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29. TEST DINAMICI PER LO STUDIO


DELLASSETTO ORMONALE
INTRODUZIONE
Quando presente una grave disfunzione endocrina la sintomatologia, insieme alla
determinazione delle concentrazioni ormonali ematiche o urinarie, in genere sufficiente per
individuarla. In molte situazioni pi sfumate o con i valori ormonali ancora nei limiti di normalit,
i test dinamici rappresentano un utile mezzo per raggiungere lo scopo. Tali test diagnostici, che
permettono di interpretare con maggiore attendibilit i dati ottenuti dalle analisi eseguite in
condizioni basali, si dividono in due categorie: alla prima appartengono i test di stimolazione che
vengono impiegati per interpretare correttamente il significato di valori ai limiti inferiori della
norma, alla seconda appartengono quelli di soppressione che trovano impiego per avere maggiori
informazioni sulla patologia caratterizzata da iperfunzione. Inoltre, lo stimolo dallesterno, in caso
di valori ormonali alterati, consente di stabilire se vi un danno primitivo della ghiandola che
produce lormone in esame o se lalterazione risiede nei meccanismi endogeni che normalmente
promuovono la produzione di quellormone. Nel primo caso non si otterr risposta allo stimolo
applicato, nel secondo la risposta sar presente. Con queste informazioni si potr stabilire il livello
di intervento con ulteriori indagini o con la terapia. Infine, una volta instaurata la terapia,
lesecuzione del test dinamico a distanza di tempo pu fornire informazioni sullefficacia o sulla
necessit di modifiche della terapia stessa.

IPOFISI ANTERIORE
Ormone della crescita
Lormone della crescita (GH) coinvolto nella regolazione della crescita e del rimodellamento di
tutti i tessuti, principalmente dei tessuti molli, cartilagine e tessuto osseo, attraverso un incremento
della sintesi proteica mediata dallIGF-1. Questo effetto si manifesta attraverso una modificazione
del bilancio idroelettrolitico, con un bilancio dellazoto e del fosforo positivo e una caduta del
livello ematico di urea e di amminoacidi. un ormone iperglicemizzante e quindi diabetogeno
.
Test di soppressione del GH con glucosio
Rationale. I pazienti sani presentano una soppressione del livello plasmatico di GH dopo
somministrazione di un carico glicemico; i pazienti con acromegalia non presentano alcun
fenomeno di soppressione.
Procedimento. Il test dovrebbe essere eseguito al mattino a digiuno con paziente sdraiato. Dopo la
raccolta di un campione ematico per determinare il livello basale di GH, si somministra una
soluzione di 100 g di glucosio per via orale. Il GH viene dosato in campioni raccolti a 60 e 120.
Interpretazione. Negli individui normali il GH sierico si abbassa sotto 2 ng/mL dopo circa 6075; i soggetti con acromegalia non presentano alcuna riduzione, anzi alcune volte si ha un
incremento paradosso di GH. Pazienti con patologie epatiche, uremia, soggetti che fanno uso di
eroina possono avere risultati falsamente positivi al test (mancanza di soppressione del GH
sierico). E ritenuto il test pi sensibile e specifico per la diagnosi di acromegalia.

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Test di stimolazione del GH mediante esercizio fisico


Rationale. Lesercizio fisico intenso determina normalmente un incremento del livello sierico di
GH.
Procedimento. pi opportuno eseguire il test la mattina dopo il riposo e digiuno notturno, ma
pu essere eseguito in qualsiasi momento. Un esercizio fisico vigoroso (corsa, cyclette) viene
eseguito per 20. Un campione di sangue venoso deve essere raccolto immediatamente dopo la
fine dellesercizio.
Interpretazione. Se il livello sierico di GH inferiore a 7 ng/mL, un deficit di GH non
ipotizzabile. Una risposta intermedia (36 ng/mL) dovrebbe essere considerata sospetta e richiede
ulteriori accertamenti. Infine, una risposta subnormale con livelli inferiori a 3 ng/mL non
comunque da considerare specifica per una insufficienza di secrezione del GH e successivi
accertamenti debbono essere eseguiti.
Test di stimolazione mediante ipoglicemia insulino mediata (Insulin Tolerance Test)
Rationale. Una ipoglicemia acuta insulino-dipendente stimola la liberazione di GH ed ACTH da
parte dellipofisi. Oltre alla concentrazione del GH viene determinata quella del cortisolo che
viene utilizzata come indicatore della risposta dellACTH.
Procedura. Il test deve essere eseguito a digiuno con il paziente in posizione clinostatica. Un
campione basale viene raccolto per determinare la glicemia, il GH e il cortisolo. Si inietta
successivamente insulina umana ricombinante (0.1 e 0.15 U/kg peso corporeo nel bambino e
nelladulto, rispettivamente) e quindi si raccolgono campioni di sangue per la determinazione di
glicemia, GH e cortisolo a 30, 60 e 90. Affinch la somministrazione di insulina possa essere
considerata efficace, il paziente deve mostrarsi sintomatico (tremori, sudorazione) o la glicemia
deve cadere sotto i 40 mg/dL (2.2 mmol/L) o al 50% del valore basale. Se dopo 30 la dose
somministrata di insulina si rivelata inefficace ad indurre un fenomeno ipoglicemico, possibile
somministrarne ancora ed eseguire un ultimo prelievo a 120. Il medico deve tenere sotto continua
osservazione il paziente: nel caso in cui lipoglicemia sia troppo marcata, si somministra una
soluzione glucosata. Il test controindicato in pazienti con alterazioni della massa corporea,
cardiopatie ischemiche o insufficienza cardiovascolare.
Interpretazione. Nel soggetto sano dopo 45- 60 il cortisolo sierico dovrebbe elevarsi con un
picco superiore a 20 g/dL (550 nmol/L) e il GH dovrebbe incrementare ad un livello superiore a
10 ng/mL Una mancata risposta o una risposta inadeguata (tra 5 e 8 ng/mL) potrebbe essere
associata ad una deficienza ormonale ipofisaria o ad una lesione ipotalamica. Tuttavia, la ridotta
capacit secernente dellipofisi non sempre riconducibile ad un evento patologico; il pi delle
volte indica una iposensibilit allo stimolo dei soggetti normali. Anche nellobesit e
nellipotiroidismo la risposta allo stimolo ridotta. Nel caso di acromegalia o gigantismo
ladenoma secernente GH pu essere sensibile agli stimoli oppure essere completamente
autonomo. Per questa ragione, in questa patologia, le curve di secrezione del GH presentano
profili estremamente variabili. Quindi, questo test non fornisce informazioni particolarmente utili
per la diagnosi di adenoma secernente GH.
Test di stimolazione con Arginina
Rationale. Il test si basa sulla capacit degli amminoacidi di stimolare il rilascio di GH; esso trova
la sua principale applicazione nello studio della riserva adenoipofisaria nei bambini con sospetto
deficit di GH. E controindicato in caso di severe malattie epatiche, renali e in caso di acidosi.

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Procedimento. Il test dovrebbe essere eseguito a digiuno con il paziente in posizione clinostatica.
Un campione basale viene raccolto per determinare il GH basale, quindi larginina (0.5 g/kg peso
corporeo, sino al massimo di 30 g) viene infusa in vena per 30. Si raccoglie il sangue per il
dosaggio del GH sierico a 0, 30, 60 e 90 dallinizio dellinfusione.
Interpretazione. Il livello di GH nei soggetti normali sale almeno tre volte sopra il valore basale,
con un picco superiore a 10 ng/mL dopo 45- 60. Una risposta inferiore alla norma viene
osservata nei pazienti con carenza di GH, ma non specifica e richiede una conferma con altri
test. Infatti, numerosi soggetti normali, ipotiroidei o obesi hanno il picco che oscilla tra 5 e 8
ng/mL.
Prolattina
La prolattina (PRL) una proteina strutturalmente simile al GH con cui ha in comune 32
amminoacidi ed secreta dalle cellule lattotrope ipofisarie. La dopammina riveste un ruolo di
fondamentale importanza per la tonica inibizione che esercita su queste cellule.
Test al TRH
Rationale. Il TRH stimola direttamente lipofisi a liberare PRL. Questo test di stimolazione il
pi usato per la rapidit e semplicit di esecuzione e la costanza dei risultati.
Procedimento. Il test deve essere eseguito a digiuno con il paziente in posizione clinostatica. Due
prelievi basali a distanza di 15 sono indispensabili in considerazione dei possibili effetti indotti
dallo stress del prelievo sulla secrezione basale di PRL. Quindi, vengono iniettati in vena 200 g
di TRH e di seguito vengono raccolti campioni di sangue dopo 20, 60, 90 e 120.
Interpretazione. Il livello di PRL nei soggetti normali sale di 4 - 6 volte sopra il valore basale, con
il picco a 20- 30. Una risposta nell'ambito della normalit suggerisce una corretta capacit
secretoria da parte dellipofisi, mentre una risposta bassa o assente indica un danno ipofisario pur
non consentendo di individuarne la causa. In caso di ipotiroidismo primitivo i livelli basali di PRL
sono lievemente aumentati e lincremento della PRL dopo stimolazione maggiore rispetto alla
norma. La risposta alla prova del TRH non utile ai fini diagnostici nella ricerca di un tumore
ipofisario.
Test alla metoclopramide
Rationale. La metoclopramide (farmaco antiemetico) presenta una spiccata azione antagonista nei
confronti dei recettori della dopammina e per questa sua caratteristica in grado di aumentare la
secrezione di PRL. Il suo impiego trova indicazione in alternativa al test al TRH quando si
vogliano studiare soggetti con sospetta disfunzione tiroidea in quanto la sua azione non
influenzata da alterazioni dellasse ipotalamo ipofisi tiroide.
Procedimento. Il test deve essere eseguito a digiuno con il paziente in posizione clinostatica. Dopo
il prelievo basale viene somministrata in vena una dose di 5 mg di metoclopramide. Quindi
vengono eseguiti i prelievi dopo 15, 30, 45, 60, 90 per il dosaggio della PRL. Nellindividuo
normale si registra dopo 30 un picco 4-5 volte pi alto dei valori basali.

IPOFISI POSTERIORE
La funzione principale della vasopressina (ADH) quella di regolare la permeabilit allacqua del
dotto collettore e del tratto ascendente dellansa di Henle che regolano il bilancio dellacqua e
quindi losmolalit plasmatica e il volume dei fluidi corporei. La secrezione dellADH a sua
volta regolata dalla osmolalit plasmatica, dalla pressione arteriosa e dal volume plasmatico: una

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diminuzione del volume del sangue circolante del 10% o una caduta pressoria superiore al 5% ne
provoca la liberazione. Il diabete insipido pu essere causato o da insufficiente secrezione di ADH
(diabete insipido centrale) o da incapacit del rene di rispondere allADH (diabete insipido
nefrogenico). Il principio base dei test diagnostici che laumento dellosmolalit plasmatica da
privazione di liquidi o da infusione di soluzioni ipertoniche evidenzia la secrezione anomala
dellADH nei pazienti con diabete insipido. Questo pu essere documentato con il dosaggio
plasmatico o urinario dellADH o con la dimostrazione che losmolalit urinaria non aumenta
come quando viene somministrata vasopressina esogena in quantit sopramassimali.
Test della sete (Water Deprivation Test)
Rationale. La disidratazione costituisce un forte stimolo alla liberazione di ADH, misurabile sia
direttamente nel plasma, sia indirettamente come osmolalit urinaria. Nel caso in cui le urine
rimangano ipo-osmolali durante la mancata assunzione di acqua, la somministrazione di ADH
consente di differenziare un diabete insipido ipotalamico da quello nefrogenico. A causa della
notevole variabilit individuale, impossibile distinguere tra deficit di ADH e normale secrezione
di ADH se si utilizza unicamente il livello di osmolalit urinaria ottenuta dopo determinati periodi
di privazione dacqua. Diversamente, se dopo disidratazione prolungata la somministrazione di
vasopressina induce un ulteriore aumento dellosmolalit urinaria, ci sono validi motivi per
sospettare un deficit di vasopressina.
Procedimento. Questo test pu essere eseguito quando losmolalit plasmatica sia< 295mOsm/Kg.
Dopo avere svuotato la vescica il paziente viene pesato, quindi inizia il test della sete escludendo
lassunzione di qualunque liquido. Ogni ora viene raccolta lurina di cui si determina volume, peso
specifico e osmolalit, quindi si pesa il paziente (il test deve essere interrotto se si registra una
perdita di peso superiore al 3% di quello iniziale). Ogni 2 ore si preleva un campione di sangue e
si dosa lADH plasmatico. Dopo circa 8-12 h, quando losmolalit urinaria si stabilizzata (un
cambiamento< 30 mOsm/kg per 2 campioni consecutivi), si somministrano 5 unit di vasopressina
o 2 mg di desmopressina per via sottocutanea e si misura per le quattro ore successive il volume
urinario, losmolalit urinaria e plasmatica. In questo periodo il paziente pu bere.
Interpretazione. Un individuo normale o con polidipsia psicogena durante il regime secco perde
meno del 3% del peso corporeo e non presenta un incremento di sodio e di osmolalit plasmatica
importante ma produce urine concentrate (osmolalit <400 mOsm/Kg) con un incremento non
superiore del 9% dopo la somministrazione di desmopressina. Nei pazienti con diabete insipido
alla disidratazione consegue un incremento dellosmolalit plasmatica e della natriemia, ma non
consegue un aumento dellosmolalit urinaria (<400 mOsm/Kg, sovente meno concentrate del
plasma) e i livelli plasmatici di ADH non incrementano; dopo desmopressina, losmolalit
plasmatica si corregge mentre quella urinaria sale anche pi del 50% (>800 mOsm/Kg). I pazienti
con diabete insipido nefrogenico presentano natriemia e osmolalit plasmatica simile a quella del
diabete insipido ipotalamico ma presentano livelli di ADH ai limiti della norma o elevati quando
losmolalit > 300mOsm/Kg; infine, presentano modesti aumenti della osmolalit urinaria senza
ulteriori aumenti dopo somministrazione di desmopressina. I pazienti con polidipsia psicogena
spesso necessitano di una privazione di acqua prolungata prima che sia raggiunto un livello
costante di osmolalit urinaria e questa non aumenta del 9% dopo somministrazione di
vasopressina. Riassumendo:
A. Individuo normale:
1. osmolalit plasmatica 280-295 mOsm/kg;
2. rapporto osmolalit plasmatica/ osmolalit urinaria >2;
3. peso specifico urinario >1.015.
B. Diabete insipido ipotalamico:

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losmolalit urinaria non aumenta in modo appropriato;


volume urinario che resta elevato nonostante laumento dellosmolalit plasmatica;
osmolalit plasmatica >295mOsm/Kg alla fine del test;
rapporto osmolalit plasmatica/ osmolalit urinaria <2;
peso specifico urinario <1.010;
dopo desmopressina, normale concentrazione urinaria.

C. Diabete insipido nefrogenico:


1. risposta analoga a quella del diabete insipido ipotalamico ma senza lincremento della
osmolalit urinaria e del peso specifico urinario dopo desmopressina.
Test di infusione di soluzione salina ipertonica
Rationale. Un incremento dellosmolalit plasmatica rappresenta un potente stimolo per il rilascio
di ADH. La concentrazione di ADH plasmatico pu essere riportata su un grafico in relazione
allosmolalit e confrontata con un modello normale. Il test controindicato nei pazienti con
diabete insipido clinicamente grave e scompenso cardiaco congestizio e sconsigliato per i pazienti
ipertesi o con insufficienza renale.
Procedimento. Al paziente a digiuno, dopo che ha svuotato la vescica, si somministra una
soluzione di NaCl al 3% con flusso minimo. Si prelevano due campioni dopo 15 per la
determinazione dellosmolalit plasmatica e dellADH basale. Si incrementa quindi il flusso di
infusione a 0.1 mL/Kg/min per 2 ore. Un campione di sangue viene prelevato ogni 15 per la
determinazione di ADH ed osmolalit. A 135 si raccoglie un ultimo campione per la
determinazione dellADH e dellosmolalit e si misura anche il volume e losmolalit delle urine
emesse. Ogni 5 si misura la pressione arteriosa e si registra il momento in cui compare sete
intensa.
Interpretazione. i pazienti normali mostrano un livello di ADH plasmatico >7 pg/mL quando
losmolalit maggiore o uguale a 310 mOsm/Kg.

TIROIDE
La tiroide sintetizza il T3 e il T4; il controllo della secrezione ormonale si esercita a livello
ipofisario tramite il TSH e a livello ipotalamico tramite il TRH.
Test al TRH per TSH
Rationale. Le cellule ipofisarie che producono il TSH sono estremamente sensibili ai mutamenti
della concentrazione degli ormoni tiroidei. Quando i livelli di iodotironine si elevano al di sopra
del normale, la liberazione del TSH da parte dellipofisi viene fortemente ridotta o bloccata; nel
caso in cui gli ormoni tiroidei si abbassino al disotto della norma, la liberazione di TSH in risposta
al TRH sensibilmente aumentata. Particolari precauzioni devono essere adottate se il paziente
portatore di ipertensione arteriosa o di malattie cerebrovascolari.
Procedimento. Al paziente in clinostatismo e a digiuno da almeno 12 ore viene prelevato un
campione per determinare il TSH basale; quindi dopo la somministrazione di 500 g di TRH per
via endovenosa vengono eseguiti prelievi a 30, 60, 90 e 120 per il dosaggio del TSH. A volte
possono presentarsi effetti collaterali come nausea, vomito, stimolo alla minzione, flushing ed
aumento della pressione arteriosa, sapore metallico e molto raramente un fenomeno di apoplessia
ipofisaria.

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Interpretazione. Nellindividuo sano si ha un incremento del livello di TSH che supera di 5-10
volte il livello basale, con picco tra 15 e 20, seguito da un declino fino al rientro nei valori basali
dopo 60.
Una riduzione della funzione tiroidea, qualunque ne sia la causa, induce un aumento della
concentrazione di TSH in risposta al TRH, talvolta anche molto accentuata, mettendo cos in
evidenza la riserva dellormone. In caso di ipotiroidismo subclinico primitivo, con livelli di TSH
basale nella norma o lievemente superiore, e livelli dubbi di T3 e di T4, i pazienti rispondono al
TRH in modo esagerato e protratto nel tempo. In caso di tireotossicosi la risposta assente. Infine,
in caso di nodulo tiroideo iperfunzionante si pu avere una risposta assente anche nei pazienti
eutiroidei dal punto di vista clinico. Lipotiroidismo secondario o ipofisario associato ad una
risposta assente o insufficiente mentre lipotiroidismo ipotalamico associato ad una risposta
normale o aumentata. Con lintroduzione del dosaggio del TSH ultrasensibile, il test stato quasi
abbandonato; viene ancora usato unicamente nel sospetto di tumori dellipofisi TSH secernenti.

CORTICALE DEL SURRENE


Valori di cortisolo < 5 g/dL al mattino a digiuno sono chiaramente patologici, valori tra 5 e 20
g/dL sono potenzialmente anormali e infine valori >20 g/dL escludono una insufficienza
surrenalica e non necessitano di altre conferme.
Anche se il corticosurrene ha una riserva funzionale particolarmente elevata, pu risultare utile
chiedere al laboratorio indagini per confermare il sospetto di insufficienza corticosurrenale ad
evoluzione cronica. Tale malattia ha un comportamento subdolo per lampia riserva funzionale del
tessuto che per lungo tempo riesce a sopperire alle richieste ormonali. Come indice di tale
insufficienza pu essere considerato anche solo il rapporto Na+/K+ plasmatico che normalmente
circa 30; valori pi bassi indicano una insufficiente regolazione salina e conseguentemente una
carenza aldosteronica.
Prove dinamiche di stimolo
Test al CRH per ACTH
Rationale. Il test utilizzato per la valutazione dellasse ipofisi-surrene in particolare nel sospetto
di sindrome di Cushing, di sindrome di Addison e sindrome di Nelson.
Procedimento. Dopo tre prelievi basali a digiuno vengono iniettati in vena 100 mg/m2 di CRH.
Dopo lo stimolo vengono eseguiti 6 prelievi ai tempi 15, 30, 45, 60, 90 e 120 per il dosaggio
dellACTH.
Interpretazione. Nel soggetto normale si ha un aumento di ACTH tra il 15 e il 30 seguito da un
aumento di cortisolo con un picco tra 45 e 120. In caso di sindrome di Cushing i livelli di ACTH
dopo CRH sono significativamente maggiori rispetto ai soggetti normali. In caso di carcinoma
surrenalico con bassi livelli di ACTH, la somministrazione di CRH non provoca alcuna
variazione. In caso di morbo di Cushing il CRH non modifica gli abnormi livelli di ACTH. In caso
di sindrome di Nelson si ha una ritardata risposta al CRH.
Test di stimolazione rapida con ACTH
Rationale. Questo test consente di valutare la riserva funzionale della corteccia surrenale.
Procedimento. Dopo un prelievo basale 30 prima del test si pu procedere in due modi:

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short test: si somministra per via intramuscolo 250 g di ACTH sintetico (Synachten);
quindi si raccolgono campioni di sangue per il dosaggio di cortisolo al tempo 0, 30 e 60;
long test: si somministra 1 mg di ACTH sintetico (Synacthen Depot) che rappresenta uno
stimolo pi potente e prolungato in quanto la cortisolemia rimane alta per 24 ore. Quindi si
dosa il cortisolo plasmatico al tempo 0, 30, 60, 90 e 120; inoltre dopo 4 , 6, 8, 12, e 24
ore.
Interpretazione. Il picco del cortisolo sierico nel paziente normale nel caso di short test (valori
basali >5 g/dL) >20-30 g/dL con incrementi di 2-10 g/dL rispetto al basale. Un mancato
incremento indicativo di insufficienza, soppressione o atrofia surrenalica. Per quanto riguarda il
long test, questa prova mette in evidenza la seconda fase di dismissione dellormone che il test
rapido non evidenzia ed specifica per la diagnosi di morbo di Addison. Nel soggetto normale la
cortisolemia alla 4 ora >35 g/dL. Nellipopituitarismo sempre inferiore a questo valore e
spesso non supera i 20 g/dL. Nei soggetti con morbo di Addison a 12-16 ore dallinizio la
cortisolemia rimane bassa e nella forma secondaria la cortisolemia tende ad aumentare. Qualora
questa prova non fosse in grado di distinguere tra iposurrenalismo secondario e primitivo, utile
ricorrere alla somministrazione di 1 mg di Synachten Depot per 3 giorni consecutivi, con prelievi
di sangue alle ore 8, ed in ciascun giorno ogni due ore per almeno 4-6 ore consecutive. Mentre
nella forma secondaria si assiste ad un progressivo aumento della cortisolemia, nella malattia di
Addison i valori restano pressoch immodificati.
Test di stimolazione con il metopirone
Rationale. Il metopirone inibisce la 11 -idrossilasi, enzima che catalizza la reazione che precede
immediatamente la sintesi del cortisolo nella via metabolica degli ormoni corticosurrenalici. La
somministrazione di questo farmaco blocca la sintesi del cortisolo, il cui livello nel sangue cade
rapidamente. Leffetto del feedback negativo risulta diminuito comportando la liberazione di
ACTH ipofisario. Leffetto stimolatorio dellACTH sulla corteccia surrenalica comporta un
accumulo ed un incremento dei livelli dell11-deossicortisolo, precursore del cortisolo e substrato
della 11 -idrossilasi.
Procedimento. Il metopirone (30 mg/kg peso corporeo) viene sommministrato per via orale alle
ore 24 con del latte o del cibo per ritardarne lassorbimento. Alle ore 8 della mattina successiva si
raccoglie il sangue venoso per determinare i livelli di 11-deossicortisolo, cortisolo e ACTH.
Interpretazione. Nei soggetti normali, l11-deossicortisolo incrementa da meno di 1 g/dL a oltre
7 g/dL e lACTH supera i 150 pg/mL. Nessuna risposta o una risposta modesta (inferiore a
quella normale) viene osservata nei pazienti portatori di malattie ipotalamiche e/o ipofisarie, nei
pazienti portatori di sindrome di Cushing da neoplasia surrenalica o da neoplasie non endocrine
ACTH secernenti. Una risposta esagerata osservata nei pazienti portatori di sindrome di Cushing
di origine ipofisaria. Per stabilire la diagnosi di laboratorio della sindrome di Cushing leccesso di
cortisolo deve essere confermato. In primo luogo deve essere verificata la perdita del ritmo
circadiano del cortisolo e ci si ha quando il livello serale (mezzanotte) >50% di quello del
mattino (ore 6-8). Tuttavia, deve essere tenuto presente che nella sindrome di Cushing solo il 60%
dei pazienti perde il ritmo circadiano. Nella sindrome di Cushing il livello del cortisolo
raramente <7 g/dL; di norma tra 15 e 35 g/dL senza riferimento al momento del prelievo.
Alcuni autori, invece del ritmo circadiano, consigliano il dosaggio del cortisolo libero urinario
(UFC; VN >70 mg/m2/day). Tale misura deve essere eseguita in HPLC e il valore riferito alla
superficie corporea. Un valore elevato di UFC delle 24 h testimonia una sovraproduzione di
cortisolo. Se dopo la misura del cortisolo e di UFC la diagnosi biochimica non chiara sono
necessarie le prove di soppressione.

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Test di soppressione al desametasone a bassa dose (overnight test)


Rationale. Il desametasone un analogo del cortisolo capace quindi di inibire la secrezione di
CRH e di ACTH. Tale inibizione non si realizza nel paziente con sindrome di Cushing. Il test deve
essere riservato a quei casi in cui i valori di ACTH e di cortisolo sono ai limiti della norma,
associati a segni clinici di ipercorticosurrenalismo.
Procedimento. 1 mg di desametasone viene somministrato per via orale alle ore 22 o alle 24. Il
sangue viene quindi prelevato alle ore 8 del mattino successivo.
Interpretazione. Nei soggetti normali il livello del cortisolo sierico viene soppresso a 3 g/dL
(secondo altri < 5 g/dL). Si ha una risposta non chiara se il livello di cortisolo tra 5 e 9.9 g/dL;
se >10 g/dL pu essere posta la diagnosi di sindrome di Cushing. Il test sensibile (>95%) ma
poco specifico (stress, obesit, infezione, malattie infiammatorie acute o croniche, abuso di alcol,
depressione grave, gravidanza, utilizzo di terapia estroprogestinica anticoncezionale, trattamento
con la fenilidantoina o il fenobarbital). Nei pazienti con valori elevati di glucocorticoidi urinari o
in pazienti con cortisolo >5 g/dL dopo il test di soppressione overnight si esegue il test a basse
dosi multiple.
Test di soppressione con il desametasone a basse dosi multiple
Rationale. I pazienti normali presentano una diminuzione del cortisolo libero sia sierico sia
urinario durante la somministrazione di basse e multiple dosi di desametasone. Pazienti che
presentano un eccesso della produzione di cortisolo, indipendentemente dalla diversa etiologia,
sono caratterizzati da un incremento (mancata soppressione) del cortisolo.
Procedimento. Le urine delle 24 ore sono raccolte quotidianamente per 2 giorni consecutivi per la
misura dei valori basali dei 17-idrossicorticosteroidi o UFC. Il desametasone (0.5 mg) viene
somministrato per via orale il 3 e il 4 giorno ogni 6 ore. Il cortisolo libero, i 17idrossicorticosteroidi e la creatinina vengono misurati in ciascun campione di urina delle 24 ore
del 3 e del 4 giorno. Il cortisolo (ed eventualmente anche lACTH) sierico viene dosato il terzo e
quarto giorno alle ore 8 e alle ore 20 per la valutazione delle variazioni circadiane.
Interpretazione. I soggetti normali mostrano al quarto giorno una soppressione del cortisolo
sierico (<5 g/dL), ACTH (<20 pg/mL), 17-idrossicorticosteroidi (<4 mg/24 h) e UFC (<del 50%
del valore basale cio circa< 25 mg/24 h). Pazienti con sindrome di Cushing non presentano una
variazione ritmica circadiana e non presentano soppressione dei 17-corticosteroidi e di UFC (UFC
>50% del basale).
Test di soppressione con il desametasone ad alte dosi multiple
Rationale. Si tratta di un test impiegato dopo il test di soppressione con il desametasone a singola
dose e quello a basse dosi multiple per riconoscere la causa di una eventuale sindrome di Cushing.
I pazienti con sindrome di Cushing secondaria ad un adenoma ipofisario ACTH-secernente
(malattia di Cushing) generalmente presentano un fenomeno di soppressione della secrezione del
cortisolo in seguito a somministrazioni multiple ad alto dosaggio di desametasone. Quelli portatori
di sindrome di Cushing dipendente da altre cause (adenoma o carcinoma della corticale del
surrene, produzione di ACTH ectopica) normalmente non presentano alcuna variazione nel livello
di cortisolo urinario e plasmatico.
Procedimento. Il test si esegue con le stesse modalit di quello a basse dosi variando la posologia
del desametasone che sar di 2 mg ogni 6 ore per un totale di 8 mg.

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Interpretazione. Nel soggetto normale si osserva una marcata diminuzione della cortisolemia e dei
17-idrossicorticosteroidi urinari. I pazienti con malattia di Cushing presentano: 1) una
soppressione del cortisolo libero urinario e dellescrezione di 17-idrossicorticosteroidi che porta a
valori <50% del basale al quarto giorno; 2) una perdita del ritmo circadiano di secrezione del
cortisolo; 3) cortisolo plasmatici <10 g/dL alle 8 del quinto giorno. I pazienti con adenoma o
carcinoma della corticale del surrene o con sindrome da ACTH ectopico presentano una
soppressione che non raggiunge il 50% dei valori basali.

FUNZIONALITA MINERALCORTICOIDEA
Lo studio dellattivit reninica si impone per valutare lipertensione reno-vascolare e i tumori
renali renina-secernenti. Inoltre, viene impiegata per discriminare liperaldosteronismo primitivo
da quello secondario, poich lattivit reninica risulta nel primo caso soppressa.
Test di stimolazione con la furosemide
Rationale. Lattivit della renina plasmatica varia con lo stato di idratazione e dipende dalla
quantit di sodio acquisito con la dieta. La somministrazione di furosemide (Lasix, un potente
diuretico dellansa) rappresenta un forte stimolo per la sintesi della renina.
Procedimento. Viene somministrata per via orale dopo digiuno notturno una dose di 40-80 mg di
furosemide. Il soggetto viene mantenuto in ortostatismo (seduto, in piedi o deambulante) per tutto
il tempo del test. Si preleva il sangue del paziente al tempo 0 e dopo 4 ore per determinare la
renina plasmatica.
Interpretazione. Le risposte devono essere definite sulla base della tecnica analitica impiegata,
tuttavia i valori di renina si attestano tra 2.5 e 12 ng/mL. Pazienti con una forma di ipertensione
renina-dipendente (per esempio, ipertensione nefrovascolare) presentano dei livelli di renina circa
cinque volte pi alti del normale. Incrementi maggiori della norma si possono osservare in
pazienti con una ipertensione essenziale, feocromocitoma e sindrome di Bartter. Pazienti con una
ipertensione da eccesso di mineralcorticoidi (es. aldosteronismo primario) usualmente presentano
la renina al di sotto del limite di rilevabilit, mentre quelli con aldosteronismo iporeninemico
presentano usualmente bassi livelli di renina ed aldosterone.
Saline Suppression Test
Rationale. Una rapida espansione del volume plasmatico mediante linfusione endovenosa di una
soluzione salina sopprime laldosterone plasmatico nei pazienti normali ma non in quelli con
iperaldosteronismo primitivo.
Procedimento. Prima di iniziare il test si deve escludere una eventuale ipokalliemia. Il paziente
deve essere svegliato alle ore 6 e mantenuto in ortostatismo. Si esegue un prelievo per determinare
laldosterone plasmatico alle ore 8. Quindi il paziente viene posto in posizione supina e infuso con
2 L di fisiologica per un periodo di 4 h. Si preleva il sangue alle ore 12 per determinare
laldosterone plasmatico.
Interpretazione. I soggetti normali presentano un livello di aldosterone plasmatico <5 ng/dL (140
pmol/L). Livelli superiori a 10 ng/dL sono generalmente osservabili nei pazienti portatori di
tumori aldosterone secernenti.
Test di soppressione con il fludrocortisone
Rationale. Il fludrocortisone un potente mineralcorticoide e sopprime la produzione di
aldosterone nei pazienti normali ma non in quelli con iperaldosteronismo primario.

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Procedimento. Prima di iniziare il test deve essere corretta con attenzione ogni eventuale
ipocalliemia e la potassiemia va monitorata per tutta la durata del test. Il fludrocortisone, 0.1 mg
ogni 6 ore, viene somministrato per 3 giorni consecutivi. Per determinare il livello basale di
aldosterone il paziente deve essere mantenuto in piedi per due ore e sottoposto a prelievo, prima
dellinizio del test. Si esegue quindi un altro prelievo dopo la somministrazione del
fludrocortisone (3 g). Le urine delle 24 ore per il dosaggio dellaldosterone urinario vanno raccolte
durante le prime 24 ore dallinizio della somministrazione ed al terzo giorno (tra le 48 e le 72 ore
dallinizio).
Interpretazione. I pazienti normali mostrano un livello di soppressione dellaldosterone plasmatico
che lo porta a valori <4 ng/dL; laldosterone urinario <20 g/die al terzo giorno.

MIDOLLARE DEL SURRENE


Test di soppressione alla clonidina
Rationale. La clonidina un 2-agonista che agisce a livello centrale inibendo la liberazione delle
catecolammine da parte dei neuroni: un potente antiipertensivo sia nei pazienti ipertesi sia nei
soggetti normali. La clonidina in grado di inibire la secrezione di catecolammine nei normali ma
non nei pazienti portatori di feocromocitoma.
Procedimento. consigliabile effettuare il test al mattino dopo il digiuno notturno e con il
paziente allettato per tutto lo svolgimento del test che dura 30. Dopo il prelievo per il dosaggio
delle catecolammine plasmatiche basali viene somministrata per via orale clonidina (4.3 g/kg
peso corporeo) e un nuovo prelievo viene effettuato dopo 3 ore.
Interpretazione. Nel soggetto normale le catecolammine plasmatiche dovrebbero tornare
allinterno dei valori di riferimento dopo 3 h; se rimangono al di sopra dei livelli normali
probabile la presenza di feocromocitoma.

FUNZIONE OVARICA E TESTICOLARE


Test al GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone)
Rationale. Il test impiegato in tutte quelle situazioni cliniche, sia nelluomo che nella donna, in
cui esiste il sospetto di ipogonadismo ipogonadotropo o in cui necessario valutare lentit del
danno gonadico.
Procedimento. Dopo lesecuzione di un prelievo basale vengono iniettati 100 g di GnRH; quindi,
ai tempi 20, 60, 90 e 120 vengono eseguiti altri prelievi per il dosaggio di FSH e di LH.
Interpretazione. Nei soggetti normali si ha un aumento delle gonadotropine sieriche di almeno 10
mIU/mL rispetto ai valori basali. La presenza di malattie allipofisi si manifesta con assenza o
modesti incrementi di gonadotropine, mentre lesioni ipotalamiche danno aumenti di FSH e/o LH
ritardati, entro 180, di almeno 7 mIU/mL. In caso di blocco della follicologenesi, come nella
sindrome dellovaio policistico, una ridotta od assente risposta dellFSH associata ad una
risposta esaltata dellLH e, quindi, una dissociazione del rapporto FSH/LH espressione dello
stato anovulatorio.
Test al clomifene

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Rationale. Il clomifene un antagonista estrogenico non steroideo che agisce occupando il


recettore degli estrogeni e consente quindi di studiare la regolazione del feed-back ipofisi-gonadi
nel sospetto di ipogonadismo di origine ipotalamo-ipofisaria. Anche nelluomo, ove i livelli
circolanti di estradiolo sono < 1% rispetto a quelli di testosterone, proprio lestrogeno a giocare
un ruolo determinante nel controllo della secrezione di LH.
Procedimento. Dopo il prelievo basale (4 campioni, uno ogni 15) per il dosaggio di LH e di FSH
vengono somministrati per os 150 mg di clomifene per 7 giorni. Si proseguono le determinazioni
di FSH e di LH per 14 giorni.
Interpretazione. Nel soggetto normale le gonadotropine (FSH e LH) aumentano sin dal 5- 7
giorno; in caso di mancata risposta pu essere sospettato un danno nel controllo della funzione
gonadica (malattie dellipotalamo, anoressia nervosa, esercizio fisico eccessivo,
iperprolattinemia). Una risposta attenuata pu essere presente anche in presenza di altre malattie
ipofisarie e nei soggetti prepuberi.

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