TOLERANCIA INMUNOLOGIA Y AUTOINMUNIDAD

El dia dehoy vamos a hablar de los emcanismo de tolerancia que hemos visto a lo largo de todo el curso, ya se vio la
importancia de la respuesta inmune innata , adaptativa, cuales son los mecanismo asociados a inmunidad innata,
adaptativa, mecanismo de inmunidad celular e inmunidad humoral.
Ahora vamos a ver en detalle lo que es inmunologa en un estado de enfermedad, en este caso en concepto de
tolerancia inmunolgica y autoinmunidad.
Ud. Ven a la derecha el cuerpo humano y diferentes clulas del sistema inmune y ven que estas clulasdel sistema
inmume estn interconectadas unas con otras de alguna manera, y es asi porque parte de estas clulas tienen
funcin regulatoria que son las clulas Tregultorias, las cuales regulan la actividad efectora tanto de linfocitos B, o
clulas Th1, Th2, Th 17, Th9, th22 como subtipos de clulas TCD4. Entonces vamos a entrar en detalle sobre lo que
es tolerancia inmunolgica.
En esta clase vamos ver cuales son los principios de regulacin inmune, como se regula la respuesta inmune que
bsicamente es por los mecanismo de tolerancia, entonces nosotros tenemos siempre una autotolerancia que los
vamos a definir luego pero que se da a nivel central y perifrico, y la tolerancia siempre esta relacionada con
linfocitos,osea no hay tolerancia de macrfagos, no hay tolerancia de granulocitos, porque son los linfocitos lo que
reconocen un antgeno, ya sean clulas T o By un mecanismo como se regula la tolerancia seria mediantelas clulas T
regulatorias que van a regularla respueta inmune.
Cuando uno pierde la tolerancia se desarrolla mecanimos de autoinmunidad y vamos a ver cuales son los mecanismo
, condicionantes que llevan al desarrollo de la autoinmunidad, que por la tolerancia tardia podemos desarrollaralgun
tipo deautoinmunidad.
PRINCIPIOS DE REGULACION INMUNE
Cuando ingresa un patgeno en el cuerpo el sistema inmune se activa, se activa la respuesta inmune innata, luego la
respueta inmune adaptativa y se produce una activacin de linfocitos, entonces la regulacin inmune evita la
excesiva actvacion o sobreactivacion de linfocitos y el dao que esta podria ocasionar en los tejidos.
Adems la regulacin inmune nos permite que haya un autorregulacin contra aquellos antgenos propios
presentados por las clulas presentadoras de antgenos.
Recuerden que cuando uds tienen un antgeno las APC(celula presentadora de antgenos), durante el desarrollo de
toda su vida van a presentar tanto antgenos propios como extraos. Protenas propias ejm albumina, como
protenas procendentes de patgenos: bateras, virus, parasitos , hongos, protenas prionicas, cualquier tipo de
antigeno, sin embargo nosotros no desarrollamos una respuesta inmune contra protenas propias , eso es lo que se
conoce como autotolerancia, porque justamente hay mecanismo de regulacin inmune que impide reaciones
inapropiasdas contra antgenos propios para evitar un fenmeno de autoinmunidad; sin embargo ningn mecanismo
es perfecto y si hay una falla en estos mecanismo de regulacin inmune que normalmente son muy eficientes se
producen enferemdades de tipo imflamatoria o enfermedades de tipo autoinmune, entonces si por algn motivo
hay alguna inmunosupresin puede ser tb asociada a la regulacin inmune lo cual conlleva a desarrollo de
enfermedadesde tipo inflamatorias y podra conllevar a auqe se produzca enfermedades autoinmunes.
EQUILIBRIO INMUNOLOGICO
Normalmente debe haber un equilibrio inmunolgico , nosotros debemos tener clulas efectoras, las cuales se van a
activar para destruir patgenos y para parar esa respuesta, en la contraparte van a haber clulas T regulatorias las
cuales van a regular y suprimir la actividad de las clulas T efectoras una vez que esas clulas efectoras ya
cumplieron su funcin.
Este es uno de los mecanismos porque hay varios.

Entonces las clulas T efectoras normalmente median la reaccin frente a patgenos, sin embargo ante una falla de
esta respuesta, si no hay tolerancia que apague la seal que apague la respuesta de clulas T efectoras se podra
producir una enfermedad inflamatoria y una reaccin inapropiada contra antgenos propios, estas clulas efectoras
no solamente podran atacar antgenos extraos sino tambin antgenos propios.
por lo tanto la tolerancia mendiada por celulas T reguladoras nos permitern un respuesta controlada frente a
patgenos..una vez que se produce la respuesta esta nos permite apagar esa respuesta y tb nos permite no
responder frente a antgenos propios, basicamente impide que el sistema inmune actue sobren antgenos propios,
entonces cuando hablamos de tolerancia solo estamos hablamos de linfocitos To B.
TOLERANCIA INMUNOLOGICA
Tolerancia es una ausencia de respuesta de un linfocito frente a un antgeno propio, esto quiere decir que si un APC
le presenta un antgeno propio a un linfocito,el linfocito no debe responder a eseantigeno propio, debera ser
tolerante ante ese antgeno propio.
En general el sistema inmune se ha desarrollado y ha madurado de tal forma que todos los individuos deberan ser
tolerantes frente a sus antgenos propios, no deberian responder porque esa perdida de tolerancia podran
desarrollar enfermedades autoinmunes.
Entonces el sistema inmune es capaz de discriminar entre antgenos propios y antgenos extraos ysolamente
debera activarse frente a antgenos extraos e inhibirse frente a antgenos propios.
Porque es importante en clnica inducir tolerancia por ejm si tenemos una enfermedad de tipo autoinmune de tipo
alrgica donde justamente el componente involucrado es el componente inmune se podra inducir tolerancia
justamente para evitar ese rechazo frente a una enfermedad autoinmune por ejm de tipo alrgica, entonces con
medicamentos se inducen e esa respuesta exacerbada para evitar que esa persona desarrolle una enfermedad
autoimune .
Por emj si quiero transplantar un rgano a otra persona, siempre el rganos pormas queel fenotipage del HNA sea
muy ideal es un rgano extrao, es de otra persona, entonces se induce la la tolerancia de la otrapersona para evitar
el rechazo del rganos transpalntado.
O en el caso de la terapia gnica, por ejm si se tiene un rechazo en el gen que produce insulina, se podra
transplantar un plasmido que contenga el gen de insulina e inyectar al otro organismo , entonces lo que
normalmente ocurrira esque nuestr organismo rechace ese plasmido pero por media de la autotolerancia se podra
evitar ese rechazo. En humanos todava no esta probado.
Qu sucede cuando un linfocito es expuesto a un antgeno?
Hay tres caminos que pasa cuando un linfocito se encuentra un antgeno ya sea propio o extrao y ese linfocito va a
responder de 3 maneras:
1. Tenemos el linfocito quepodriamos llamarle celula TCD4 entonces si le presentamos un antgeno y el
antgeno es inmunogenicoel linfocito va a repsonder frente al antgeno el linfocito va a proliferar yse va a
diferenciar. El antgeno inmunogenico generamnte es procedente de un patgeno.
2. Hay otro tipo de antgeno el antgeno tolerogenico, es un antgeno en el cual le ha interceptado al linfocito,
pero el linfocito le induce tolerancia por medio del mecanismo de anergia o apoptosis, entonces este
antgeno seria un antgeno propio porque frente a antgenos propios el sistema inmune no deba desarrollar
alguna respuesta inmune.
3. La tercera via es que el antgeno sea no imunogenico y cuando es presentado al linfocito el linfocitono
responda de ninguna manerani positivaninegativamente , simplemente elantigeno es ignorado entonces se

dice que ese esun fenmeno de ignorancia inmunolgica , el antgeno es ignorado por lo tanto el organismo
no produceningun tipo derespuesta ni proliferacin ni un fenmeno de tolerancia.
Entonces antigenos propios va inducir tolerancia a nivel del sitemainmune esa tolerancia es mediada
bsicamente por clulas T o B.
MECANISMO DE TOLERANCIA
Basicamente la tolerancia sedaa dos niveles, aun nivel centralo a un nivel perifrico
. cuando hablamos de tolerania anivel central estamos halando a nivel de los rganos primarios o
generativos, comoccson medulaosea y timo. Sihay una falla en la tolerancia central, el sisitemainmune no
puede reconocer,no puede descartar aquellos linfocitos que reconocen antgenos propios en medula osea y
timo siempre se puede siempre se puede llevar unmecanismo inmune a nivel periferico, por ejeplo nodulo
linftico, bazo, ..
A nivel central las clulas T maduran en timo y las clulas B maduran en medula osea entoncesa partir de un
precursorlinfoide en este caso es una celula Tse originan clulas T inmaduras , las cuales van a estar ubicadas
en el timo entonces si las clulas T inducen tolerancia van a desarrollar por un mecanismo de apoptosis o
por medio de un desarrollo de clulas T regulatorias, si aun asi esas celular llegan a pasar a
organonslinfoides erifericos, en rganos perifricos tb podria darse tolerancia en este caso por celulas
Treguladras, por anergia o por apoptosis.
Entonces debemos saber que la tolerancia se da a nivel central o anivel perifrico.
TOLERANCIA DE CELULAS T
Como las clulas tmaduran en el tio entonces la tolerancia debera darse en el timo, porque los timocitos
inmaduros saen demedula osea se dirigen al timo y eneltimo maduran, entonces elproceso de maduracin
implica que las clulas quesalgan deltimo ,sean clulas no reactivas , entonces n principio las clulas que
salendel timo deberan ser clulas no autoreactivas, es decir queno respondan aantigenospropios, y como se
consigue eso? Se consigue porq en el timo hay clulas presentadoras de antgenos las cuales continuamente
vanna estar presentando antgenos propios a los timocitos inmaduros entonces si ese tinocito inmaduro
reconoce eseantigeno propio con alta afinidad, estova enviar una seal paraque ese linfcito t inamduro sea
eliminado porun proceso de apoptosis, esto evita genealmenet que se generen clulas T autoreactivas.
2.Otro mecanismo detolerancia seria el desarrollo de celulasT regulatorias , en elcual vemos una APC que
esta presentando un antgeno propio aun timocito inmadro, pero en este caso ya no lo presenta con uan alta
afinidad, sino lo presenta con una finidad menor y sehaviso en algunos casos cuando se han presetando
casoscon uana finidad menor se pueden desarrrollarcelulas T reguladoras, y esas clulas T reguladoras ya
pasan a ser maduras y pueden salir hacia la periferie y tb montar el mecanismo de regulacin inmune.
No se sabe aciencia cierta porque una parte de clulas T inmaduras puedan ser eliminadas por apoptosis y
otras desarrollan como clulas t reguladoras no se sabe cuales son esasmoleculas queinducen tal cosa.
Entonces bsicamente el mecanismo central se da en el timo en el caso de clulas T yhablamos
generalmente de celulasTCD4 porque es la toleracia mas estudiada, sonmuy importantes porque regulan la
respuesta inmune humoral la respuesta inmune mediada por clulas CD8, la respuesta inmune mediada por
clulas NK.
Ahora que gen o que factor de transcripcin o que protena esta involucrado en la tolerancia central,
entonces es un factor detranscripcion que se llama AIRE (regulador autoinmune), entonces esta protena
aire va mediar la tolerancia central que se da en el timo yporque? Porque esta protena aire va inducir que
se de una mayor expresin de antgenos propios dentro del timo, uds saben que en nuetro cupero tenemos
diferentes timpode protenas ahora esas diferentes tipos de protenas como pueden inducir los diferentes
mecanimos de tolerancia?. La diferencia esque las protenas estn distribuidas a lo largo de nuestro cuerpo,

tejidos, en diferentes partes del cuerpo perocomo sabe el cuerpo que debe inducir tolerancia?, y estoes
debido a esta protena AIRE, esta protena induce que se exprese dentro deltimo la mayora de protenas
que se encuentren en todo nuestro cuerpo de tal manera que ese potencial de protenas pueden
serpresentadas a celulasT autoreactivas y siestas clulas T reconocen ese tipo de protenas deberan
serelimindas por apoptosis, entonces AIRE va inducir efectivamente la espresion de diferentes protenas
producidas en la prefirefie o dentrodel timo para que se puedan presentar a clulas T potencialmente
autoresctivas y si esas clulas autoreactivas reaccionan van ser elimindas por apoptosis, entonces ese es el
mecanismo por el cual se produce la tolerancia, a pesar de que se produce eso y todas las protenas son
expresada en el timo, hay algunas clulas potencialmente autoreactivas que se van a escapar del timo y por
eso que la autotolerancia se da tb a nivel perifrico.
Que pasa si hay una delecion en el gen AIRE , las clulas epiteliales del timono van a poder presentar
protenas propias a las clulas T autoreactivas, y estas clulas por lo tanto van a poder proliferar, y van a
poder salir del timoy se va a generaruna enfermedad de tipo autoinmune
Entonces elgen AIRE esun gen regulador AUTOINMUNe que induce la expresin de toda las protenas de
nuestro cuerpo dentro del timo para que sean presentados potencialmente a clulas T autoreacivas y si
ellas responden deberan ser liminadas por seleccin negativa denominada apoptosis.
La ausencia delGEn aire esta asociado al sndrome poliendocrino autoinmune con candidiosis y displasia
APECED.
TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS T
La tolerancia se produce a nivel central , pero tb se produce a nivel perifrico, supongamos que alguna celula
T autoreactiva no ha sido eliminada en el timo y pasa a la periferia pasa a los rganos linfativos por ejemplo
rganos linfticos, baso , ndulos linfticos, sistema inmune mucoso o sistema inmune cutneo. Entonces
veamos dos escenarios:
1. Si tenemos una APC y la APc es presentada un antgeno procedente del patgeno a la celula T virgen,
entonces se da la seal numero 1 producto de quela APC capturo al patgeno y comienza a expresar
molculas coestimuladoras por ejm. B7, se da la seal numero 2 entonces las clulas normales T
naive responden proliferan y se diferencian.
2. Ahora que pasa si ese antgeno presenta un antgeno propio, se da la seal numero 1, sin embargo
cuando la APC captura un antgeno propio ya no va expresar molculas coestimuladoras comola B7,
porque la presencia de molculas coestmuladoras esta inducido por la presencia de patgenos,
entonces ellinfocito solo detectala seal numero 1ynova a detectar la seal numero 2 por lo tato va
a desarrollar un mecanismo de tolerancia y esa tolerancia se va a dar justamente por anergia por por
inactivacon funcional o por supresin mediada por clulas Treguladoras.
A) Mecanismo de tolerancia que se dan a nivel perifrico
El escenario normal es que al celula dentritica esta presentando el antgeno a la celula T, sed ala seal
numero 1 , luego la seal numero 2, porquefrente a un patgeno la APC expressa B7 lacual interactia con
CD28 yse da laseal numero 2yla celula prolifera y sediferencia de manera normal.
Mecanismos en el cual se presenta un antgeno propio:
Hay 3 mecanismos,por los cuales se produce tolerancia:
- Anergia o inactivacin funcional
En la anergia solo se da la seal numero 1 hay ausencia de la seal de coestimulacion enel cual se entra
en un estado de anergia o inactivacin funcional.
- Pormedio de delecion mediada por apoptosis
Cuando la celula dendrtica presenta el antgeno a la celula T eso desarrolla un incremento de protenas
pro apoptoticas por lo cual se produce una muerte celular inducida por activacin

En este caso la cel dentritica continuamente le esta presentandocontinuamente antgenos propios a la

cel T autoreactiva, y como esa celula autoreactiva solo detecta laprimera seal va entrar en un estado de
apoptosis.
O por supresin mediada por clulas T reguladoras
Es esnte caso cuando se presentan antgenos propios a las clulas T reactivas se produce la
inmunosupresin en este caso mediada por clulas T reguladoras las cuales van a bloquear
laactivacion de las clulas T y se produce un estado de tolerancia.

ANERGIA DE CELULAS T
En inmunologa este estado de anergia es importante porque tb se usa en enfermedades alrgicas , tartar de inducir
la anergia para evitar la sobreactivacion de una respuesta inmunolgica.
1. La respuesta inmune nromal en la cal tengo un patgeno que es presentado ala celula T ese caso TCD8 , se da la
seal numero 1, producto delainteraccion del patgeno, se expresa moleculascoestimuladoras B7 se da las dos
seales y se produce la proliferacin.
2. Pero que pasa en un estado deanergia se da por ejemplo cuando tenemos un APC la cual esta presetando un
antgeno propio a la selula t y se da la seal numero 1 , pero nohay expresin de la molecula B7 como se expresa
frente a una respuesta inmumenormal frente a un patgeno.. entonces cuando se expresa la seal numero 1 se
enviaal linfocito y ellinfocito comienza a expresar un receptor inhibitorio llamado TCLA-4 producto del
reconocimeinto de la seal numero 1, entonces este receptor podra interactuar con la molecual B7/ porque B7
se expresa pero a bajos niveles, entones por estos bajos niveles que presenta la molecula B7 podria causar un
estado de inactivacion funcional
Entonces cuales son los mecanismos de CTLA-4 ?
- Primero es el bloqueo de la sealizacin celular en el CTLA-4 interactua con elreceptor inhibitorio B7 y a
diferencia de CD28 CTLA-4 es in receptor de alta afinidad para B7 encambio CD28 es un receptor de baja
afinidad para B7, entonces si una celula T potencialmente autoreactiva comienza a expresar CTLA-4 es
masprobable que CTLA4 se una a B7 que CD 28 se una a B7 por lo tanto la seal CTLA- 4 es mas fuerte y por lo
tanto va aa producir un bloqueo de sealizacin celular
-

El otro mecanismode CTLA4 esmediada por clulas T reguladoras, y uan de las funciones por las cuales
median esta accin es porque sobreexpresan esa protena CTLA-4, entoncs las clulas Treguladoras van
asuprimir la respuesta inmune porque comienzan a expresar CTLA4 y lo que hace CTLA4 es unirse con
alta afinidad a la molecula B7 y va a producir un secuestro de esa molecula B7, es decir se una a la
molecual b7 e impide que haya molecula B7 que una con la molecula CD28 porlo cual inmpide que la
celula autoreactiva no se activa por falata de coestimilacion. Porlo tanto las clulas coestimuladoras
reducen la estimulacin a nivel de B7 y por tanto inhibe la activacin de clulas T.

Estos son lso mecanimos por los cuales sepuede inhibir las clulas T autoreactiva lo que se llama inhibicin por
contacto.

DELECION DE CELULAS T
Estos mecanismo bsicamente estn mediadad por apoptosis
1. En una respuesta inmune normal se da la seal numero 1 y generalmenete cuando se da la seal numero 1 ,
o un mecanismo de homeostasis o un mecanismo de regulacin imune, al darse la seal numero 1 lacelula
comienzaaexpresar gran cantidad de clulas pro apoptoticas para que en un futuro no muy lejano cuando la

celula cumpla su funcin esa celula t muera por apoptosis es decir cuando la celula T se activa tb comienza
a programar su muerte cuando esa celula T ya haya actuado inmediamente se produce su muerte para no
causar un gasto energtico en el cuerpo humano.
Pero si la APC esta presentando un antgeno extrao hay una seal de coestimulacion y esa seal
incremental la estimulacin de protenas ANTIAPOPTOTICAS, esto permite que la celula sobreviva un tiempo
mas , cumpla su funcin yluego sea eliminada por apoptosis.
3. La celula APC presenta antgenos propios a la celula T entonces producto de la seal numero 1 se da la seal de
protenas PROAPOTOTICAS, y cuando no hay la seal numero 2 no hay la producion de protenas
antiapoptoticas por lo cual la celula entra en un estado de apoptosis.
2. Ahora cuando la APC presenta antgenos propios a la celula TCD4,producto de ese reconocimiento las
clulas T comienzan a expresar estas protenas de muerte FAS y FAS ligando o CD95 o CD95L, esa activacin
de protenas mas adelante van a ocasionar activacin de caspasas y esas caspasas van a inducir muerte
celular por apoptosis.
Entonces la apoptosis se puede dar por la expresin de proteunas fas y fas ligando o por la presencia de
protenas proapoptoticas en ausencia de la segunda seal, la coestimulacionsin embargo incremente las
protenas antiapoptoticas.
Tenemos un caso clnico relacionado con los fenomenosde tolerancia, dijimos que las protenas fas y fas
ligando son importantes porque precisamente vana a desarrollar el fenmeno de tolerancia y van a ser
inducidas porel fenmeno de apoptosis , y la apoptosis es un mecanismo normal justamente para evitar
quehaya una acumulaicon inmune, evitar la acumulacuonde clulas TCD4 y TDC8 que continumenteestasn
sobreexpresadas
Es una caso de una nia que tenia de 18 meses que tenia una adenopata cervical, luego mostro un
hiperplasia reactiva, incremento del tamao del bazo con incrementode clulas T CD4 o CD8 tb podra ser
clulas B, haba proteinuria, hematuria e insufciencia renal, en los examens de laboratorio se encontr que
haba un linfoadenopatia haba presencia de anticuerpos antnucleares haba presencia de clulas
incrementadas CD4, incremente de clulas B la expresin de la porteina Fas era normal entonces
losdoctores se preguntaron cual seria la causa de la enfemedad y se vio que cuando se hizo un anlisis del
gen fas a pesar que la espresion de este Fas esa normal se hzo un anlisis del gen y sevio que habiauna
perdida en los exoenes 3 y 4 habia una delecion en exa zona y apesr que la expresin del gen fas era
normallaactividad de este genesaba alterada por lo tanto si esta altera la actividad no se producia la
apoptosis, lo que inducia que los linfocitos no mueran y continuamente se puedan proliferar este
sindromese conoce como sndrome linfoproliferativo anutoimune en el cual la celula puedeprofliferar, pero
no hay un mecanismo de tolerancia mediada en este caso por FAS, por lotanto las clulas t podran seguir
proliferando poreso se conoce como autoinmune.
Otro