grasos 3 sobre el
desbalancedeendocanabinoidesanivelperifrico,enque
esta disminucin de los endocanabinoides produce una
mayorsensibilidadalainsulinaymenoracumulacingrasa
enlosadipocitosyreduccindelainflamacin(Kimetal.
2011, Banni & Di Marzo 2010). Lamentablemente, las
terapias nutricionales han demostrado una baja
adherencia debido probablemente a la inmensa oferta de
alimentos poco saludables y a su vez ms sabrosos que
existe en el mercado de los alimentos. Estos alimentos
intervienen en el componente hednico de la conducta
alimentaria. Este hecho, muestra la importancia de la
bsqueda de frmacos que acten en el SEC con
selectividad, eficacia y seguridad, para contribuir al
tratamientodelaobesidad.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):27
SISTEMAENDOCANABINOIDEYCONTROLDELAINGESTA
DEALIMENTOS
endocanabinoidessonsustanciasorexgenas,dehecho,los
niveles de 2AG incrementan en hipotlamo durante el
ayunoydisminuyenrpidamenteenrespuestaalaingesta
de alimentos (Kirkham et al. 2002). Los RCB1 de
cannabinoides, son receptores de membrana acoplados a
protena Gi/o y por lo tanto poseen caractersticas
inhibitoriascomodisminucindelAMPc,disminucindela
apertura de canales de calcio y apertura de canales de
potasio, que llevan finalmente a la disminucin de la
liberacindeneurotransmisores(Piomelli2003).LosRCB1
pueden encontrarse en las terminales presinpticas que
arriban al ARC y ms an, los endocanabinoides
anandamida y 2AG pueden ser sintetizados por neuronas
postsinpticas de este ncleo hipotalmico funcionando
como neuromoduladores retrgrados, que disminuyen la
liberacin de neurotransmisores anorexgenos en el ARC.
UnejemplodeestoeslapresenciadelRCB1enterminales
nerviosas serotoninrgicas que arriban al ARC, inhibiendo
la liberacin de serotonina. La serotonina tiene un efecto
anorexgeno al activar las neuronas POMC/CART a travs
dereceptores5HT2c(Berglundetal.2013,Nonogakietal.
2003), de ah el efecto farmacolgico obtenido por
inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina
como la Sibutramina (Nisoli & Carruba 2000) o el efecto
ms leve obtenido por inhibidores selectivos de la
recaptura de serotonina como la Fluoxetina. Tambin
terminales serotoninrgicas arriban al PVN donde dicho
neurotransmisor produce activacin de neuronas CRH
ergicas con un efecto orexgeno (Currie & Coscina 1996,
Arevaloetal.2001).Deestaforma,losendocanabinoides
podran disminuir la liberacin de serotonina en PVN y
ARC, como se ha observado en otras reas (Nakazi et al.
2000),siendoelefectofinalunadisminucindelaingesta
dealimentos.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):28
ACCIONESPERIFRICASDELOSENDOCANABINOIDES
Elexcesodepesoseasociaaunaumentodelosdepsitos
detriglicridosenhgado,derivandoenlaalteracindela
funcinhepticayfinalmenteenesteatosisheptica(Gary
Boboetal.2007).Sehaobservadoquelaexposicinauna
dietaaltaengrasaestimulalaexpresindelRCB1tantoen
hgadocomoentejidoadiposoenratones,mientrasqueel
tratamiento posterior con Rimonabant logra normalizar la
expresin del receptor y revertir sustancialmente la
esteatosisheptica(Jourdanetal.2010).Laactivacinde
RCB1 en hepatocitos estimula la expresin de la protena
deunindelelementoregulatoriodeesteroles1c(SREBP
1c), un factor de transcripcin lipognico, y de sus genes
TambinhayantecedentesqueindicanqueelSECparticipa
enlaregulacindelasecrecindeinsulinaenelpncreas,
yportanto,enelmetabolismodehidratosdecarbono.En
este sentido, se ha demostrado la expresin de RCB1 y
RCB2 en pncreas endocrino (JuanPico et al. 2006). El
mismo estudio sugiere que la hiperactivacin del SEC
durante periodos de hiperglicemia podra contribuir a la
hiperinsulinemia caracterstica de la obesidad, mientras
que en otro trabajo se demostr que la produccin de
endocanabinoides est regulada negativamente por
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):29
CONCLUSIONESYPROYECCIONES
ElSECesunodelosprincipalesblancosdeestudioparael
tratamiento de la obesidad y el sndrome metablico,
debido a la participacin de sus componentes tanto en la
ingesta de alimentos como en el control del
almacenamiento y gasto energtico a nivel central y
perifrico.
La
posibilidad
de
encontrar
antagonistas/agonistas inversos de canabinoides o de
modular su sntesis es una alternativa real para el
tratamiento de la obesidad. Sin embargo, debido a la
amplia distribucin y funciones del receptor RCB1 de
endocanabinoides, la probabilidad de efectos adversos es
elevada, lo que dificulta la obtencin de un frmaco
clnicamente relevante. Un ejemplo de esto fue el retiro
del mercado europeo del primer antagonista/agonista
inverso del receptor RCB1 utilizado en ensayos clnicos,
Rimonabant. En estudios de Fase III demostr un gran
efectoenlabajadepeso,ymejoramientodeparmetros
cardiometablicos, sin embargo, se pesquis que
conjuntamente, incrementaba la probabilidad de
transtornos psiquitricos incluidos depresin e intentos
suicidas(Jones2008).
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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):32
ARTCULODEREVISIN
PROGRAMACINFETALDELASENFERMEDADESMETABLICAS
(FetalProgrammingofMetabolicDiseases)
ManuelMaliqueoyBrbaraEchibur
LaboratoriodeEndocrinologayMetabolismo,FacultaddeMedicinaSedeOccidente,UniversidaddeChile.Santiago,Chile.
RESUMEN
Enlamayoradelosmamferos,incluyendoelserhumano,losrganosylossistemashomeostticossedesarrollandurantela
vidaprenatal.Estaesunaetapadegranplasticidad,yporendedealtasusceptibilidadaloscambiosambientales.Porlotanto,
eventos adversos durante la gestacin pueden traer consecuencias a largo plazo en un fenmeno que se conoce como
"programacin fetal". Alteraciones durante el gestacin, tales como la desnutricin, obesidad, hipoxia o bien la presencia de
patologasdelembarazopuedenconduciracambiosenlosperfilesmetablicosyhormonalesdelamadreyelfeto,modificando
el ambiente intrauterino. En este proceso la funcin de la placenta es fundamental, debido a que ella se encarga de la
transferenciadenutrientes,oxgenoydelametabolizacindehormonasydrogasqueafectaneldesarrollofetal.Losefectosa
largo plazo de la programacin estn determinados por mltiples factores que involucran el medio ambiente postnatal y las
caractersticaspropiasdelosindividuos.Eldimorfismosexualesdegranrelevanciadadoquelosfetosmasculinosyfemeninos
tienen diferentes grados de susceptibilidad a los cambios en el ambiente prenatal y postnatal temprano. Los mecanismos
intrnsecospormediodeloscualeslaprogramacinfetalsehaceevidenteenlavidapostnatalinvolucranmodificacionesenlos
patronesdelaexpresindegenesenciertosrganosytejidos,loquesumadoaambientesyestilosdevidadesfavorablesenla
vidapostnatal,sepodratraducirenlaaparicindedesrdenesendocrinometablicos.
PalabrasClaves:Programacinfetal,enfermedadmetablica,placenta,dimorfismosexual.
PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile
INTRODUCCIN
Barkeretal.,describieron,en16.000sujetosenInglaterra,
que las tasas de muerte por enfermedad cardiovascular
disminuan a la mitad en aquellos que haban nacido con
un peso normal en comparacin con aquellos que haban
nacidospequeosparalaedadgestacional(Osmondetal.
1993).
Correspondenciaa:Dr.ManuelMaliqueo.CalleCarlosSchachtebeck299,InteriorQuintaNormal,Casilla33052,Correo33,Santiago,Chile.Telfono:+56268146
76;Fax:+5626816693;CorreoElectrnico:mmaliqueo@med.uchile.cl
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):33
Engeneral,sonmltipleslosfactoresquepuedenalterarel
peso al nacer, los que incluyen factores maternos,
placentariosyfetales(Tabla1).
Figura1:Factoresqueintervienenenlaprogramacin
fetal.
PROGRAMACIONFETAL
Losfactoresqueinducenprogramacinfetalsonvariadosy
annocompletamenteconocidos.Lanutricinmaterna,la
exposicin a hormonas esteroidales, el estrs o la
presencia de patologas durante el embarazo, como
diabetes gestacional y preeclampsia han demostrado
tener efectos a largo plazo en la funcin metablica,
cardiovascular, reproductiva y neurolgica en la vida
postnatal.
Factoresnutricionales
Desnutricin: Desde los estudios de R.A. McCance en
Cambridgeduranteladcadadelos60hastanuestrosdas
la evidencia experimental basada en modelos animales,
indica que modificaciones nutricionales en las hembras
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):34
preadasafectanelpesofetalyelcrecimientodelascras
enellargoplazo(Mccance&Widdowson1962).
Losprimerosantecedentesenhumanosdelaasociacinde
una pobre nutricin materna y sus efectos en la vida
postnatal provienen de estudios clnicos en sujetos que
padecieron la hambruna holandesa de finales de la
segunda guerra mundial, entre los inviernos de 1944 a
1945 (Roseboom et al. 2006). Lo relevante de esta
poblacin es que corresponde a un grupo con una
nutricinnormalquerepentinamentefueafectadoporuna
restriccin calrica extrema. En esta cohorte se demostr
que hombres jvenes que estuvieron sometidos a la
hambruna en su vida prenatal o postnatal temprana
presentaronunamenortasadeobesidadenlavidaadulta
encomparacinconaquellosexpuestosdurantelaprimera
mitad del embarazo. De lo anterior se infiri que existan
periodos crticos durante la gestacin que afectan el
desarrollodeltejidoadiposoydeloscentroshipotalmicos
que regulan la ingesta calrica y el crecimiento (Ravelli et
al. 1976). Estas observaciones han sido corroboradas en
modelos experimentales en ratas, los cuales han
demostradoquelarestriccincalricadurantelagestacin
induce el desarrollo de obesidad, diabetes e hipertensin
arterial en las cras (Vickers et al. 2000, Garofano et al.
1998,Ozakietal.2001).Esteefectoespotenciadoporuna
dieta rica en grasas en la vida postnatal y se encuentra
asociado con una mayor resistencia a la leptina y a una
anormalexpresinhipotalmicademolculasqueregulan
laingestadealimentos,talescomoproopiomelanocortina,
neuropptido Y, protena rAgouti y receptor de leptina
(Krechowec et al. 2006, IkenasioThorpe et al. 2007).
Adems, estos animales presentan un menor nmero de
clulas pancreticas lo que conduce al desarrollo de
diabetes tipo 2 (Garofano et al. 1998). Interesantemente,
aquellosanimalesquesonsometidosarestriccincalrica
en etapas tardas de la gestacin presentan alteraciones
cardiovasculares pero no desarrollan hipertensin, lo que
pone de manifiesto el concepto de etapas crticas en el
establecimientodelaprogramacinfetal(Holemansetal.
1999).
Es muy probable que el efecto de la pobre nutricin
materna sea mediado por la disminucin de nutrientes
especficos. Los modelos animales de deficiencia proteica
durante la gestacin han mostrado alteraciones en la
funcinpancretica(Desaiet al.1996)yresistenciaala
insulina debido a una menor expresin de PKC, en el
msculo esqueltico (FernandezTwinn et al. 2005).
Adems, se produce una mayor expresin heptica de
acetilcoA carboxilasa y cido graso sintasa, enzimas que
favorecen la acumulacin de tejido graso (Maloney et al.
2003). Por otro lado, deficiencia de micronutrientes y
mineralesenroedoreshanmostradoefectossimilaresalos
observados en la restriccin calrica. Una baja ingesta de
vitamina A durante la gestacin conduce a hipertensin
arterialdebidoaunareduccinenelnmerodenefronas
(LelievrePegorieretal.1998)yaintoleranciaalaglucosa
por disminucin de clulas pancreticas en las cras
(Matthews et al. 2004); mientras que la deficiencia de
calcio y zinc afectan la presin arterial debido a una
reduccin del rea glomerular, adems de una posible
alteracindeltransportedelcalcioloquepodraafectarla
regulacin hormonal de la presin sangunea (Bergel &
Belizan2002,Tomatetal.2008).
Sobrealimentacin:Laexposicinmaternaadietasricasen
carbohidratosograsas,tambinconducenahipertensiny
sndrome metablico en las cras. Modelos en roedores
alimentados con dietas ricas en sacarosa han mostrado
que las cras desarrollan obesidad, hgado graso y un
aumentoenlosnivelesdelipoprotenasdebajadensidad,
paradjicamente estos animales presentaron una mayor
sensibilidad a la insulina a nivel muscular, con una
tolerancia a la glucosa normal (Sedova et al. 2007). Por
otro lado, dietas ricas en fructosa durante la gestacin
inducen obesidad, aumentando los niveles circulantes de
glucosa, insulina y leptina (Rawana et al. 1993, Vickers et
al.2011).
Porsuparte,dietasdealtocontenidoengrasadurantela
gestacininducenunareduccindelpesofetal(Hartiletal.
2009).Alargoplazo,estosanimalesdesarrollanobesidad,
hipercolesterolemia,resistenciaalainsulinaehipertensin
(Chechi&Cheema2006,Samuelssonetal.2008,Bruceet
al. 2009). Se ha sugerido que un mayor estrs oxidativo
podraexplicarlosefectosdeletreosdelasdietasricasen
grasas durante la gestacin en modelos de primates no
humanos (McCurdy et al. 2009). Por otro lado, a nivel
heptico se produce una disminucin de la actividad
transcripcional del coactivador 1 del receptor gamma
activado por la proliferacin de peroxisoma (PPARgc1)
mitocondrial el cual se asocia a insulina resistencia
(Burguenoetal.2013).
Hipoxia prenatal: La disminucin en el suministro de
oxgeno al feto, tambin, puede conducir a programacin
fetal.Enestesentido,elligamientodelasarteriasuterinas
conduce a hipoxia y restringe el crecimiento fetal (Gilbert
& Leturque 1982). Interesantemente, en seres humanos
los embarazos en zonas de elevada altitud se asocian con
unmenorpesoalnacer(Giussanietal.2001).
La hipoxia materna conduce a aterosclerosis a edades
tempranas en las cras (Wang et al. 2009). Adems,
produce una disminucin de la densidad glomerular
asociadosconunamayorreactividad2adrenrgicaenlas
arterias renales (Sanders et al. 2004). Otras alteraciones
observadas en estos modelos incluyen, una hipoxia
permanente, hiperglicemia y un alterado desarrollo
cerebral(Lafeberetal.1984,Jonesetal.1984,Rehnetal.
2004). En condiciones de hipoxia se produce un aumento
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):35
delaexpresinyactividaddelaisoformaendotelialdela
xidontricosintasa(NOS)enlavenaumbilicaldelosfetos
restringidos in utero probablemente con el fin de
contrarrestar el efecto de la hipoxia (Pisaneschi et al.
2012).Noestclarosilamayorproduccindexidontrico
pueda tener consecuencias postnatales en los nios
pequeos para la edad gestacional. Sin embargo, esto
podra regular negativamente la actividad de NOS en los
neonatos, llevando a una mayor produccin de radicales
libres(Pisaneschietal.2013).
Crecimientocompensatorio:Enlamayoradelos casosla
programacin acta favoreciendo los mecanismos
adaptativos en la vida postnatal, slo en situaciones de
mistmatchestollevaraalageneracindeenfermedaden
la vida adulta (Bateson et al. 2004). Por ejemplo, es bien
sabidoquelosfetosrestringidosrecuperanrpidamenteel
peso normal en la vida postnatal, lo que se conoce como
crecimiento compensatorio. Numerosas evidencias
muestran que estos nios acumulan rpidamente grasa y
este excesivo y rpido crecimiento se ha asociado a
obesidad, resistencia a la insulina, sndrome metablico y
diabetestipo2(Ongetal.2000,Cianfaranietal.1999).Los
nios con restriccin de crecimiento intrauterino
presentan bajas concentraciones de insulina y de factores
de crecimiento; los que se normalizan rpidamente en la
vida postnatal, este fenmeno podra llevar a que los
tejidos perifricos desarrollen resistencia a la insulina con
elfindeevitarlahipoglicemiadebidoalrepentinocambio
en los niveles de insulina lo que llevara, finalmente, al
restodelasalteracionesmetablicasobservadasenlavida
adulta (Cianfarani et al. 1999). Interesantemente, si la
restriccin de crecimiento in utero no es seguida por
crecimiento compensatorio, algunas de las condiciones
deletreas observadas en la vida adulta son prevenidas,
comohasidodemostradoenratas(Howieetal.2012).
Patologasdelembarazo
Preeclampsia:Unaplacentacinanormalpuedeconducira
defectosenlaremodelacindelasarteriasuterinas,loque
reduceelflujouteroplacentario,llevandoaldesarrollode
preeclampsia. Esta patologa se caracteriza por
hipertensin arterial materna, albuminuria y puede o no
estarasociadaarestriccindelcrecimientofetal(Khong&
Brosens 2011). Al igual que en los modelos animales de
restriccindelsuministrodeoxgenos,loshijosdemujeres
conpreeclampsiadesarrollanhipertensinarterialytienen
el doble del riesgo de sufrir infartos en la vida adulta
(Kajantie et al. 2010, Kajantie et al. 2009). Ms an, el
incrementoenlapresinsanguneaestpresentedesdela
adolescenciayesindependientedelpesoalnacer(Daviset
al.2012).
Obesidad:Enloshumanoslaobesidadmaternadurantela
gestacin incrementa el riesgo de obesidad, diabetes tipo
2,enfermedadcardiovascularycncerensudescendencia
(Thangaratinam & Jolly 2010, Gunderson et al. 2000). Es
interesantenotarqueloshijosdemadresobesasacumulan
unamayorcantidaddetejidoadiposo,desarrollaninsulino
resistencia y presentan elevadas concentraciones
plasmticas de citoquinas proinflamatorias desde el
nacimiento (Catalano et al. 2009). Adems, un reciente
estudio realizado en 3074 madres obesas durante la
gestacindemostrquesushijospresentabanobesidade
hipertensinarterialdesdelaniez(Gademanetal.2013).
Estasalteracionesobservadasenlasprimerageneracinde
hijos nacidos de madres obesas, tambin puede tener
repercusiones en las siguientes generaciones dado que
estudiosanimaleshanmostradosunamayorpropensina
obesidadysndromemetablicoenlasegundageneracin
de animales expuestos a obesidad materna (King et al.
2013).
Diabetes gestacional: En la diabetes gestacional la
hiperglicemia materna, principalmente en el tercer
trimestre de embarazo, conduce a hiperglicemia e
hiperinsulinemia fetal lo que propicia un mayor
crecimiento debido a acumulacin de tejido adiposo
(Gilmartin et al. 2008). La hiperglicemia aumenta los
nivelesdemarcadoresdeestrsoxidativoydisminuyelos
niveles circulantes de vitamina A y D en las embarazadas
(Peuchantetal.2004).Enunestudiorealizadoenmujeres
entre 18 a 27 aos nacidas de madres con diabetes
gestacional, mostr que ellas tenan dos a cuatro veces
mayor riesgo de desarrollar obesidad y sndrome
metablico que mujeres nacidas de embarazos normales.
Adems este riesgo se incrementaba a medida que
aumentabanlosnivelesdeglucosamaternaenayunasy2
horaspostcargadeglucosa(Greenetal.1990).
Exposicinahormonas
Glucocorticoides:Laelevacindelosnivelesdecortisolal
finaldelembarazopareceseresencialparalamaduracin
de diferentes rganos fetales (Challis et al. 2001). Sin
embargo, la sobreexposicin a glucocorticoides en etapas
previas conduce a restriccin del crecimiento fetal con
efectosdeletreosenelsistemacardiovascular,morfologa
renal, alteraciones del eje reninaangiotensina y en la
glicogeneognesis por modulacin de enzimas hepticas.
(Reynolds2013).
Losnivelesdeglucocorticoidesfetalessonreguladosporla
enzima11hidroxiesteroidedeshidrogenasatipo1ytipo2
(11HSD1 y 11HSD2). Los glucocorticoides activos
(cortisol en humanos, corticosterona en roedores) son
oxidados por 11HSD2 a esteroides inactivos (cortisona,
11dehidrocorticosterona respectivamente), para reducir
losnivelesdeglucocorticoidesintracelulares.Porotrolado,
laconversinaesteroidesactivospuedeocurrirmediante
laaccindelaenzima11HSD1(Cottrelletal.2013).
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):36
Figura2:Interaccinentrefactoresmaternos,placentariosyfetalesqueconducenalaprogramacinfetal.11HSD:11
hidroxiesteroidedeshidrogenasa;3HSD:3hidroxiesteroidedeshidrogenasa;O2:Oxgeno.
Enratas,lainactivacinexperimentaldela11HSD2ola
administracin de glucocorticoides exgenos durante la
gestacin reducen el peso de las cras e inducen la
aparicin de anormalidades metablicas en la vida adulta
(Nyirendaetal.1998,Tangetal.2011).Ratonesknockout
para 11HSD2 muestran alteraciones cardiovasculares
que incluyen hipertensin, hipokalemia, poliuria
(Kotelevtsev et al. 1999), adems de alteraciones
conductuales,queincluyenmayoresnivelesdeansiedady
depresin(Holmesetal.2006).
Esteroides sexuales: Los esteroides sexuales producidos
por la madre, por la placenta o por el feto durante la
gestacinsonimportantesparaelnormaldesarrollofetal.
Aunque, la excesiva produccin de ellos o su menor
metabolizacin acarreaconsecuenciasdeletreascomose
ha demostrado en modelos animales. La exposicin
prenatalatestosteronaenovejasconducearestriccindel
crecimiento intrauterino y crecimiento compensatorio lo
cual es ms evidente en hembras que en machos
(Manikkametal.2004).Adems,inducealteracionesenla
secrecin insulnica y en la expresin gnica de enzimas
relacionadas con el metabolismo heptico, junto con la
presencia de hgado graso a edades tempranas en las
hembras(Hoggetal.2011).
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):37
PLACENTAYPROGRAMACINFETAL
La funcin placentaria es regulada principalmente por
seales maternas y fetales, lo que en conjunto forman lo
queseconocecomounidadfetoplacentaria.Atravsdela
placenta, el feto recibe oxgeno y nutrientes (glucosa,
aminocidos,lpidos,vitaminas,mineralesyagua)desdela
circulacinmaternayeliminalosdesechosproducidospor
su metabolismo. Adems, la placenta produce hormonas
quesonnecesariasparaelmantenimientodelembarazoy
eldesarrollofetal,talescomofactoresdecrecimientoque
estimulan la transferencia de nutrientes e inducen el
desarrollo placentario, hormonas que regulan el
metabolismo materno y fetal como citoquinas, hormonas
esteroidales como progesterona que mantiene la
quiescencia uterina y evita el rechazo inmunolgico de la
madre hacia el feto, estrgenos que favorecen la
circulacin sangunea en la placenta y cumplen mltiples
funciones en el crecimiento fetal y glucocorticoides que
estimulan el desarrollo del pulmn, hgado, estomago,
musculo esqueltico y tejido adiposo fetal (John &
Hemberger2012).
En cierta forma, el feto se comunica con la madre y el
medioquelarodeaatravsdeprocesosqueocurrenenla
placenta y que se manifiestan como cambios en la
produccin y respuesta del tejido placentario a las
hormonas del embarazo. En este mismo sentido, la
placenta puede metabolizar muchos factores maternos
queafectaneldesarrollofetal,manteniendoaisladoalfeto
de los grandes cambios que suceden en el medio
ambiente.Enlaplacentaexistenunaseriedeenzimasque
degradansustanciasnocivastalescomodrogas,frmacoso
biencontaminantesmedioambientales,ascomoelexceso
de hormonas maternas (Syme et al. 2004). Sin embargo,
esta capacidad es limitada y si es sobrepasada afecta al
desarrollofetal.
Lasclulastrofoblsticassonelprimerlinajecelularquese
diferenciaenel desarrollodelosmamferos,estsclulas
permiten la implantacin y a partir de ella se generan la
mayora de los tejidos extraembrionarios. Al inicio de la
implantacin, las clulas citotrofoblsticas nutren al
embrin por medio de la fagocitosis de las clulas
endometriales.Luegoinvadenarteriasuterinas,conlocual
asegura el suministro de oxgeno. Hacia el final de la
segundasemanadegestacinseinicialacirculacintero
placentaria. La fusin de los citotrofoblastos forma el
sinciciotrofoblasto que delimita la circulacin materna y
fetal.Esteepitelioesfuncionalmenteactivoyaqueatravs
delseproduceeltransportedenutrientes,sesintetizan
hormonas y expresa mltiples grupos enzimticos
encargadosdedetoxificacincelular.
El crecimiento fetal conlleva una mayor demanda de
nutrientes,porlotantolasuperficiedelsinciciotrofoblasto
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):38
EFECTODELDIMORFISMOSEXUAL
PLACENTAYDIMORFISMOSEXUAL
Durantedcadassehaconsideradoalaplacentacomoun
rganoasexuado.Sinembargo,hoyendasabemosqueen
humanos como en roedores, la placenta presenta
dimorfismo sexual. Sood y col. observaron una mayor
expresin de genes asociados a la respuesta inmune tales
como JAK1, IL2RB, clusterina, LTPB, CXCL1, IL1RL1 y
receptor de TNF en placenta de fetos femeninos en
comparacin a la de fetos masculinos (Sood et al. 2006).
Porotrolado,laplacentarespondealainflamacindeuna
manera sexo dependiente (Scott et al. 2009). Las clulas
endoteliales de placentas de sexo femenino presentan un
mayor nmero de genes influenciados por el sexo fetal, a
diferencia de lo observado en placentas de fetos
masculinos donde el mayor nmero de genes regulados
por el sexo se encuentran en las clulas del sincicio y del
citotrofoblasto (Cvitic et al. 2013). Este estudio tambin
mostrquelosgenesquepresentandimorfismosexualse
relacionan con migracin celular, metabolismo lipdico,
muerte celular y presentacin de antgenos en clulas
trofoblsticas, mientras que en clulas endoteliales estos
genes se asocian mayormente con migracin celular y
trficointracelular(Cviticetal.2013).
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):39
actividaddetransportadoresdeaminocidoscomohasido
demostrado en ratas (Sathishkumar et al. 2012).
Interesantemente, al final de la gestacin, la placenta de
fetos femeninos expresan ms 5reductasa tipo I que la
placenta de fetos masculinos (Vu et al. 2009). Lo que
sugiere que al final del embarazo las placentas de fetos
femeninos podran estar ms expuestas a la accin
andrognicaquelaplacentadefetosmasculinos.Porotro
lado,sehaobservadoquelaplacentatienelacapacidadde
reactivarelcromosomaXinactivo(Migeonetal.2005).Lo
que apunta a la posibilidad que la placenta humana en
fetos femeninos podra modificar de manera no aleatoria
el estado de inactivacin del cromosoma X, lo que puede
contribuiraldimorfismosexualenlaplacenta.
LametilacindelADNymodificacionesenlashistonasson
importantes mecanismos que participan en la regulacin
epigentica(Wolffe&Matzke1999).LametilacindelADN
ocurreprincipalmenteenlascitosinasderegionesricasen
citosinas o islas (CpG), la hipo o hipermetilacin de
mltiples genes estn asociados a diferentes condiciones
de salud y enfermedades (Jaenisch & Bird 2003). En
mamferos, la metilacin del ADN es catalizada por ADN
metiltransferasas de mantenimiento (DNMT1) y las de
novo(DNMT3AyDNMT3B)(Bestor2000).Porsuparte,las
modificacionesenlashistonas,lasprotenasencargadasde
mantener el ADN compactado, son mediadas por
fosforilaciones,
sumoilaciones,
ubiquitinaciones,
metilaciones, desaminaciones y acetilaciones, que
conducen a cambios conformacionales que alteran la
expresin gnica (Margueron & Reinberg 2010). Por otro
lado,elARNnocodificante,principalmentelosmicroARNs
(miARN), ARN largo no codificante, ARN pequeo de
interferencia y PiwiARN pueden ser inducidos por seales
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):40
Asuvez,lainsuficienciaplacentariapromueveenlascras
despus del nacimiento, un patrn de hipometilacin del
ADN y una mayor acetilacin de histonas H3 a nivel
heptico (MacLennan et al. 2004). A nivel renal, se ha
observado unadisminucin de la metilacin en sitios CpG
delpromotordep53yunarelativahipometilacindelgen
deDNMT1,loquepodraconduciraunamayorapoptosisy
reduccindelnmerodenefronas(Phametal.2003).
Dietas ricas en grasa durante la gestacin producen un
incremento en los niveles de ARN para IGF2, PPAR y
CPT1a junto con una expresin alterada en 5.7% de los
miARNhepticosdelascras,loquetalcomosucedecon
los animales restringidos in utero, podran conducir a
alteracionesenelmetabolismodelpidosanivelheptico
(Zhangetal.2009).Adems,laexcesivaingestadegrasas
durante la gestacin conduce a una disminucin del
contenido de ADN mitocondrial en clulas renales y
articas, lo que podra estar relacionado con una
disminucin global del ADN mitocondrial y disfuncin de
lasclulaspancreticas(Tayloretal.2005).
En ratones se ha demostrado que dietas altas en grasas
producen una desregulacin de genes improntados, que
incluyen cluster para Igf2r, lo cual podra tener
consecuencias en la funcin metablica de la placenta
(GallouKabani et al. 2010). Adems, cambios en los
patronesdemetilacindelgenIGF2/H19enelgenomade
la placenta se asocia con variaciones en el peso de los
recinnacidos(StPierreetal.2012).
LaexpresindemicroARNshademostradoestaralterada
en placentas de mujeres con preeclampsia y en nios
nacidos pequeos para la edad gestacional (Pineles et al.
2007, Maccani & Marsit 2011). Un estudio preliminar
mostr que mujeres con diabetes gestacional y
preeclampsiapresentabanunmenorpatrndemetilacin
globalenplacentayensangredecordn,mientrasqueen
mujeres obesas el patrn de metilacin fue mayor en
comparacin con mujeres sanas (Nomura et al. 2014). Un
anlisis ms exhaustivo, en mujeres con diabetes
gestacional detect alrededor de 3500 genes que
presentan patrones de metilacin diferentes a los de
mujeres no diabticas. De estos genes, 326 en placenta y
228 en sangre de cordn estn asociados con el peso del
recinnacidosyconvasmetablicas(Ruchatetal.2013).
Por lo tanto, la evidencia experimental apunta a que
mecanismos epigenticos estn relacionados con la
expresin y mantenimiento de los efectos de la
programacinfetal.Aunquelainformacinenhumanoses
escasa la evidencia de cambios en los patrones de
metilacinenlaplacentayensangrecordnsugierenque
estos mecanismos tambin se expresan en humanos tal
comosucedeenlosmodelosanimales.Aunqueevaluarsu
efecto a largo plazo es una tarea difcil dado que los
patronesdemetilacinsemodificanpordiferentesseales
ambientales que podran estar presentes en la vida
postnatal.
CONCLUSIN
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):41
AGRADECIMIENTOS:
Proyecto FONDECYT Iniciacin N 11130250. Los autores
deestetrabajodeclarannotenerconflicosdeinteres.
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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):46
ARTCULODEREVISIN
REGULACINNEURONALDELAFUNCINOVRICADURANTEELENVEJECIMIENTO
REPRODUCTIVO
(Neuronalregulationofovarianfunctionduringreproductiveaging)
LaboratoriodeNeurobioqumica,Depto.BioqumicayBiologaMolecular,FacultaddeCienciasQumicasyFarmacuticas,UniversidaddeChile.
2
LaboratoriodeEndocrinologaReproductiva,HospitalClinico,UniversidaddeChile.
RESUMEN
Cmo funciona el reloj biolgico que establece el cese de la funcin ovrica o el envejecimiento reproductivo es hasta ahora
desconocido, si bien hay bastante informacin en la literatura sobre la regulacin endocrina poco o nada se sabe sobre la
regulacinnerviosadelovarioduranteelenvejecimiento.Lacomprensindeesteprocesoesmuyrelevanteyaquepormotivos
econmicos,socialeseducacionalesetc,lamujertantoenchilecomoenpasesendesarrollohadecididoposponerlamaternidad
hastadespusdelos30aosdeedad.Elmayorniveleducacionalalcanzadoporlamujerhaacrecentadosuparticipacinenel
campolaboral,lograndoindependenciaeconmicaysocial,loquellevaalapostergacindelamaternidadhaciaelperiodode
subfertilidad, despus de los 32 aos de edad. Justo cuando disminuye la tasa de fertilidad y el xito de los programas de
fertilizacin in vitro. Por lo tanto, resulta importante no solo comprender el proceso del envejecimiento reproductivo, sino
tambin los mecanismos que establecen el cese de la funcin ovrica, particularmente, la participacin del sistema nervioso
simpticoenlaregulacindeldesarrollofolicular.Paraello,hemosrecurridoatcnicasdebiologamolecular,farmacolgicasy
estudiosinvitro,anlisismorfolgicoetc.,enelmodelomridoquehademostradosermuytilenelestudiodelosmecanismos
neuroendocrinos de la funcin ovrica y han permitido conocer los mecanismos de regulacin que participan en el sistema
reproductivohumano.
PalabrasClaves:Envejecimientoovrico,sistemanerviososimptico,quistesfoliculares,desarrollofolicular,subfertilidad.
PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile
INTRODUCCIN
Periododefertilidadptimo
Lareservadefolculosprimordialesenelovariodetermina
la duracin del perodo frtil en la mujer. La edad ptima
defertilidadenlamujersehaestablecidoentrelos18y31
aos(teVelde1998),perododespusdelcuallafertilidad
comienza a decrecer, hasta llegar al perodo crtico de
subfertilidadqueseestablecealrededordelos37.5aos
de edad (Faddyet al. 1992, te Velde & Pearson2002). En
este perodo, el contenido de folculos primordiales en el
ovariodisminuyeaproximadamentea25.000desdelos1,5
millones que existen en el ovario a momento del
nacimiento. Cuando la reserva folicular disminuye hasta
aproximadamente 1000 folculos, (alrededor de los 50,5
aosdeedad)elovarioesinactivo,nopuedeestablecerel
Correspondencia a: Dr. Alfonso Paredes Vargas, Calle Sergio Livingstone 1007, Independencia. Telfono: +56229782922; Correo Electrnico:
aparedes@ciq.uchile.cl
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):47
Recientemente,sehadescritoquelosovariosdemujeres
pre y posmenopusicas presentan caractersticas del
desarrollo folicular similar al del ovario poliqustico (PCO)
(Birdsall&Farquhar1996,Margolinetal.2005).Sedetiene
eldesarrollofolicular,elovariopresentaunmenornmero
defolculosantralesypermanecenlasestructurasqusticas
tpicas de la condicin PCO. Esto tambin se da en
roedores,yaqueestudiosrealizadosenratndemuestran
que, al igual que lo que ocurre en humanos, existe un
aumento en la aparicin de quistes de inclusin con la
edad(Clowetal.2002,Tanetal.2005),enratas,tambin
se produce una aumento de quistes foliculares que
perduran durante el periodo de subfertilidad hasta que el
ovario se hace afuncional, haciendo que la formacin y
mantencin de quistes, y la disminucin acelerada de la
reservafolicularseanunacaractersticadelenvejecimiento
reproductivo(Acunaetal.2009,Fernandoisetal.2012).
Infertilidadversusedad
Dinmicadeldesarrollofolicular
Inervacinovrica
Sistemaextrnseco:Elovariotantoderatascomomujeres,
posee regulacin nerviosa simptica, para ello, el ovario
estinervadoextrnsecamenteporlasproyeccionesdelas
vas nerviosas simpticas y sensoriales. Las vas nerviosas
simpticasestncompuestasporneuronasquecontienen
norepinefrina (NE) y neuropptidoY (NPY) y las vas
sensoriales por fibras que contienen sustancia P (SP) y
pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
Ambos vas poseen fibras nerviosas que contienen,
adems, VIP (Lawrence & Burden 1980, Klein et al. 1989,
Klein&Burden1988).
La inervacin extrnseca posee dos rutas de entrada: el
plexonerviosoyelnervioovricosuperior(SON).Elplexo
nerviosoviajajuntoalosvasossanguneos,llevalamayora
delasfibrassensoriales,losnerviosconNPYyelgruesode
la inervacin noradrenrgica que controla la vasculatura
(Baljet&Drukker1979,Burdenetal.1985,Klein&Burden
1988).
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):48
Figura1
Desarrollo follicular durante el envejecimiento ovrico en rata. El cese de la funcin ovrica est dado principalmente por la prdida de
folculosyaparicindequistesfolicuares.Eldesarrollofolicularseiniciaconelcrecimientodeunacohortedefolculosprimordiales.Elprimer
signo visible de seleccin de folculos para iniciar el crecimiento es el aumento de tamao del ovocito, seguido de la transformacin de las
clulasdepregranulosadeformaplanaaunacuboidal,convirtindosedetalmaneraenfolculosprimarios.Cuandoestosfolculoscomienzana
crecerylasclulasdelagranulosaproliferanylatecacomienzaaorganizarse,pasanaformarlosfolculossecundarios.Lasclulasfoliculares
producenlquidoquecontieneprotenas,electrolitosyhormonas,elqueseacumulaenlosespaciosintercelularesdelagranulosa,formandoun
antro,raznporlacual,losfolculosadquierenelnombredeantrales,deellos,existirunfolculodominantequeaumentadetamaopara
denominarse folculo preovulatorio y slo uno de todos los reclutados (en el caso humano), libera el ovocito hacia el oviducto, fenmeno
conocido como ovulacin. Las clulas de la granulosa de dicho folculo se diferencian y luteinizan, formando el cuerpo lteo, que secreta
activamente progesterona. El resto de los folculos reclutados, se degeneran en un proceso llamado atresia (fol atrsicos), que involucra
apoptosisomuertecelularprogramadaAveces este procesono ocurrecorrectamente,yalgunosfolculospersisten,llenndosedelquido y
ocupandounvolumenconsiderabledentrodelovario,dichasestructurassondenominadasestructurasqusticas(Enratas,folculostipoIII,pre
quistesyquistes),lasqueimpidenelfuncionamientonormaldelovario).
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):49
Aestosesumaelsistemacolinrgico(Mayerhofer&Kunz
2005). Si bien el ovario carece del sistema nervioso
parasimptico,sehadescritoqueelovariocontienevarios
de los elementos para ejercer un efecto anlogo a este
sistema, acetilcolina ( ACh ), receptor de ACh (Batra et al.
1993)ylasenzimasquelasintetizan(Fritzetal.2001).En
elovario,laAChnotieneunorigenneuronal,esproducida
por las clulas de la granulosa, donde tendra un rol
importanteenlosfolculosencrecimiento,debidoaquela
enzima que sintetiza ACh, la colina acetiltransferasa, se
expresaslo en folculos antrales en crecimiento. Es decir
folculos que estn bajo el efecto de la hormona folculo
estimulante (FSH ), Mayerhofer y colaboradores sugieren
que la ACh y la FSH podran estar relacionadas para
permitir el crecimiento de los folculos y las
esteroidogenesis (Mayerhofer & Kunz 2005). La va de
sealizacin de ACh es mediada por receptores
mucarnicosenelovario.Laactivacindeestosreceptores
aumentaelcalciointracelularyactivanuncanaldepotasio
queresultaenlahiperpolarizacindelamembrana,loque
a su vez, permite la activacin de otros canales inicos
dependientes de voltaje (Kunz et al. 2007). Por otro lado,
estudios en granulosa humana mostraron que ACh
participa en la fosforilacin de conexina 43, una protena
que mantiene la unin entre las clulas de granulosa. La
fosforilacin de conexina 43 permitira la interrupcin de
la comunicacin intercelular, lo que facilitara que la
granulosa entre en proliferacin y el folculo antral
continesucrecimiento(Mayerhofer&Kunz2005).
Sistemanerviososimpticoregulalafuncinovrica
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):50
Figura2
Regulacinneuroendocrinadelovario.Lafuncinovricaesreguladaatravsdedosvas:a)eltradicionalejehormonal,quecomienzaenel
hipotlamo, desde donde se secreta la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), la que acta sobre la hipfisis anterior para inducir la
liberacindegonadotrofinas,hormonafolculoestimulante(FSH)yhormonaluteinizante(LH).Laotravareguladoraesdeorigennervioso.El
ovario recibe inervacin desde el hipotlamo, desde donde presenta varios relevos neuronales hasta llegar al ganglio celiaco, donde se
encuentra las neuronas simpticos que proyectan sus axones a travs del nervio ovrico superior (SON) para inervar distintos componentes
estructuralesdelovario,incluyendotejidointersticialylosfolculosendesarrollo.Ambasvasestimulanlasclulasdelovario,pararegularlos
procesosdedesarrollofolicularyesteroidogenesis.NA:noradrenalina,P4:Progesterona,A4:testosterona,E2:estradiol.
Losreceptoresadrenrgicosenelovariosonensumayora
del subtipo 2 y la NA acta sobre estos receptores,
modificando el desarrollo folicular y estimulando la
secrecin de esteroides (Adashi & Hsueh 1981), la sobre
activacin de estos receptores, se podra asociar con el
desarrollo y mantenimiento de estructuras qusticas,
principalmente durante el envejecimiento (Acuna et al.
2009). En el laboratorio hemos demostrado que al
bloquear el efecto de la actividad simptica durante el
periodo de subfertilidad. a travs de la administracin in
vivo de propanolol, un antagonista de los receptores
adrenrgicos, durante 2 meses en ratas en periodo de
subfertilidad, esta recupera la funcin ovrica y retrasa el
envejecimiento ovrico, debido a que el bloqueo de la
actividad simptica induce una disminucin de la
formacin de quistes y mejora el desarrollo folicular,
favoreciendo la ovulacin y la esteroidognesis
(Fernandois et al. 2012 , Luna et al. 2012 , Nugent et al.
2012).Estosresultadosnossiguierenqueelbloqueodela
actividadsimpticaenestaetapareproductivapodra
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):51
Figura3
Desarrollofolicularalfinaldelperiodoreproductivo.Elaumentonormaldelaactividaddelsistemanerviososimpticodeovarioduranteel
periodo de subfertilidad y antes de cese de las funciones ovricas participa en la formacin de folculos qusticos, alterando el desarrollo
folicularylainhibicindeprocesodeovulacin(adaptadodeNungetycolaboradores2012).
quepermiteunarespuestaadaptativaalasimpatectoma,
despus de los 6 meses, ya que a los 4 meses de edad el
contenidodeNEestadisminuidosoloenun50%enovario
de rata tratadas con guanetidina (Venegas tesis
Bioqumica). Si a los 6 meses de edad el contenido de NE
intraovrico no cambia, puede indicar que esta
recuperacinenelcontenidodeNEpuedeparticiparlava
de inervacin intrnseca del ovario, lo que requiere ser
estudiado. El anlisis morfolgico del ovario de ratas
desnervadas result en una alteracin en el desarrollo
folicular, disminuy el tamao de los folculos antrales, y
aument el nmero de estructuras qusticas, siendo stos
ltimostambin,demenortamaoenovarioderatade10
meses de edad., lo que podra estar relacionado con la
recuperacin de la inervacin noradrenrgica. Por otro
lado, la simpatectoma neonatal inducida al seccionar el
nervio ovrico superior en ovario de rata adulta joven
muestra una disminucin en el tamao y nmero de
folculosantrales,aumentalaatresiafolicularporaumento
de apoptosis de la granulosa y una disminucin en la
proliferacindeesta.(Zhangetal.2010,MoralesLedesma
et al. 2012), los autores no cuantificaron el contenido de
NE para establecer si el ovarios recupera el contenido de
NE a los 90 das de edad, lo que resulta importante de
consideraryaquesehademostradoqueelovariodeuna
rataadultasereinervaalos21das.(Laraetal.2002).
DISCUSINYCONCLUSIN
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):52
AGRADECIMIENTOS:
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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):55
ARTCULOORIGINAL
FRMACOEPIDEMIOLOGADELINFARTOAGUDOALMIOCARDIOENELHOSPITALCLNICODE
LAUNIVERSIDADDECHILE:20AOSDEREGISTRO.ESTUDIOGEMI
(PharmacoepidemiologyofAcuteMyocardialInfarctionattheHospitalClnicoUniversidadde
Chile:20yearsofregistry.GEMIstudy)
ConstanzaLpez1,AndreaMadariaga1,RodrigoMaldonado1,PedroTorres2,ConsueloSanhueza2,
NicolsMartnez2,JuanCarlosPrietoRayo2,MarceloLlancaqueo3,SebastinGarca3,RubnAguayo3,
FelipeAshwell2,MarioZapata3,CarolinaNazzal4,JuanCarlosPrieto3,5
EstudiantedeMedicina,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile. InternodeMedicina,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile.
4
DepartamentoCardiovascular,HospitalClnico,UniversidaddeChile. EscueladeSaludPblica,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile.
5
ProgramadeFarmacologaMolecularyClnica,ICBM,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile.
RESUMEN
Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en Chile. En los ltimos 20 aos se han identificado los
medicamentosquesegnlaevidenciacientficaaumentanlasobrevidaenelInfartoAgudoalMiocardio(IAM).Ennuestropas,
laSociedadChilenadeCardiologahaeditadoydifundidoampliamentepautasparaelmanejodelIAM.
ElobjetivodeestetrabajoesanalizarlavariacineneltratamientofarmacolgicodelIAMenellapsode20aosderegistroen
elHospitalClnicodelaUniversidaddeChile(HCUCh),comopartedelRegistroGEMI,ylacomparacinentrehombresymujeres
deltratamientoyevolucinclnica.SeutilizlabasededatosdelGEMIdelHCUChentre1993y2012,queincluyunapoblacin
de 1.152 pacientes con diagnstico de IAM. La muestra se dividi en 5 periodos y se compararon variables como edad, sexo,
prevalencia de factores de riesgo, frecuencia de uso de medicamentos que mejoran la sobrevida. Adems, se analizaron los
procedimientosdereperfusinymortalidadintrahospitalaria.Ladistribucintotalsegnsexofuede282mujeres(24,5%)yde
870 hombres (75,5%). Los factores de riesgo no evidenciaron una tendencia clara de evolucin. Existi un empleo elevado de
aspirina durante todo el registro y un aumento sostenido de estatinas hacia el periodo final del registro, sin diferencias entre
sexos. Aument la utilizacin de betabloqueadores, IECA, ARA II y clopidogrel. Disminuy el uso de antagonistas de calcio.
Existieroncambiosenelusodetrombolticos(de30,3%a6,8%)yangioplastiaprimaria(de6,4%a62,1%).Amedidaquepasael
tiempo,lasdiferenciaseneltratamientosegngnerotiendeadisminuirysereducelamortalidadintrahospitalaria.
Comoconclusin,enelHCUCh,graciasalmanejoestandarizadoyeltratamientofarmacolgicorecomendado,seevidenciauna
disminucindelasdiferenciasenlostratamientossegngnero,quesehatraducidoenunadisminucinglobaldelamortalidad
intrahospitalaria.
PalabrasClaves:InfartodelMiocardio,Epidemiologa,Tratamiento,GuasdePrcticaClnica,MortalidadHospitalaria.
PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile
INTRODUCCIN
Correspondencia a: Dr. Juan Carlos Prieto, Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Avenida
Independencia1027Independencia,Santiago,Chile.CorreoElectrnico:jprieto@med.uchile.cl
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):56
MATERIALYMTODOS
Variablesanalizadas:
a) Antecedentes demogrficos: distribucin por edad y
sexo.
b) Factores de riesgo coronario: hipertensin arterial,
dislipidemia y diabetes. Se consider tanto el dato
aportado por el paciente como antecedentes de
tratamiento con frmacos especficos para estas
patologas. El tabaquismo se consider como positivo en
los pacientes que fumaban al momento del ingreso y
tambinsielpacienteeraexfumador.
c) Se analizaron los medicamentos empleados: aspirina,
clopidogrel, beta bloqueadores, inhibidores de la enzima
RESULTADOS
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):57
Tabla1.
CaractersticasdemogrficasyfactoresderiesgodepacientesconIAM.Comparacinentreperodos.
Elclopidogrelcomenzaregistrarsedesdeelperiodo2,y
esutilizadoconmenorfrecuenciaenmujeresenelperiodo
2 (28,3% hombres vs 9,6% mujeres, p<0,006), periodo 3
(67,8% hombres vs 39,7% mujeres, p<0,0001) y periodo 4
(62,8% hombres vs 49,3% mujeres, p<0,048). En el ltimo
periodonoexistierondiferenciassignificativasentresexos.
Enrelacinalasestatinas,sonregistradasdesdeelperiodo
3, con un incremento paulatino en su uso, llegando a un
97,8% en el periodo 5. No se observaron diferencias
significativas entre gneros. En cuanto a los antagonistas
del calcio, se observ una marcada tendencia a la
disminucin de su administracin, encontrndose
diferenciassignificativasensuusoentregnerossloenel
periodo 3 (6,1% en hombres vs 17,2% en mujeres,
p<0,009).
DISCUSIN
El IAM, como primera causa de muerte en Chile, ha
merecidoespecialatencinensumanejo,comoserefleja
en su inclusin precoz como patologa GES. Los datos
muestran que la edad promedio de presentacin del IAM
nosemodificdurantelos20aosderegistro.Enrelacin
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):58
Tabla2.
PrevalenciadeusointrahospitalariodemedicamentosenelIAM,segnsexoyperiodo.
*Diferenciasignificativaentrehombresymujeresp<0,05.IECA:InhibidorEnzimaConvertidoradeAngiotensina.ARAII:Antagonistadelreceptor
deAngiotensinaII.
Losinhibidoresdelaenzimaconvertidoradeangiotensina
reducenlamorbimortalidadpostinfarto,especialmentede
aquellos pacientes con disfuncin ventricular izquierda
(MINSAL, 2010). Los resultados muestran un aumento
progresivodesuuso.
Unarevisinsistemticadelos estudiosquehanutilizado
IECA de forma precoz en pacientes con IAM con
supradesniveldelST,ha indicadoqueestetratamientoes
seguro,bientoleradoyseasociaaunareduccinpequea
perosignificativadelamortalidada30das,producindose
lamayorpartedelbeneficioenlaprimerasemana(ISIS4,
1995).Lasopinionessiguensiendodivergentessobresihay
queadministrarIECAatodoslospacientesosloalosde
altoriesgo.
Los pacientes que no toleran el tratamiento con IECA
utilizan un ARA II (Dickstein K, 2002) (MINSAL, 2010), los
cuales aparecen registrados desde el cuarto periodo, con
un aumento creciente hacia el quinto periodo, sin
diferencias significativas entre hombres y mujeres. El uso
deunIECAounARAIIalcanzaal74,8%enlospacientesen
elperiodo5,loquereflejaunaumentosostenidoatravs
delosaos.
Figura1.
ProcedimientosdereperfusinenpacientesconIAMcon
elevacindelsegmentoSTsegnperiodo.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):59
Elclopidogrelhademostradoeficaciaenladisminucinde
lamortalidadjuntoalaaspirina(ChenZM,2005)(Sabatine
MS, 2005). La asociacin entre aspirina y clopidogrel se
recomiendaenpacientesconIAMconSDST,yaquereduce
el riesgo de trombosis intrastent, reinfarto y mortalidad
en pacientes sometidos a angioplastia (Mehta SR, 2001) y
la doble anti agregacin plaquetaria se asocia a mayores
beneficios clnicos postIAM de cualquier tipo (James SK,
2011)(WallentinL,2009)(WiviottSD,2007).Elempleode
clopidogrel, se registr desde el periodo 2, pero present
diferenciassignificativasentreambossexoshastaelcuarto
periodo,alcanzandoenelperiodo5unafrecuenciadeuso
similar entre mujeres y hombres. Esto puede deberse a
que no existe una recomendacin de uso de este
medicamento hasta el 2009, donde se incluye clopidogrel
como parte del tratamiento intrahospitalario en las guas
clnicasdelMINSALydelaSOCHICAR(GuardaE,2009).
Figura2.
Mortalidadintrahospitalariaporperiodo(a:global;b:segn
sexo).
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):60
CONCLUSIN
PodemosaceptarqueelregistroGEMIdelHCUChmuestra
a travs del tiempo, una disminucin de las diferencias
entre hombres y mujeres en la aplicacin de terapias
farmacolgicas que aumentan la sobrevida. Esto puede
relacionarse a la aplicacin de pautas de manejo
intrahospitalario que existen en Chile, lo que favorece un
tratamientoestandarizadodelIAM.
Si existen Guas Clnicas para el manejo del IAM, un plan
AUGE que estandariza el tratamiento farmacolgico y los
procedimientos, sumado a la mantencin de las
caractersticas demogrficas de los pacientes, podramos
suponerqueanivelpas,deberaesperarseunamortalidad
intrahospitalaria cada vez menor. Lo anterior puede ser
difcil de lograr en el mediano plazo, ya que no slo se
requiere de un buen tratamiento farmacolgico, sino
tambin de las tecnologas y recursos necesarios para
realizarestalaborencadacentroquerecibaunIAMenel
pas.
BIBLIOGRAFA:
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66.
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):61
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):62
INTRUCCIONESPARALOSAUTORES
i)TiposdeManuscritos:
(a) Investigaciones Originales (Full papers): Trabajos que reportan investigaciones originales realizadas con procedimientos experimentales
adecuados y segn las guas nacionales e internacionales para el uso de sujetos de experimentacin sern revisados para eventual
publicacinenlarevista(verpreparacindelmanuscrito).
(b) Comunicaciones Cortas (Short Communications): Reportes cientficos originales cuyo tamao debe ser de 1000 a 4000 palabras como
mximodeextensin,incluyendolaleyendadelafigura(noseincluyenlasreferencias).Estostrabajossolopuedenincluir1figuray1tabla
deresultados.Ensituacionesespecialesseconsideraran2figuraso2tablas.Nodebenserusadasmsde15referenciasenelmanuscrito
(c)Revisiones(Reviews):RevisionessobretemasrelevantesdelaFarmacologasernsolicitadosporelEditorenjefeoelcomiteditorial,a
travsdeinvitacinescrita.Estasrevisionesnorequerirnunaexhaustivarevisineditorialysernpublicadasenvolmenestemticosdela
RevistadeFarmacologadeChile.
(d)ColumnasdeOpininuotrasPublicaciones:Columnasdeopininsobretemasdecontingencianacionalqueinvolucrenpolticaspblicas
demedicamentos,correctousode medicamentosporpartedelapoblacinolaapariciny/o retiradade medicamentosenelmercado
nacional,sernsolicitadasporelEditorenjefeoelcomiteditorial,atravsdeinvitacinescrita.
ii)DetallesparaelenvodeManuscritos:
ElenvodemanuscritosalaRevistadeFarmacologadeChilepararevisin(Fullpapers,ShortCommunicationsoReviews)osolicitudesde
columnas de opinin deben ser enviados a los siguientes correos electrnicos (ramon.sotomayor@uv.cl cc: pablo.jara@uv.cl ). Se solicita
colocarenelasuntodelcorreoelectrnicolasiguientefrase:ManuscritoparaRev.Farmacol.Chile
iii)PreparacindelManuscrito:
*Se recomienda el uso del programa para procesar texto Word de Microsoft Office. Cuando guarde el manuscrito que ha elaborado se
solicitaquelaopcindeguardadosea:Guardarcomo:DocumentodeWord972003.
*El manuscrito debe ser escrito en formato Times New Roman tamao 12, doble espacio y a una columna. Las pginas del manuscrito
debenserenumeradasenelbordeinferiorderechoconnmerosarbigos.
*CualquierfigurainsertaenelmanuscritodebeserenformatoTIFF,JPEGoBMPdealtaresolucin(600dpi)yencasodeusartablassedebe
usarlaopcininsertartablasdeWord.Noserecomiendantablashechasconlaopcindeinsertarlneas.
*Fotografasygrficosacolorsonaceptadasparalaversindigital,sinembargoenlaversinimpresadelarevistaseutilizarlaimpresin
enescaladegrises.Ademsserecomiendaverificarlacalidaddelafigurareducindolaaltamaode1columnadeancho,esdecir8cm.
*La Revista de Farmacologa de Chile acepta trabajos en espaol, sin embargo previa autorizacin del comit editorial se podrn revisar
trabajoseninglsoportugus.
iv)EstructuradelArtculo:
iv.1)InvestigacionesOriginalesyComunicacionesCortas:
Cadaunadelasseccionesdelmanuscritodebeserenumeradaconnmerosarbigosycadasubdivisinconlanomenclatura(X.1).Nose
consideraenlaenumeracinelresumen(abstract).
Primerapgina:
Titulo:Elttulodeltrabajodebeserconcisoeinformativo.Noserecomiendanabreviacionesdepalabraseneltitulo.Sedebeincluirel
ttulodeltrabajoeningls.
NombredelosautoresyFiliacin:Sesolicitaindicarelnombredecadaautorysuapellido.Seaceptaincluirlainicialdelsegundonombre,
aunquenoesobligatorio.Altrminodecadaapellidosesolicitacolocarunnmeroarbigoensuperndicequerelacionaralautorconsu
respectivafiliacin.
AutorCorrespondiente:Sedebeindicarclaramentealautorcorrespondientedeltrabajo,incluyendo:Nombre,DireccinPostal,Telfono,
FaxyCorreoElectrnico.
Segundapgina:
Resumen(Abstract):Laextensinmximadelresumenesde300palabrasydebedescribirclaramenteelpropsitodelainvestigacin,
losprincipalesresultadosyprincipalconclusindeltrabajo.Elresumendebeserescritoenespaoleingls.
PalabrasClaves:Sedebenincluirpalabrasclavesquepermitanidentificarlosaspectosmsimportantesdeltrabajo.Noincluirmsde10
palabrasclaves.
Terceraymspginas:
Introduccin:Laintroduccinaltemaadiscutireneltrabajonodebetenerunaextensinsuperioralas750palabras.
MaterialesyMtodos:Sedebedetallarclaramentetodoslosmaterialesymetodologasutilizadaseneldesarrollodeltrabajo.Ademsse
debe explicitar en consentimiento biotico de la institucin donde fue realizada la investigacin. Los trabajos realizados en humanos
deben incluir el apego experimental a la Declaracin de Helsinki de la Asociacin Medica Mundial, considerando consentimiendo
informadoyaprobacindecomitdetica.
Resultados: Se debe incluir en detalle los principales resultados obtenidos, con sus respectivos anlisis estadsticos. No se aceptarn
trabajosparapublicarquenotenganunadecuadotratamientoestadstico.Laexpresingrficaderesultadospuedeserrealizadaatravs
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):63
degrficosde1columnadeancho(8cm)oagrupacionesdegrficosconunanchomximodedoscolumnas(16cm).Tambinsepueden
incluirtablasquedetallenresultadosrelevantesparaeltrabajo,incluyendonmerodecasosyvalordelasignificanciap.
DiscusindelosResultados:Ladiscusinderesultadosdebeserobjetivaysedebeevitarunaexcesivadiscusinbibliogrficaquereste
valor a los resultados presentados en el manuscrito. Es recomendado una conclusin final que indique las proyecciones de la
investigacin.
Agradecimientos:Sepuedenincluirlasfuentesdefinanciamientoquepermitieroneldesarrollodeltrabajo,indicandoclaramenteaque
autorcorrespondelafuentedefinanciamiento.Tambinsepuedenincluiragradecimientosapersonasqueprestaronayudatcnicaode
revisindelmanuscrito.Enestaseccinsedebedeclararsiexisticonflictodeinters.Encasodenohaberconflictodeinterssedebe
mencionar esta situacin. Se recomienda consultar la siguiente direccin URL http://zl.elsevier.es/es/revista/neurologia295/conflicto
interesespublicacionescientificas90101004editorial2012paraaclararenconceptoysituacionesdeconflictodeinters.
Referencias:Eneltextosedebencitarlasreferenciasconelapellidodelprimerautor,susinicialesyelaodelapublicacin.Enlaseccin
dereferenciassedebenordenarlasmismasporordenalfabtico.Serecomiendautilizaralgnprogramademanejodereferenciascomo
EndNoteconelformatodereferenciasdeJournalofNeurochemistry.
Ejemplos:
SemenovaM.M.,MakiHokkonenA.M.,CaoJ.,KomarovskiV.,ForsbergK.M.,KoistinahoM.,CoffeyE.T.andCourtneyM.J.(2007)Rho
mediatescalciumdependentactivationofp38alphaandsubsequentexcitotoxiccelldeath.Nat.Neurosci.10,436443.
La abreviacin de los ttulos de las revistas debe de acuerdo a el listado de revistas indexadas en Index Medicus (Superintendent of
Documents,USGovernmentPrintingOffice,Washington,DC20402,USA,DHEWPublicationNo.95267).Ejemplo:ActaNeurol.Scand.
ActaPhysiol.Scand.Anal.Biochem.Arch.Biochem.Biophys.Biochem.J.Biochem.Pharmacol.Biochim.Biophys.ActaBiol.Chem.Hoppe
SeylerBr.J.Pharmacol.Eur.J.Pharmacol.ExperientiaJ.Biol.Chem.J.CellBiol.J.Mol.Biol.J.Pharmacol.Exp.Ther.J.Physiol.(Lond.)Mol.
Pharmacol.NatureProc.NatlAcad.Sci.USAProc.Soc.Exp.Biol.Med.Science
iv.2)Revisiones:
Las revisiones de unidades temticas sern solicitadas por el editor en jefe o por el coeditor, sin embargo para aquellas unidades
temticasespecficasoficiaracomocoeditoralgnmiembrodelcomiteditorialqueseaespecialistaeneltema
Primerapgina:
Titulo:Elttulodeltrabajodebeserconcisoeinformativo.Noserecomiendanabreviacionesdepalabraseneltitulo.Sedebeincluirel
ttulodeltrabajoeningls.
NombredelosautoresyFiliacin:Sesolicitaindicarelnombredecadaautorysuapellido.Seaceptaincluirlainicialdelsegundonombre,
aunquenoesobligatorio.Altrminodecadaapellidosesolicitacolocarunnmeroarbigoensuperndicequerelacionaralautorconsu
respectivafiliacin.
AutorCorrespondiente:Sedebeindicarclaramentealautorcorrespondientedeltrabajo,incluyendo:Nombre,DireccinPostal,Telfono,
FaxyCorreoElectrnico.
Segundapgina:
Resumen(Abstract):Laextensinmximadelresumenesde300palabrasydebedescribirclaramenteelpropsitodelainvestigacin,
losprincipalesresultadosyprincipalconclusindeltrabajo.
PalabrasClaves:Sedebenincluirpalabrasclavesquepermitanidentificarlosaspectosmsimportantesdeltrabajo.Noincluirmsde10
palabrasclaves.
Terceraymspginas:
Introduccin:Laintroduccinaltemaadiscutireneltrabajonodebetenerunaextensinsuperioralas750palabras.
Temas a Desarrollar: Por cada tema que se pretenda desarrollar se debe entregar una visin objetiva que destaque los avances ms
importantesenlainvestigacincientfica.Sepuedendesarrollarsubtemas,destacandoclaramenteaqueunidadtemticacorresponde.
Serecomiendasiserevisaalgnprocedimientoexperimentalmencionarlasventajasydesventajasdesuaplicacin.Esrecomendadouna
conclusinfinalqueintegrelainformacinentregadaenlarevisin.
Agradecimientos:Sepuedenincluirlasfuentesdefinanciamientoquepermitieroneldesarrollodeltrabajo,indicandoclaramenteaque
autorcorrespondelafuentedefinanciamiento.Tambinsepuedenincluiragradecimientosapersonasqueprestaronayudatcnicaode
revisindelmanuscrito.Enestaseccinsedebedeclararsiexisticonflictodeinters.Encasodenohaberconflictodeinterssedebe
mencionar esta situacin. Se recomienda consultar la siguiente direccin URL http://zl.elsevier.es/es/revista/neurologia295/conflicto
interesespublicacionescientificas90101004editorial2012paraaclararenconceptoysituacionesdeconflictodeinters.
Referencias:Eneltextosedebencitarlasreferenciasconelapellidodelprimerautor,susinicialesyelaodelapublicacin.Enlaseccin
dereferenciassedebenordenarlasmismasporordenalfabtico.Serecomiendautilizaralgnprogramademanejodereferenciascomo
EndNoteconelformatodereferenciasdeJournalofNeurochemistry.
Ejemplos:
SemenovaM.M.,MakiHokkonenA.M.,CaoJ.,KomarovskiV.,ForsbergK.M.,KoistinahoM.,CoffeyE.T.andCourtneyM.J.(2007)Rho
mediatescalciumdependentactivationofp38alphaandsubsequentexcitotoxiccelldeath.Nat.Neurosci.10,436443.
La abreviacin de los ttulos de las revistas debe de acuerdo a el listado de revistas indexadas en Index Medicus (Superintendent of
Documents,USGovernmentPrintingOffice,Washington,DC20402,USA,DHEWPublicationNo.95267).Ejemplo:ActaNeurol.Scand.
ActaPhysiol.Scand.Anal.Biochem.Arch.Biochem.Biophys.Biochem.J.Biochem.Pharmacol.Biochim.Biophys.ActaBiol.Chem.Hoppe
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):64
SeylerBr.J.Pharmacol.Eur.J.Pharmacol.ExperientiaJ.Biol.Chem.J.CellBiol.J.Mol.Biol.J.Pharmacol.Exp.Ther.J.Physiol.(Lond.)Mol.
Pharmacol.NatureProc.NatlAcad.Sci.USAProc.Soc.Exp.Biol.Med.Science
LeyendasparalasFiguras
LosttulosyleyendasdelasFigurasdebenpresentarseenformaclaraycorta.Sedebeidentificaryexplicartodosmbolo,comoflecha,nmero
o letra que haya empleado para sealar alguna parte de las ilustraciones. En la reproduccin de preparaciones microscpicas, explicite la
ampliacinylosmtodosdetincinempleados.
UnidadesdeMedidayNomenclaturas.
Use unidades correspondientes al sistema mtrico decimal. Las abreviaturas deben ser definidas la primera vez que aparecen en el texto. El
listadodeabreviaturasdebeserdeacuerdoalasiguientepublicacinBiochem.J.(1978)169,127.Alfinalizaresteinstructivosemencionanlas
abreviaturasquenodeberanserdefinidas(ellistadoestaenidiomaingls).
La nomenclatura que se refiere a drogas y sustancias qumicas no teraputicas deben nombrarse de acuerdo a la nomenclatura IUPAC
(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry).MientrasqueparafrmacossoloseaceptaelnombregenricoINN(DCI).Respectoalos
nombres de fantasa solo pueden ser nombrados entre parntesis con el signo siempre que est registrada la patente y que no exista un
conflictodeintersevidenteconellaboratoriofabricantedelfrmaco.
PublicacindeArtculos:
Losartculosoriginalesdeinvestigacinoderevisinsernevaluadosporuncomitespecializado.Sinembargoparaaquellostrabajosde
revisin agrupados por unidades temticas especficas, el editor en jefe de la revista y el coeditor del nmero, antes de aceptar los
manuscritosrevisarnquesecumplanacabalidadlasinstruccionesantesdetalladas.
Los artculos originales de investigacin que no se agrupen en unidades temticas especficas y que sean aceptados para publicacin,
sern publicados en el volumen y nmero del congreso anual de la Sociedad de Farmacologa de Chile. La fecha aproximada de
publicacinsercomunicadaalosautoresconsuficienteantelacin.
Respecto a la revisin de artculos originales los revisores enviarn al Editor en Jefe, los cambios propuestos, sus opiniones, sus
proposiciones,rechazos,etctera,lascualesserncomunicadasalosautoresconabsolutaconfidencia.
LaspublicacionesdeartculosoriginalestendrnuncostodeUF0,3porpginaqueservirnparalamanutencindelaRevista.
AbreviacionesPermitidas:
ADP,CDP,GDP,IDP,UDP,5(pyro)diphosphatesofadenosine,cytidine,guanosine,inosine,anduridineAMP,etc.5phosphatesofadenosine,
etc. ANOVA, analysis of variance ATP, etc.5`(pyro)triphosphates of adenosine, etc. ATPase, adenosine triphosphatase bp, base pair Ci, curie
CoAandacylCoAcoenzymeAanditsacylderivatives(e.g.,acetylCoA)cpm,countsperminuteCNS,centralnervoussystemCSF,cerebrospinal
fluid Cyclic AMP, 3,5cyclic adenosine monophosphate Cyclic GMP3,5cyclic guanosine monophosphate DNA, deoxyribonucleic acid DNase,
deoxyribonuclease DOPA, 3,4dihydroxyphenylalanine dpm, dpsdisintegrations per minute, disintegrations per second EDTA, ethylene
diaminetetraacetate EEG, electroencephalogramEGTA, ethyleneglycol bis(aminoethylether)tetraacetate ELISA, enzymelinked immunosorbent
assayFAD,FADH2,flavinadeninedinucleotideanditsreducedformFMN,flavinmononucleotideg,averagegravityGABA,gammaaminobutyric
acid (not Gaba) GLC, gasliquid chromatography GSSG, GSH, glutathione, oxidized and reduced forms h, hour HEPES, N2
hydroxyethylpiperazineN2ethanesulfonic acid HPLC, high performance liquid chromatography Ig, immunoglobulin IR, infrared kb, kilobase
kDa,kilodaltonm,micronmin,minuteMPP+,1methyl4phenylpyridiniumMPTP,1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridineNAD+,NADH
oxidized and reduced forms of nicotinamideadenine dinucleotide NADP+, NADPHoxidized and reduced forms of nicotinamideadenine
dinucleotide phosphate NAD, NADP may be used when the oxidation state need not be indicated NMDA, NmethylDaspartate NMN,
nicotinamidemononucleotideNMR,nuclearmagneticresonancePCR,polymerasechainreactionPi,orthophosphate(inorganic)PNS,peripheral
nervoussystemPPi,pyrophosphate(inorganic)rpm,revolutionsperminuteRNA,ribonucleicacidRNase,ribonucleaseRT,reversetranscription
s,secondSEM,standarderrorofmeanSD,standarddeviationTLC,thinlayerchromatographyTris,2amino2hydroxymethylpropane1,3diol
UV,ultraviolet
Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):65