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IPOFISI ANTERIORE
Ormone della crescita
Lormone della crescita (GH) coinvolto nella regolazione della crescita e del rimodellamento di
tutti i tessuti, principalmente dei tessuti molli, cartilagine e tessuto osseo, attraverso un incremento
della sintesi proteica mediata dallIGF-1. Questo effetto si manifesta attraverso una modificazione
del bilancio idroelettrolitico, con un bilancio dellazoto e del fosforo positivo e una caduta del
livello ematico di urea e di amminoacidi. un ormone iperglicemizzante e quindi diabetogeno
.
Test di soppressione del GH con glucosio
Rationale. I pazienti sani presentano una soppressione del livello plasmatico di GH dopo
somministrazione di un carico glicemico; i pazienti con acromegalia non presentano alcun
fenomeno di soppressione.
Procedimento. Il test dovrebbe essere eseguito al mattino a digiuno con paziente sdraiato. Dopo la
raccolta di un campione ematico per determinare il livello basale di GH, si somministra una
soluzione di 100 g di glucosio per via orale. Il GH viene dosato in campioni raccolti a 60 e 120.
Interpretazione. Negli individui normali il GH sierico si abbassa sotto 2 ng/mL dopo circa 6075; i soggetti con acromegalia non presentano alcuna riduzione, anzi alcune volte si ha un
incremento paradosso di GH. Pazienti con patologie epatiche, uremia, soggetti che fanno uso di
eroina possono avere risultati falsamente positivi al test (mancanza di soppressione del GH
sierico). E ritenuto il test pi sensibile e specifico per la diagnosi di acromegalia.
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Procedimento. Il test dovrebbe essere eseguito a digiuno con il paziente in posizione clinostatica.
Un campione basale viene raccolto per determinare il GH basale, quindi larginina (0.5 g/kg peso
corporeo, sino al massimo di 30 g) viene infusa in vena per 30. Si raccoglie il sangue per il
dosaggio del GH sierico a 0, 30, 60 e 90 dallinizio dellinfusione.
Interpretazione. Il livello di GH nei soggetti normali sale almeno tre volte sopra il valore basale,
con un picco superiore a 10 ng/mL dopo 45- 60. Una risposta inferiore alla norma viene
osservata nei pazienti con carenza di GH, ma non specifica e richiede una conferma con altri
test. Infatti, numerosi soggetti normali, ipotiroidei o obesi hanno il picco che oscilla tra 5 e 8
ng/mL.
Prolattina
La prolattina (PRL) una proteina strutturalmente simile al GH con cui ha in comune 32
amminoacidi ed secreta dalle cellule lattotrope ipofisarie. La dopammina riveste un ruolo di
fondamentale importanza per la tonica inibizione che esercita su queste cellule.
Test al TRH
Rationale. Il TRH stimola direttamente lipofisi a liberare PRL. Questo test di stimolazione il
pi usato per la rapidit e semplicit di esecuzione e la costanza dei risultati.
Procedimento. Il test deve essere eseguito a digiuno con il paziente in posizione clinostatica. Due
prelievi basali a distanza di 15 sono indispensabili in considerazione dei possibili effetti indotti
dallo stress del prelievo sulla secrezione basale di PRL. Quindi, vengono iniettati in vena 200 g
di TRH e di seguito vengono raccolti campioni di sangue dopo 20, 60, 90 e 120.
Interpretazione. Il livello di PRL nei soggetti normali sale di 4 - 6 volte sopra il valore basale, con
il picco a 20- 30. Una risposta nell'ambito della normalit suggerisce una corretta capacit
secretoria da parte dellipofisi, mentre una risposta bassa o assente indica un danno ipofisario pur
non consentendo di individuarne la causa. In caso di ipotiroidismo primitivo i livelli basali di PRL
sono lievemente aumentati e lincremento della PRL dopo stimolazione maggiore rispetto alla
norma. La risposta alla prova del TRH non utile ai fini diagnostici nella ricerca di un tumore
ipofisario.
Test alla metoclopramide
Rationale. La metoclopramide (farmaco antiemetico) presenta una spiccata azione antagonista nei
confronti dei recettori della dopammina e per questa sua caratteristica in grado di aumentare la
secrezione di PRL. Il suo impiego trova indicazione in alternativa al test al TRH quando si
vogliano studiare soggetti con sospetta disfunzione tiroidea in quanto la sua azione non
influenzata da alterazioni dellasse ipotalamo ipofisi tiroide.
Procedimento. Il test deve essere eseguito a digiuno con il paziente in posizione clinostatica. Dopo
il prelievo basale viene somministrata in vena una dose di 5 mg di metoclopramide. Quindi
vengono eseguiti i prelievi dopo 15, 30, 45, 60, 90 per il dosaggio della PRL. Nellindividuo
normale si registra dopo 30 un picco 4-5 volte pi alto dei valori basali.
IPOFISI POSTERIORE
La funzione principale della vasopressina (ADH) quella di regolare la permeabilit allacqua del
dotto collettore e del tratto ascendente dellansa di Henle che regolano il bilancio dellacqua e
quindi losmolalit plasmatica e il volume dei fluidi corporei. La secrezione dellADH a sua
volta regolata dalla osmolalit plasmatica, dalla pressione arteriosa e dal volume plasmatico: una
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diminuzione del volume del sangue circolante del 10% o una caduta pressoria superiore al 5% ne
provoca la liberazione. Il diabete insipido pu essere causato o da insufficiente secrezione di ADH
(diabete insipido centrale) o da incapacit del rene di rispondere allADH (diabete insipido
nefrogenico). Il principio base dei test diagnostici che laumento dellosmolalit plasmatica da
privazione di liquidi o da infusione di soluzioni ipertoniche evidenzia la secrezione anomala
dellADH nei pazienti con diabete insipido. Questo pu essere documentato con il dosaggio
plasmatico o urinario dellADH o con la dimostrazione che losmolalit urinaria non aumenta
come quando viene somministrata vasopressina esogena in quantit sopramassimali.
Test della sete (Water Deprivation Test)
Rationale. La disidratazione costituisce un forte stimolo alla liberazione di ADH, misurabile sia
direttamente nel plasma, sia indirettamente come osmolalit urinaria. Nel caso in cui le urine
rimangano ipo-osmolali durante la mancata assunzione di acqua, la somministrazione di ADH
consente di differenziare un diabete insipido ipotalamico da quello nefrogenico. A causa della
notevole variabilit individuale, impossibile distinguere tra deficit di ADH e normale secrezione
di ADH se si utilizza unicamente il livello di osmolalit urinaria ottenuta dopo determinati periodi
di privazione dacqua. Diversamente, se dopo disidratazione prolungata la somministrazione di
vasopressina induce un ulteriore aumento dellosmolalit urinaria, ci sono validi motivi per
sospettare un deficit di vasopressina.
Procedimento. Questo test pu essere eseguito quando losmolalit plasmatica sia< 295mOsm/Kg.
Dopo avere svuotato la vescica il paziente viene pesato, quindi inizia il test della sete escludendo
lassunzione di qualunque liquido. Ogni ora viene raccolta lurina di cui si determina volume, peso
specifico e osmolalit, quindi si pesa il paziente (il test deve essere interrotto se si registra una
perdita di peso superiore al 3% di quello iniziale). Ogni 2 ore si preleva un campione di sangue e
si dosa lADH plasmatico. Dopo circa 8-12 h, quando losmolalit urinaria si stabilizzata (un
cambiamento< 30 mOsm/kg per 2 campioni consecutivi), si somministrano 5 unit di vasopressina
o 2 mg di desmopressina per via sottocutanea e si misura per le quattro ore successive il volume
urinario, losmolalit urinaria e plasmatica. In questo periodo il paziente pu bere.
Interpretazione. Un individuo normale o con polidipsia psicogena durante il regime secco perde
meno del 3% del peso corporeo e non presenta un incremento di sodio e di osmolalit plasmatica
importante ma produce urine concentrate (osmolalit <400 mOsm/Kg) con un incremento non
superiore del 9% dopo la somministrazione di desmopressina. Nei pazienti con diabete insipido
alla disidratazione consegue un incremento dellosmolalit plasmatica e della natriemia, ma non
consegue un aumento dellosmolalit urinaria (<400 mOsm/Kg, sovente meno concentrate del
plasma) e i livelli plasmatici di ADH non incrementano; dopo desmopressina, losmolalit
plasmatica si corregge mentre quella urinaria sale anche pi del 50% (>800 mOsm/Kg). I pazienti
con diabete insipido nefrogenico presentano natriemia e osmolalit plasmatica simile a quella del
diabete insipido ipotalamico ma presentano livelli di ADH ai limiti della norma o elevati quando
losmolalit > 300mOsm/Kg; infine, presentano modesti aumenti della osmolalit urinaria senza
ulteriori aumenti dopo somministrazione di desmopressina. I pazienti con polidipsia psicogena
spesso necessitano di una privazione di acqua prolungata prima che sia raggiunto un livello
costante di osmolalit urinaria e questa non aumenta del 9% dopo somministrazione di
vasopressina. Riassumendo:
A. Individuo normale:
1. osmolalit plasmatica 280-295 mOsm/kg;
2. rapporto osmolalit plasmatica/ osmolalit urinaria >2;
3. peso specifico urinario >1.015.
B. Diabete insipido ipotalamico:
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TIROIDE
La tiroide sintetizza il T3 e il T4; il controllo della secrezione ormonale si esercita a livello
ipofisario tramite il TSH e a livello ipotalamico tramite il TRH.
Test al TRH per TSH
Rationale. Le cellule ipofisarie che producono il TSH sono estremamente sensibili ai mutamenti
della concentrazione degli ormoni tiroidei. Quando i livelli di iodotironine si elevano al di sopra
del normale, la liberazione del TSH da parte dellipofisi viene fortemente ridotta o bloccata; nel
caso in cui gli ormoni tiroidei si abbassino al disotto della norma, la liberazione di TSH in risposta
al TRH sensibilmente aumentata. Particolari precauzioni devono essere adottate se il paziente
portatore di ipertensione arteriosa o di malattie cerebrovascolari.
Procedimento. Al paziente in clinostatismo e a digiuno da almeno 12 ore viene prelevato un
campione per determinare il TSH basale; quindi dopo la somministrazione di 500 g di TRH per
via endovenosa vengono eseguiti prelievi a 30, 60, 90 e 120 per il dosaggio del TSH. A volte
possono presentarsi effetti collaterali come nausea, vomito, stimolo alla minzione, flushing ed
aumento della pressione arteriosa, sapore metallico e molto raramente un fenomeno di apoplessia
ipofisaria.
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Interpretazione. Nellindividuo sano si ha un incremento del livello di TSH che supera di 5-10
volte il livello basale, con picco tra 15 e 20, seguito da un declino fino al rientro nei valori basali
dopo 60.
Una riduzione della funzione tiroidea, qualunque ne sia la causa, induce un aumento della
concentrazione di TSH in risposta al TRH, talvolta anche molto accentuata, mettendo cos in
evidenza la riserva dellormone. In caso di ipotiroidismo subclinico primitivo, con livelli di TSH
basale nella norma o lievemente superiore, e livelli dubbi di T3 e di T4, i pazienti rispondono al
TRH in modo esagerato e protratto nel tempo. In caso di tireotossicosi la risposta assente. Infine,
in caso di nodulo tiroideo iperfunzionante si pu avere una risposta assente anche nei pazienti
eutiroidei dal punto di vista clinico. Lipotiroidismo secondario o ipofisario associato ad una
risposta assente o insufficiente mentre lipotiroidismo ipotalamico associato ad una risposta
normale o aumentata. Con lintroduzione del dosaggio del TSH ultrasensibile, il test stato quasi
abbandonato; viene ancora usato unicamente nel sospetto di tumori dellipofisi TSH secernenti.
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short test: si somministra per via intramuscolo 250 g di ACTH sintetico (Synachten);
quindi si raccolgono campioni di sangue per il dosaggio di cortisolo al tempo 0, 30 e 60;
long test: si somministra 1 mg di ACTH sintetico (Synacthen Depot) che rappresenta uno
stimolo pi potente e prolungato in quanto la cortisolemia rimane alta per 24 ore. Quindi si
dosa il cortisolo plasmatico al tempo 0, 30, 60, 90 e 120; inoltre dopo 4 , 6, 8, 12, e 24
ore.
Interpretazione. Il picco del cortisolo sierico nel paziente normale nel caso di short test (valori
basali >5 g/dL) >20-30 g/dL con incrementi di 2-10 g/dL rispetto al basale. Un mancato
incremento indicativo di insufficienza, soppressione o atrofia surrenalica. Per quanto riguarda il
long test, questa prova mette in evidenza la seconda fase di dismissione dellormone che il test
rapido non evidenzia ed specifica per la diagnosi di morbo di Addison. Nel soggetto normale la
cortisolemia alla 4 ora >35 g/dL. Nellipopituitarismo sempre inferiore a questo valore e
spesso non supera i 20 g/dL. Nei soggetti con morbo di Addison a 12-16 ore dallinizio la
cortisolemia rimane bassa e nella forma secondaria la cortisolemia tende ad aumentare. Qualora
questa prova non fosse in grado di distinguere tra iposurrenalismo secondario e primitivo, utile
ricorrere alla somministrazione di 1 mg di Synachten Depot per 3 giorni consecutivi, con prelievi
di sangue alle ore 8, ed in ciascun giorno ogni due ore per almeno 4-6 ore consecutive. Mentre
nella forma secondaria si assiste ad un progressivo aumento della cortisolemia, nella malattia di
Addison i valori restano pressoch immodificati.
Test di stimolazione con il metopirone
Rationale. Il metopirone inibisce la 11 -idrossilasi, enzima che catalizza la reazione che precede
immediatamente la sintesi del cortisolo nella via metabolica degli ormoni corticosurrenalici. La
somministrazione di questo farmaco blocca la sintesi del cortisolo, il cui livello nel sangue cade
rapidamente. Leffetto del feedback negativo risulta diminuito comportando la liberazione di
ACTH ipofisario. Leffetto stimolatorio dellACTH sulla corteccia surrenalica comporta un
accumulo ed un incremento dei livelli dell11-deossicortisolo, precursore del cortisolo e substrato
della 11 -idrossilasi.
Procedimento. Il metopirone (30 mg/kg peso corporeo) viene sommministrato per via orale alle
ore 24 con del latte o del cibo per ritardarne lassorbimento. Alle ore 8 della mattina successiva si
raccoglie il sangue venoso per determinare i livelli di 11-deossicortisolo, cortisolo e ACTH.
Interpretazione. Nei soggetti normali, l11-deossicortisolo incrementa da meno di 1 g/dL a oltre
7 g/dL e lACTH supera i 150 pg/mL. Nessuna risposta o una risposta modesta (inferiore a
quella normale) viene osservata nei pazienti portatori di malattie ipotalamiche e/o ipofisarie, nei
pazienti portatori di sindrome di Cushing da neoplasia surrenalica o da neoplasie non endocrine
ACTH secernenti. Una risposta esagerata osservata nei pazienti portatori di sindrome di Cushing
di origine ipofisaria. Per stabilire la diagnosi di laboratorio della sindrome di Cushing leccesso di
cortisolo deve essere confermato. In primo luogo deve essere verificata la perdita del ritmo
circadiano del cortisolo e ci si ha quando il livello serale (mezzanotte) >50% di quello del
mattino (ore 6-8). Tuttavia, deve essere tenuto presente che nella sindrome di Cushing solo il 60%
dei pazienti perde il ritmo circadiano. Nella sindrome di Cushing il livello del cortisolo
raramente <7 g/dL; di norma tra 15 e 35 g/dL senza riferimento al momento del prelievo.
Alcuni autori, invece del ritmo circadiano, consigliano il dosaggio del cortisolo libero urinario
(UFC; VN >70 mg/m2/day). Tale misura deve essere eseguita in HPLC e il valore riferito alla
superficie corporea. Un valore elevato di UFC delle 24 h testimonia una sovraproduzione di
cortisolo. Se dopo la misura del cortisolo e di UFC la diagnosi biochimica non chiara sono
necessarie le prove di soppressione.
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Interpretazione. Nel soggetto normale si osserva una marcata diminuzione della cortisolemia e dei
17-idrossicorticosteroidi urinari. I pazienti con malattia di Cushing presentano: 1) una
soppressione del cortisolo libero urinario e dellescrezione di 17-idrossicorticosteroidi che porta a
valori <50% del basale al quarto giorno; 2) una perdita del ritmo circadiano di secrezione del
cortisolo; 3) cortisolo plasmatici <10 g/dL alle 8 del quinto giorno. I pazienti con adenoma o
carcinoma della corticale del surrene o con sindrome da ACTH ectopico presentano una
soppressione che non raggiunge il 50% dei valori basali.
FUNZIONALITA MINERALCORTICOIDEA
Lo studio dellattivit reninica si impone per valutare lipertensione reno-vascolare e i tumori
renali renina-secernenti. Inoltre, viene impiegata per discriminare liperaldosteronismo primitivo
da quello secondario, poich lattivit reninica risulta nel primo caso soppressa.
Test di stimolazione con la furosemide
Rationale. Lattivit della renina plasmatica varia con lo stato di idratazione e dipende dalla
quantit di sodio acquisito con la dieta. La somministrazione di furosemide (Lasix, un potente
diuretico dellansa) rappresenta un forte stimolo per la sintesi della renina.
Procedimento. Viene somministrata per via orale dopo digiuno notturno una dose di 40-80 mg di
furosemide. Il soggetto viene mantenuto in ortostatismo (seduto, in piedi o deambulante) per tutto
il tempo del test. Si preleva il sangue del paziente al tempo 0 e dopo 4 ore per determinare la
renina plasmatica.
Interpretazione. Le risposte devono essere definite sulla base della tecnica analitica impiegata,
tuttavia i valori di renina si attestano tra 2.5 e 12 ng/mL. Pazienti con una forma di ipertensione
renina-dipendente (per esempio, ipertensione nefrovascolare) presentano dei livelli di renina circa
cinque volte pi alti del normale. Incrementi maggiori della norma si possono osservare in
pazienti con una ipertensione essenziale, feocromocitoma e sindrome di Bartter. Pazienti con una
ipertensione da eccesso di mineralcorticoidi (es. aldosteronismo primario) usualmente presentano
la renina al di sotto del limite di rilevabilit, mentre quelli con aldosteronismo iporeninemico
presentano usualmente bassi livelli di renina ed aldosterone.
Saline Suppression Test
Rationale. Una rapida espansione del volume plasmatico mediante linfusione endovenosa di una
soluzione salina sopprime laldosterone plasmatico nei pazienti normali ma non in quelli con
iperaldosteronismo primitivo.
Procedimento. Prima di iniziare il test si deve escludere una eventuale ipokalliemia. Il paziente
deve essere svegliato alle ore 6 e mantenuto in ortostatismo. Si esegue un prelievo per determinare
laldosterone plasmatico alle ore 8. Quindi il paziente viene posto in posizione supina e infuso con
2 L di fisiologica per un periodo di 4 h. Si preleva il sangue alle ore 12 per determinare
laldosterone plasmatico.
Interpretazione. I soggetti normali presentano un livello di aldosterone plasmatico <5 ng/dL (140
pmol/L). Livelli superiori a 10 ng/dL sono generalmente osservabili nei pazienti portatori di
tumori aldosterone secernenti.
Test di soppressione con il fludrocortisone
Rationale. Il fludrocortisone un potente mineralcorticoide e sopprime la produzione di
aldosterone nei pazienti normali ma non in quelli con iperaldosteronismo primario.
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Procedimento. Prima di iniziare il test deve essere corretta con attenzione ogni eventuale
ipocalliemia e la potassiemia va monitorata per tutta la durata del test. Il fludrocortisone, 0.1 mg
ogni 6 ore, viene somministrato per 3 giorni consecutivi. Per determinare il livello basale di
aldosterone il paziente deve essere mantenuto in piedi per due ore e sottoposto a prelievo, prima
dellinizio del test. Si esegue quindi un altro prelievo dopo la somministrazione del
fludrocortisone (3 g). Le urine delle 24 ore per il dosaggio dellaldosterone urinario vanno raccolte
durante le prime 24 ore dallinizio della somministrazione ed al terzo giorno (tra le 48 e le 72 ore
dallinizio).
Interpretazione. I pazienti normali mostrano un livello di soppressione dellaldosterone plasmatico
che lo porta a valori <4 ng/dL; laldosterone urinario <20 g/die al terzo giorno.
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