FEBRE - Bogliolo

A febre outra manifestao frequente na reao de fase aguda, sobretudo quando o agressor um
agente infeccioso. Trata-se de uma sndrome clnica caracterizada por sensao de frio, tremores,
hipertermia e taquicardia, seguidos de sudorese e diurese no perodo de resoluo. No estgio inicial
da febre aumenta a produo de calor e reduzem-se os mecanismos de perda trmica. Nessa fase, o
indivduo apresenta hiperalgesia, excitao, elevao da presso arterial e insnia. Em um segundo
estgio, os mecanismos de adaptao sensao de frio diminuem e o organismo passa a perder
calor por dissipao (estgio de pecilotermia). Nesse estgio, inicia-se o declnio do processo e o
indivduo apresenta hipoalgesia, reduo da atividade motora, sonolncia e hipotenso. A febre
decorre de desregulao dos centros termorreguladores, que ficam com seu termostato
(neurnios termossensveis) regulado para cima. A partir da, tais neurnios emitem sinais a outros
neurnios e ao organismo para que haja maior produo de calor (o indivduo sente frio), aumento
na liberao de T4 (desacoplamento da fosforilao na cadeia respiratria) e estmulo para a
contrao muscular (tremores). Lembre que os hormnios tireoidianos estimulam os ciclos fteis,
que produzem calor por efeito Joule. A temperatura corporal se eleva e, quando atinge o nvel de
regulao dos neurnios, se estabiliza (mantm-se a hipertermia). Cessada a ao do agressor, os
neurnios termossensveis voltam ao estado normal de regulao (para a temperatura corporal
normal em torno de 37 C) e o organismo recebe sinais para reduzir a produo e aumentar a perda
de calor da a sudorese, sinal de que a febre est em queda. A taquicardia induz aumento
transitrio da presso sistlica, o que aumenta a filtrao glomerular, razo do aumento da diurese
que o paciente apresenta na fase de resoluo da febre. Todas as alteraes que ocorrem na
sndrome febril so mediadas por substncias denominadas pirgenos, que podem ser endgenos
ou exgenos. Os pirgenos endgenos mais importantes so IL-1, TNF- , IL-2, IL-6 e IFN- . Os
mecanismos de ao dos pirgenos endgenos para produzir febre no so ainda bem conhecidos.
Com base em observaes em modelos experimentais, tem sido demonstrado que as substncias
pirognicas exgenas, como lipopolissacardeos (LPS) e proteoglicanos de bactrias, RNA de
dupla fita de vrus (RNAd), manan e glucan da parede celular de fungos, anafilatoxinas formadas
a partir do complemento etc, podem induzir febre por meio de mecanismos perifricos e centrais.
So mecanismos perifricos:
(a) ativao de macrfagos, que liberam PGE2 e citocinas, as quais agem nas terminaes
aferentes vagais (especialmente no fgado) que levam estmulos ao ncleo do trato solitrio, de
onde partem sinais para a rea pr-ptica do hipotlamo (no rgo vascular circunventricular.
OVCV), onde neurnios adrenrgicos liberam adrenalina, que age no endotlio induzindo a
liberao de PGE2. Esta age nos neurnios do termostato, modificando o set point e induzindo a
emisso de sinais para aumentar a produo e diminuir a perda de calor; (b) IL-1 e outros pirgenos
endgenos liberados por macrfagos nos tecidos agredidos caem na circulao e agem no
hipotlamo, no endotlio do OVCV, que libera PGE2, a qual age alterando o limiar de sensibilidade
trmica dos neurnios termorreguladores; (c) fagcitos circulantes liberam citocinas (sintetizadas
in loco ou que levam aderidas membrana) diretamente no OVCV e induzem a sntese de PGE2.
So considerados mecanismos centrais:
(a) a ao direta dos pirgenos exgenos sobre as clulas endoteliais do OVCV, que, ativadas,
produzem citocinas que agem sobre as clulas da glia (astrcitos e micrglia), as quais produzem
PGE2, responsvel pela alterao do set point do termostato; (b) alguns pirgenos exgenos podem

atravessar a barreira hematoenceflica no OVCV e agir diretamente sobre clulas da glia,

induzindo-as a produzir citocinas e PGE2. Quer seja por mecanismos perifricos ou por
mecanismos centrais, a febre depende da produo de PGE2, que o mediador terminal da
alterao do set point do termostato hipotalmico. As ciclooxigenases (COX), enzimas-chave na
sntese de prostaglandinas, so importantes no processo febril, razo pela qual muitos antipirticos
so inibidores dessas enzimas. Como existem duas isoformas de COX, denominadas de COX-1, de
distribuio universal, constitutiva, e COX-2, de distribuio constitutiva no endotlio do OVCV e
em algumas clulas do SNC e induzvel em macrfagos e clulas endoteliais, os pesquisadores tm
procurado verificar qual das isoformas mais importante na sntese de PGE2 durante o processo
febril. O acetoaminofeno, por exemplo, parece inibir as duas isoformas da enzima, razo do seu
excelente efeito antitrmico (ie, antipirtico). A Fig. 3.5 resume os possveis mecanismos de
instalao da febre. Os pirgenos estimulam tambm a liberao de substncias que desencadeiam
efeitos antipirticos, ou seja, aes que visam a inibir a febre. Tais substncias, denominadas
crigenos ou antipirticos endgenos, no so ainda bem conhecidas, mas tm sua existncia bem
demonstrada: o plasma de animais na fase de resoluo da febre inibe a hipertermia produzida pela
injeo de pirgeno em outro animal. Algumas substncias tm sido reconhecidas como crigenos
ou antipirticos endgenos: (1) glicocorticoides, que agem no nvel perifrico reduzindo a
produo de citocinas (pirgenos endgenos); alm disso, h evidncias experimentais de que
atuam tambm no sistema nervoso central, no OVCV e em neurnios termorreguladores,
possivelmente inibindo a sntese de PGE2; (2) arginina-vasopressina (ADH) produzida pela
neuroipfise e cuja liberao aumenta na fase inicial de reduo da febre; (3) melanocortinas
(ACTH, e -MSH), derivadas da propiomelanocortina, so produzidas na adenoipfise e em
alguns neurnios do SNC; as melanocortinas, especialmente e -MSH, agem em receptores para
opiides em neurnios do termostato, facilitando a regulao de sua sensibilidade trmica; (4)
algumas citocinas tm efeito antipirtico, como a IL-10, produzida por macrfagos e clulas T; IL10 inibe a produo de citocinas pr-inflamatrias, como IL-1 e IFN- . H tambm evidncias
de ao direta da IL-10 no sistema nervoso, nos neurnios termorreguladores; (5) lipocortina-1,
membro de uma extensa famlia de protenas antiinflamatrias produzidas no tecido mieloide,
pulmes e SNC. A lipocortina- 1 age inibindo a sntese de PGE2, inclusive por inibio da COX2; (6) uma protena isolada da urina de animais na fase ps-febril e da urina de gestantes na ltima
semana de gravidez (no perodo periparto, a mulher refratria febre); possvel que essas
protenas antipirticas sejam peptdeos da famlia das lipocortinas. Como certas agresses induzem
hipotermia, possvel que esta seja devida produo exagerada de crigenos endgenos. Do ponto
de vista adaptativo, a febre parece ter papel importante na defesa contra infeces: temperaturas
elevadas impedem o crescimento de muitos patgenos e induzem aumento na atividade do
complemento. Por outro lado, a febre responsvel, em parte, pelo estado hipermetablico que se
instala no organismo agredido. Por essa razo, os efeitos prejudiciais da febre devem ser
considerados, razo pela qual ela deve ser combatida em muitas circunstncias. Pacientes com
problemas respiratrios e cardiovasculares so particularmente afetados na sndrome febril devido
ao estado hipercatablico e aumento do tnus simptico que a acompanha.