Revista de Cincias

Farmacuticas
Bsica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

ISSN 1808-4532

Estudo de propriedades fsico-qumicas envolvidas

no processo de compactao de uma formulao
experimental contendo zidovudina
Tatiana Angiolucci1; Jos Martins de Oliveira Junior1,*; Marco Vincius Chaud1; Norberto Aranha1; Newton Andro Filho2
1

Universidade de Sorocaba UNISO, Cidade Universitria, Sorocaba, SP, Brasil.

2
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP, Campus Diadema, SP, Brasil.

RESUMO
Estudo das propriedades fsico-qumicas envolvidos
no processo de compactao de uma formulao
experimental contendo como frmaco modelo a
zidovudina. O objetivo foi caracterizar o comportamento
fsico-qumico de comprimidos produzidos por
compresso direta usando-se diferentes presses
de compactao. Nas anlises foram empregadas
metodologias convencionais e no convencionais. A
metodologia no convencional foi o uso da tcnica
da atenuao de raios-gama na determinao da
porosidade. As metodologias convencionais utilizadas
foram os testes de friabilidade, dureza e dissoluo.
Os modelos tericos utilizados para explicar o
comportamento fsico-qumico da formulao sob
compresso so os proposto por Heckel e Walker. Os
estudos mostraram que o processo de densificao
governado principalmente por deformaes do tipo
plsticas e presses em torno de 246MPa so suficientes
para induzir deformao plstica e consolidao do
sistema compactado. Os resultados da anlise de
Walker indicam que a formulao tem propriedades de
compresso que podem ser melhoradas.
Palavras-chave: Comprimidos. Atenuao de raios gama.
Equaes de Heckel e Walker. Processo de Densificao.
Zidovudina.
INTRODUO
Atualmente existem disponveis no mercado uma
variedade de formas farmacuticas: lquidas, slidas e
semisslidas, de liberao rpida ou lenta e confeccionadas
com os mais variados tipos de princpios ativos e
excipientes. As formas farmacuticas slidas, comprimidos
revestidos ou no e cpsulas lideram o mercado mundial
de medicamentos devido a maior estabilidade do frmaco

Autor correspondente: Dr. Jos Martins de Oliveira Junior - Universidade de

Sorocaba - UNISO - Cidade Universitria - CP.578 - Rod. Raposo Tavares
Km 92.5 - CEP.18023-000 - Sorocaba- SP - Brasil - fone:55-15-21017114
fax:55-15-21017074 - e-mail:jose.oliveira@prof.uniso.br

e formulao, facilidade de produo em larga escala,

unitarizao de dose e aceitao por parte do usurio
devido a facilidade de auto administrao e portabilidade
(Moises, 2006).
Basicamente um comprimido produzido por
um processo de densificao ou compactao de uma
mistura de substncias particuladas na forma de ps ou
grnulos (Hardy & Cook, 2003). Quando a compactao
feita usando apenas uma mistura dos vrios componentes
slidos denominada compresso direta. Para se obter
comprimidos por compresso direta (Bolhuis & Armstrong,
2006), os seus constituintes devem preencher alguns prrequisitos, tais como: a) serem capazes de produzir uma
forma farmacutica slida e resistente; b) permitirem o uso
de foras de compresses no demasiadamente elevadas,
a fim de evitar desgastes e/ou fadiga do maquinrio; c)
terem bom fluxo, para evitar entupimentos no maquinrio
e proporcionarem enchimento uniforme da matriz em
unidades repetitivas; d) produzirem comprimidos que
liberem o frmaco em taxas e quantidades pr-estabelecidas;
e) no devem alterar suas propriedades fsico-qumicas
num curto espao de tempo e f) devem ser estveis quando
em contato com o ar (Bueno et al., 1998).
Existe dificuldade para se encontrar uma substncia
que preencha todos esses requisitos, por isso, a mistura de
duas ou mais substncias para a produo de um comprimido
uma prtica comum. No entanto, ao misturarmos diferentes
substncias que tm propriedades fsico-qumicas distintas,
mesmo que parcialmente conhecidas, sero produzidos
comprimidos que provavelmente no tero todas as suas
propriedades conhecidas. Portanto, estudos fsicos e
qumicos complementares so de suma importncia para
definir quais so as caractersticas da nova formulao e
se as mesmas preenchem requisitos mnimos previamente
estabelecidos.
Levando em considerao que a quantidade de
substncias hoje disponveis para o uso pela indstria
farmacutica grande, no existe uma teoria nica, que
consiga prever o comportamento final de uma determinada
forma farmacutica. Por essa razo, os testes fsicos e
qumicos tornaram-se as ferramentas mais importantes
para este tipo de anlise. Em se tratando de formas
farmacuticas slidas, podemos classificar os testes
disponveis em dois grandes grupos: i) os no destrutivos

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

e ii) os destrutivos. O ensaio no destrutivo usado neste

estudo foi medida da porosidade dos comprimidos. Este
teste foi feito baseado numa nova tcnica/mtodo proposta
por Oliveira Jr. et al.(2010a), que consiste em fazer um
feixe de radiao eletromagntica (raios gama ou raios-X),
atravessar o comprimido e medir sua atenuao. Em
outras palavras, medir a quantidade de ftons que foram
removidos do feixe incidente, aps a sua passagem pelo
comprimido. O parmetro fsico obtido desta anlise o
coeficiente de atenuao linear, que est relacionado no
apenas com as caractersticas qumicas do material que
compe a formulao, como o seu nmero atmico, mas
tambm com as caractersticas fsicas do compacto, como
a sua densidade e/ou porosidade. Os ensaios destrutivos
foram dureza, friabilidade e dissoluo (Farmacopeia
Brasileira, 1988). Como estes testes so padronizados, os
resultados indicaro se os comprimidos esto dentro das
especificaes mnimas exigidas pelas Farmacopeias.
Alm dos testes fsicos e qumicos apresentada
uma anlise detalhada da fsica envolvida no processo
de compresso, uma vez que as teorias propostas para
esta finalidade so muitas, produzindo em alguns casos
resultados discrepantes e, portanto, devem ser objetos de
estudo.
O objetivo deste trabalho consistiu em fazer
um estudo detalhado de parmetros fsico-qumicos
e da fsica envolvida no processo de densificao, de
comprimidos produzidos utilizando-se de diferentes foras
de compresso, em uma formulao previamente definida,
tendo como frmaco modelo a zidovudina (AZT), primeiro
frmaco aprovado para o uso no tratamento da Sndrome da
Imunodeficincia Adquirida AIDS (Hardman et al., 2003;
Silva, 2002).

MATERIAL E MTODOS
Fundamentos Tericos
Interao da radiao com a matria
Existem vrios processos de interao da radiao
eletromagntica com a matria. O tipo de interao que
ir predominar est diretamente relacionado energia
da radiao. Os processos de interao produzem uma
transferncia completa ou parcial da energia do fton
para um eltron do material absorvedor, ocasionando o
desaparecimento do fton ou o seu espalhamento para fora
da direo de interesse. Em termos gerais a interao da
radiao gama com a matria regida pela lei de LambertBeer (Tipler & Llewllyn, 2001). Quando a radiao
eletromagntica mono-energtica incide sobre um material
de espessura x, existe a probabilidade de uma frao da
radiao incidente atravessar o material sem interagir.
A lei de Lambert-Beer relaciona a intensidade I do feixe
emergente com a intensidade I0 do feixe incidente por:



(1)

sendo x(cm) a espessura do material absorvedor,
(cm-1) o coeficiente de atenuao linear do material,
I0(cps) a intensidade do feixe de raios gama incidente
na amostra e I(cps) a intensidade do feixe de raios gama
que emerge da amostra. As intensidades so dadas em
quantidade de ftons por segundo (cps). A Figura 1 ilustra
de forma esquemtica a montagem experimental utilizada
neste estudo.

Figura 1. Desenho esquemtico da montagem experimental, mostrando fonte radioativa, feixe radioativo (representado por uma fecha),
comprimido, colimadores de chumbo, detector de ftons e eletrnica padro para contagem de raios gama. Figura adaptada de Oliveira
Jr. et al. (2010a).

Na montagem experimental foram usados

colimadores de chumbo com 2mm de dimetro, colocados
na direo do feixe radioativo, posicionados na sada da
fonte radioativa e na frente do detector, como mostra a
Figura 1.
Porosidade
Porosidade a quantificao dos espaos vazios
existentes num material e pode ser determinada por
diversas tcnicas: adsoro gasosa, deslocamento de

234

um lquido, porosimetria, radiaes ionizantes ou por

clculo matemtico direto a partir das densidades. A
determinao da porosidade de um material slido pode
fornecer informaes relevantes sobre a desagregao
das multiunidades, dissoluo, adsoro e difuso de
substncias ativas. No que se refere especificamente
aos comprimidos, a determinao da porosidade um
importante fator a ser avaliado, visto que esta propriedade
pode afetar a capilaridade da substncia ativa durante a
dissoluo e, assim, influenciar a razo de liberao da
substncia ativa incorporada formulao. Outro fator

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

relevante diz respeito ao processo de revestimento de

comprimidos por pelcula. Neste caso, os poros e fissuras
superficiais podem interferir no depsito do material de
revestimento, ocasionar imperfeies e irregularidades e
consequente variabilidade do desempenho destas unidades
no meio biolgico (Mehta, 1989).
A porosimetria por intruso de mercrio tem sido
amplamente empregada na tecnologia farmacutica, no
entanto, este mtodo apresenta a desvantagem de ser uma
tcnica destrutiva, inviabilizando o uso das amostras em
outros ensaios. Ao contrrio, a obteno da porosidade
atravs do uso da tcnica da transmisso de raios gama
precisa, rpida e permite a obteno da porosidade, ponto
a ponto se necessrio, em escala milimtrica (ou menor),
sem interferir na integridade fsica da amostra (tcnica
no destrutiva) permitindo o seu uso em outros ensaios. A
tcnica da transmisso consiste em medir o coeficiente de
atenuao linear dos comprimidos, atravs do uso da lei de
Lambert-Beer, Equao 1, escrita como:

aplicada uma fora mecnica (Lachman et al., 2001). As

caractersticas apresentadas pelos comprimidos dependem
de uma srie de propriedades fsico-qumicas dos
componentes usados na formulao. Estas propriedades
incluem o tamanho, a densidade aparente livre, a forma
e a dureza dos diversos componentes que compem a
formulao, bem como, o comportamento mecnico destas
substncias como: elasticidade, plasticidade, fragilidade,
etc. Todas estas propriedades somadas vo ditar como
devero ser conduzidos os processos de produo e, em
ltima instancia, iro interferir na eficcia do transporte e
liberao do frmaco. Uma viso completa dos processos
fsico-qumicos envolvidos na compresso de um sistema
particulado pode ser encontrada em Santos et al. (2006) e
Soares & Petrovick (1999).
Compresso de ps e granulados e consolidao do
compactado

A aplicao de uma fora externa, sobre um sistema

particulado slido resulta na transferncia da fora atravs


(2)
dos pontos de contato interparticulares, promovendo

deformao do material particulado. Esta deformao pode
onde c(cm-1) o coeficiente de atenuao linear
apresentar comportamento do tipo elstico, plstico ou
do comprimido e os demais parmetros da Equao 2 j
destrutivo, e est relacionada com a intensidade e durao
foram definidos. Dividindo-se o coeficiente de atenuao
da fora aplicada, assim como com as propriedades fsicolinear c(cm-1) pela densidade aparente compactada (g/
qumicas do material.
cm3) do comprimido, obtm-se o coeficiente de atenuao
Quando aumentamos a fora de compresso,
de massa m(cm2/g). Usando o desenvolvimento proposto
aumentamos a deformao das partculas, em maior ou
por Oliveira Jr. et al. (2010a), a porosidade total de um
menor grau. O comportamento elstico aparece quando ao
comprimido pode ser obtida por:
removermos a fora aplicada, a deformao das partculas
reversvel, ou seja, o material particulado recupera o

seu volume inicial aps o trmino da aplicao da fora.

Todos os slidos apresentam uma componente elstica


(3)
quando submetidos a foras de deformao. Quando as
sendo a porosidade total da amostra, uma
foras aplicadas ultrapassam certo limite, observa-se uma
quantidade adimensional, que se multiplicada por 100,
deformao que no mais reversvel aps a retirada da
fornece o valor em percentual; v(cm-1) o coeficiente
fora. A este comportamento d-se o nome de plstico. As
de atenuao linear verdadeiro da formulao e c(cm-1)
deformaes plsticas se caracterizam pela manuteno
o coeficiente de atenuao linear do comprimido, na
da massa compactada, no ocorrendo recuperao do
posio em que a medida foi realizada, fornecido pela
volume inicial quando encerrada a aplicao da fora,
Equao 2. O coeficiente de atenuao linear verdadeiro
isto , so deformaes permanentes. Existem ainda
obtido, multiplicando-se o coeficiente de atenuao de
as deformaes destrutivas, quando a fora excede a
massa pela densidade verdadeira da formulao (v=mv).
capacidade de deformao elstica ou plstica do material.
O coeficiente de atenuao de massa por sua vez, pode
Este comportamento quebradio produz uma deformao
ser obtido experimentalmente ou teoricamente usando
caracterizada pela ruptura das partculas que compem o
o programa XCOM (Hubbel & Berger, 1987), desde
material que est sendo pressionado (Wray, 1992; Van Der
que se conhea a constituio qumica da formulao. A
Voort Maarschalk & Bolhuis, 1999). O comportamento que
densidade verdadeira da formulao usada na produo
um determinado material ir seguir, quando submetido a
dos comprimidos deve ser obtida por picnometria a gs
uma fora, depende das suas propriedades fsico-qumicas.
(Oliveira Jr. et al., 2010b; Hancoock et al., 2003).
Materiais cristalinos apresentam, em geral, tendncia
deformao do tipo elstica, enquanto que os materiais
Fsica do processo de densificao
amorfos tendem a deformao plstica (Hiestand, 1977;
Wray, 1992). Problemas tais como capping, laminao
Um dos parmetros fsicos mais importante na
e variaes nas dimenses dos comprimidos so
produo de comprimidos a fora empregada para a
consequncias da recuperao elstica (Vogel & Schmidt,
transformao ou consolidao da substncia particulada
1993). A avaliao de tendncias de deformao, bem
na forma de ps ou grnulos, em um slido monoltico.
como a determinao de sua intensidade, pode servir
O processo fsico para a obteno de um comprimido
de instrumento para a elaborao de formulaes com
pode ser definido como a compresso e consolidao
propores adequadas de adjuvantes para obteno de
de um sistema bifsico (p ou grnulo e gs) quando
formulaes estveis, seguras e efetivas.

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

235

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

Caracterizao dos processos de densificao

O estudo do comportamento de sistemas particulados
slidos, submetidos a processos de densificao, que
culminam com a formao do comprimido, geralmente
relaciona a fora ou presso de compresso com a
densidade aparente do compacto, volume ou porosidade do
material. A relao entre a fora aplicada e a presso que o
material particulado experimenta no interior da matriz de
compresso, considerando uma matriz cilndrica, com rea
de base A, dada por:


(4)

Tabela 1. Equaes usadas na caracterizao de processos de

densificao de substncias particuladas.
Nome

Equao

Parmetros

Equao de Walker

Vr=1/r o volume
relativo do material
particulado, C3 e k3
so constantes e P a
presso

Equao de Heckel

r a densidade
relativa do material
particulado, k e A
so constantes e P a
presso

Estudando o grau de consolidao de alguns tipos de

ps, utilizados pela indstria metalrgica, como chumbo,
cloreto de amnia, cloreto de sdio e nitrato de potssio,
A medida da densidade de um corpo, definida como
Walker (1923) observou uma relao logartmica entre a
a razo entre a massa e o volume do corpo, depende de
presso aplicada e o volume relativo do compacto. Os seus
como o volume foi obtido. A massa pode ser obtida com
resultados indicavam valores elevados para a constante k3,
grande preciso por pesagem, j o volume do material
para materiais com deformao plstica em comparao
particulado depende do que se considera na sua obteno,
aos materiais que se deformavam por fragmentao. Walker
uma vez que as partculas podem apresentar espaos abertos
tambm observou que a razo C3/k3, fornece informaes
nas superfcies, devido rugosidade; espaos abertos
a respeito do comportamento do material que est sendo
no seu interior e espaos entre as partculas do material.
compactado. Observou-se que valores altos para esta razo,
A densidade verdadeira, algumas vezes denominada
produzem comprimidos frgeis. A equao de Walker
densidade de partcula, real ou absoluta, aquela obtida
(1923) est baseada no fato de que a taxa de variao na
quando se usa no clculo do volume, o volume verdadeiro,
presso com relao ao volume proporcional a presso
isto , o volume total das partculas slidas, excluindo-se
aplicada, ou seja, fornece uma relao linear entre o volume
todos os espaos vazios (espaos superiores s dimenses
relativo do compacto (inverso da densidade relativa) e o
moleculares e que possui um valor caracterstico para cada
logaritmo da presso. Geralmente por razes prticas, o
material). No sendo verdadeira, a densidade ir receber
volume multiplicado por 100, fornecendo o coeficiente
outros nomes, dependendo do que se considera na obteno
de compressibilidade W=100*K3. Este coeficiente
do volume (Hancoock et al., 2003). Por exemplo, densidade
expressa a mudana percentual no volume, quando a
do granel aquela obtida quando se calcula o volume do
presso aumentada por um fator 10. O coeficiente de
material particulado, submetido a certo empacotamento. A
compressibilidade W pode ser considerado a medida da
densidade relativa definida como sendo a razo entre a
irreversibilidade da compressibilidade das partculas ou
densidade aparente do material particulado em p obtido
compacto. Do ponto de vista das cincias farmacuticas, o
sob certas condies experimentais, relativamente
conhecimento de W tem grande relevncia.
densidade verdadeira, isto :
A equao proposta por Heckel (1961a), mostrada
na Tabela 1, a mais utilizada nos estudos envolvendo
compactao de substncias slidas particuladas usadas

(5)
pela indstria farmacutica. A equao de Heckel (1961a)
considera que a reduo dos espaos vazios (porosidade),
sendo r a densidade relativa, um nmero
obedece a uma cintica de primeira ordem com a aplicao
adimensional, v(g/cm3) a densidade verdadeira e (g/
de presso. Na equao de Heckel o termo (1-r) a
cm3) a densidade aparente obtida sob certas condies
porosidade do material. Heckel (1961a) props esta
experimentais.
equao, assumindo que a consolidao de substncias
A porosidade, j definida anteriormente usando o
particuladas se assemelha a de uma reao qumica, em que
coeficiente de atenuao linear, nos fornece uma relao
a concentrao foi substituda pela porosidade e o tempo de
entre o volume total dos poros contidos na amostra e
reao pela presso.
o volume verdadeiro. A porosidade pode ser obtida de
A Figura 2 mostra uma representao grfica da
diferentes formas, como mostra a Equao 6.
curva de Heckel (1961a), indicando como a partir do grfico
podem ser obtidas as constantes k e A, respectivamente,
da inclinao e da interceptao da extrapolao da parte

linear da curva de Heckel.
(6)
Heckel (1961b) props num trabalho posterior, uma

relao entre a constante k e a resistncia Y do material:

Macleod (1983) avaliou e comparou vrias equaes
usadas no estudo de compactao de ps, sendo as duas
(7)
mais comumente empregadas mostradas na Tabela 1.
sendo F(N) a fora, A(m2) a rea e P(Pa) a presso.

236

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

Tabela 2. Formulao usada na preparao dos comprimidos.

Figura 2. Representao grfica da curva de Heckel. Figura

adaptada de elik (1992).

A constante k foi relacionada presso aplicada

PY geralmente denominada yield pressure por Hersey &
Rees (1970), como mostra a Equao 8.



(8)
A Equao 8 fornece que a constante k est
inversamente relacionada com a capacidade do material
de se deformar plasticamente, quando submetido a uma
determinada presso. PY interpretado como a presso
alm da qual o material se deforma plasticamente. A
constante A uma funo do volume inicial do compacto e
est ligada ao processo de densificao, devido ao rearranjo
das partculas dentro da matriz, nos primeiros estgios de
compresso, antes da formao de ligaes interparticulares
(elik, 1992; Nystrm et al., 1993). Baixos valores para
PY indicam um alto ndice de deformao plstica (altos
valores para k). As presses associadas regio linear da
curva mostrada no grfico da Figura 2 so as responsveis
pela unio das partculas a frio. Ainda segundo Heckel
(1961a, 1961b), as presses que propiciam a transio da
regio curva do grfico mostrado na Figura 2, para a regio
linear, correspondem aos valores mnimos de presso,
necessrios para se obter um comprimido ou compacto
coerente.
Enquanto W, na equao de Walker, se prope
a medir a irreversibilidade da compressibilidade do
sistema particulado ou compacto, PY tenta descrever o
comportamento plstico das partculas que iro formar o
compacto (Sonnergaard, 1999). Altos valores de W indicam
que se formou um compacto com propriedades adequadas
e altos valores para k, na equao de Heckel, indicam
substncias que se deformam plasticamente.
Parte Experimental
A escolha dos componentes para a formulao de
comprimidos de liberao controlada contendo zidovudina
foi realizada considerando os objetivos pretendidos,
as informaes presentes no laudo do fabricante e nas
monografias do frmaco (drugbank). Alguns ajustes na
formulao e na concentrao dos componentes foram
feitos durante o processo de compactao. A Tabela 2
mostra a composio, fabricante, lote e quantidade dos
constituintes usados na formulao.

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

Composio

Fabricante

Lote

Quantidade
(mg)

Zidovudina

Cristlia

L-10891/2006

300

Estearato de Magnsio

Casqumica

L-002/08

12

Dixido Silcio Coloidal

Degussa

L-001/08

Lactose

Makeni

L-003/08

135

Hidroxi-propil-metil-celulose K4 Colorcon
(HPMC K4)

L-VBNUA-18012N12

75

Hidroxi-propil-metil-celulose
K100 (HPMC K100)

L-URNVH-16012N32

75

Colorcon

Os comprimidos foram produzidos por compresso

direta em mquina de compresso modelo Caver
Laboratory Press 23500-57, utilizando puno plano de 11
mm. Os comprimidos foram feitos em lotes empregandose para cada lote foras de compresso diferentes, num
intervalo entre 0.5 tf a 9 tf (o smbolo tf significa tonelada
fora). O valor da fora de compresso foi obtido atravs da
leitura de um manmetro analgico. As dimenses de cada
comprimido foram medidas imediatamente aps terem sido
ejetados da matriz e 24 h aps a fabricao, com paqumetro
digital da marca Digimess, modelo 100.176BL. O intervalo
de foras usado nos estudos, segundo a Equao 4, fornece
presses num intervalo entre 46.8 MPa a 842.6 MPa.
As densidades aparentes compactadas mostradas
foram obtidas pesando-se cada comprimido e dividindo
o valor obtido pelo respectivo volume. O volume de cada
comprimido foi determinado matematicamente, medindose as dimenses do comprimido e usando a expresso para
o clculo do volume de um cilindro.
A porosidade de cada comprimido foi determinada
utilizando duas tcnicas diferentes, conforme discutido
na anlise terica e demonstrado na Equao 6. Uma das
tcnicas consiste em medir o coeficiente de atenuao linear
de cada comprimido e na outra os valores de densidade
so utilizados. A obteno da porosidade, via tcnica de
atenuao gama, foi feita atravs do aparato experimental
mostrado na Figura 1.
O mtodo mais utilizado para avaliar a dureza de
um comprimido o da mensurao da fora necessria
para quebrar o comprimido, aplicando-se a ele presso
radial (elik & Driscoll, 1993). A resistncia mecnica
dos comprimidos ao esmagamento (dureza) e ao
atrito (friabilidade) foi obtida, respectivamente, em
equipamento Nova tica, modelo 298-DGP e modelo
300. Os procedimentos para determinao da dureza e da
friabilidade foram conduzidos de acordo com as tcnicas
descritas na Farmacopeia Brasileira (1988).
Ensaios de Dissoluo
A taxa de liberao do AZT foi avaliada in vitro
por um perodo de 24 h (dissolutor Erweka, modelo DT600). A tcnica utilizada neste estudo foi conduzida de
acordo com os procedimentos descritos na USP (2008).
O meio de dissoluo contendo 900mL de HCl 0.1N
(pH 1.2) foi mantido temperatura de (37.00.5)C,
utilizando o aparato II, agitado 50rpm. Em intervalos prdeterminados, amostras de 5mL foram retiradas do meio

237

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

de dissoluo e filtradas (filtros de membrana 45m). O

volume do meio de dissoluo foi mantido constante pela
reposio imediata de 5mL de HCl 0.1N. A concentrao
de zidovudina dissolvida no meio de dissoluo, em cada
tempo, foi determinada por espectrometria UV (para =
266nm).
RESULTADOS
Os limites de presses (46.8 MPa at 842.6 MPa)
utilizadas para compactao foram estabelecidos durante
o experimento. Os resultados obtidos neste ensaio de
compactao tambm foram teis para ajustar a formulao
aos objetivos pretendidos. Os comprimidos obtidos com a
formulao ajustada apresentaram: i) colorao branca;
ii) formato cilndrico e iii) superfcies e bordas lisas. Os
resultados dos testes para avaliao dos comprimidos
foram registrados e so apresentados nas Tabelas 3 e 4.
A Tabela 3 mostra, para cada lote de comprimidos,
a presso usada na compactao, peso, densidade aparente
compactada, dureza e friabilidade.

O valor encontrado para a densidade verdadeira

(v) da formulao foi de (1.4350.017) g/cm3, obtido
por picnometria a ar, usando o Picnmetro a ar da Uniso
(Oliveira Jr. et al., 2010b).
O valor encontrado para o coeficiente de atenuao
de massa, obtido experimentalmente fazendo uma mdia
de todas as amostras analisadas, foi de (0.17530.0066)
g/cm2. O valor mdio do coeficiente de atenuao linear
verdadeiro (v=mv) encontrado para esta formulao foi
de (0.25150.0095) cm-1.
A curva analtica da absorbncia (ABS) obtida no
comprimento de onda =263nm, usada para determinar
a concentrao (C) do frmaco (AZT) nos intervalos
de tempo do estudo de dissoluo dada pela equao
ABS=0.00574+0.03682C, com coeficiente de correlao
igual a r2=0.999.
A Figura 3 apresenta a relao entre a presso de
compactao, a quantidade de AZT dissolvido e o tempo
de dissoluo.

Tabela 3. Presses utilizadas na compactao, peso, densidade

aparente compactada, dureza e friabilidade dos comprimidos.
Os resultados so os valores mdios obtidos para as diferentes
quantidades e seus respectivos desvios padro da mdia.
Presso
(MPa)

Peso
(g)

Densidade
(g/cm3)

Dureza
(N)

Friabilidade
(%)

46.82.3

0.59310.0144

1.1750.010

31.506.39

5.591.13

93.64.7

0.58740.0106

1.2410.016

74.759.54

1.650.56

140.47.0

0.59070.0103

1.2570.007

95.508.48

1.370.14

187.29.3

0.61360.0181

1.2860.019

1.190.27

234.011.7

0.59640.0136

1.2730.016

145.7535.01

1.140.22

280.814.0

0.60310.0282

1.2790.007

129.504.24

0.950.17

327.616.4

0.60260.0208

1.2820.017

158.0034.64

0.940.41

374.418.7

0.60380.0189

1.2760.016

170.2515.21

0.840.21

468.023.4

0.59380.0135

1.2820.017

155.507.07

0.890.29

655.332.8

0.65120.0109

1.2830.013

177.5014.14

0.690.14

842.642.1

0.64050.0015

1.2860.011

A Tabela 4 mostra, para cada lote de comprimidos,

a relao entre a presso usada na compactao e os
respectivos valores dos coeficientes de atenuao linear,
porosidade obtida via densidades aparente compactada
(PD) e por atenuao de raios gama (PR). Os valores nas
Tabelas 3 e 4 so apresentados como mdia e desvio padro
da mdia.

Figura 3. Resultado do teste de dissoluo, mostrando a

porcentagem de AZT dissolvido em funo do tempo de
dissoluo e da presso de compactao aplicada na preparao
dos comprimidos.

Tabela 4. Presses utilizadas na compactao, coeficiente de

atenuao linear, porosidade medida pelo mtodo tradicional (PD)
e porosidade medida utilizando- atenuao de raios gama (PR).
Os resultados so os valores mdios obtidos para as diferentes
quantidades e seus respectivos desvios padro da mdia.

O teste de dureza tem por objetivo medir a

resistncia mecnica dos comprimidos ao esmagamento.
De acordo com a Farmacopeia Brasileira (1988), os
comprimidos devem apresentar resistncia superior a 30N.
Analisando os valores de dureza mostrados na Tabela 3,
todos os comprimidos preencheram os requisitos mnimos
especificados pela Farmacopeia Brasileira (1988) quanto
a dureza, com exceo daqueles fabricados na presso
de 46.8 MPa, que se considerado o desvio experimental,
seriam reprovados.
O teste de friabilidade tem por objetivo medir
a resistncia mecnica dos comprimidos ao atrito. A
friabilidade um parmetro adimensional, sendo aceitveis
comprimidos com perda de massa inferior a 1.5% do
seu peso inicial segundo Farmacopeia Brasileira (1988).
Analisando os valores de friabilidade mostrados na Tabela
3, os comprimidos obtidos nas presses de 46.8 MPa, 93.6

Presso
(MPa)

Coeficiente
Aten. Linear
(cm-1)

Porosidade
(PD)
(%)

Porosidade
(PR)
(%)

46.82.3

0.19920.0049

18.060.71

20.790.03

93.64.7

0.22020.0078

13.521.15

12.440.04

140.47.0

0.21510.0071

12.390.53

14.470.04

187.29.3

0.21890.0063

10.091.51

12.960.04

234.011.7

0.21750.0082

11.271.17

13.510.04

280.814.0

0.22870.0032

10.850.51

9.060.04

327.616.4

0.23390.0064

10.601.19

6.990.04

374.418.7

0.22400.0093

11.041.10

10.930.03

468.023.4

0.22890.0101

10.601.16

8.980.05

655.332.8

0.23020.0041

10.580.91

8.460.04

842.642.1

0.23060.0043

10.360.80

8.310.04

238

DISCUSSO

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

MPa e 140.4 MPa no atendem os requisitos especificados

na Farmacopeia Brasileira (1988).
Como esperado, a friabilidade e a dureza so
dependentes da presso de compactao, porm a partir
de 327 MPa, seus valores praticamente oscilam dentro
da margem de erro. Considerando o intervalo de presses
at 327 MPa, observa-se que aumentando a presso
de compactao, ocorre um aumento na dureza dos
comprimidos e consequente diminuio da friabilidade.
Com relao ao peso dos comprimidos, de acordo
com os critrios de aceitao da Farmacopeia Brasileira
(1988) para comprimidos com massa acima de 250 mg, que
de +/- 5%, os comprimidos devero pesar no mximo 630
mg e no mnimo 570 mg, a partir disso, podemos observar
na Tabela 3 que todos os lotes esto de acordo com esse
critrio, com exceo dos produzidos nas presses de
compactao de 655.3 MPa e 842.6 MPa.
O coeficiente de atenuao linear, obtido da
Equao 2, depende da energia da radiao utilizada, da
composio qumica e das propriedades fsicas do material.
De acordo com os resultados apresentados na Tabela 4, o
coeficiente de atenuao linear, aumenta com o aumento
da presso aplicada na compactao, at o valor 327 MPa,
aproximadamente. Este resultado o esperado uma vez que
o coeficiente de atenuao linear segue a mesma tendncia
da densidade. Por outro lado, o coeficiente de atenuao
de massa (m), obtido dividindo-se o coeficiente linear
pela densidade aparente compactada de cada comprimido
(m=c/), um parmetro que est diretamente relacionado
s propriedades qumicas da formulao, uma vez que a
dependncia da densidade foi eliminada. O coeficiente
de atenuao de massa deve ser o mesmo para todos os
comprimidos, sendo um parmetro que caracteriza a
formulao em estudo.
Os valores de porosidade de cada lote de comprimidos
mostrados na Tabela 4 foram obtidos via Equao 6,
usando a metodologia tradicional (densidades) e a no
convencional, baseada na atenuao da radiao gama.
Enquanto a metodologia tradicional fornece a porosidade
global do comprimido, o mtodo da radiao, por sua
vez, mede a porosidade no local onde o feixe radioativo
incide no comprimido. Como podemos escolher o dimetro
do feixe radioativo, atravs do uso de colimadores com
dimetros apropriados, possvel com este mtodo fazer
um mapeamento da porosidade em diferentes pontos da
amostra. Neste experimento, o feixe radioativo incidiu
no centro de cada comprimido. Os valores da porosidade
obtidos pelas duas metodologias podem, portanto, diferir,
dependendo do dimetro escolhido para o feixe radioativo e
do ponto de incidncia do mesmo na amostra. A porosidade,
como j era esperada, tem um comportamento inverso
daquele seguido pela densidade e coeficiente de atenuao
linear, ou seja, diminui com a presso de compactao.
Os valores de porosidade obtidos pelas duas tcnicas
seguem um mesmo comportamento, porm a tcnica da
atenuao gama fornece valores maiores para a porosidade
nas presses mais baixas e menores nas presses mais
altas, se comprados aos obtidos pela tcnica tradicional. A
tcnica de atenuao gama, tambm mais precisa do que a
tradicional, se compararmos os desvios experimentais dos
dados obtidos com as duas tcnicas. A Tabela 4 mostra que
a partir de aproximadamente 327 MPa, praticamente no
h alterao na porosidade em funo da presso aplicada.

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

De todos os testes in vitro conduzidos na avaliao

dos comprimidos, o de dissoluo aquele cujos resultados
so mais significativos (Lima et al., 2005). A liberao do
frmaco contido no comprimido pode envolver processos
de desintegrao e de dissoluo. Os estudos de dissoluo
so utilizados para a orientao do desenvolvimento de
novas formulaes, na avaliao da influncia de alteraes
no processo de produo e/ou na formulao, no controle de
qualidade de cada lote de uma determinada especialidade
farmacutica e na avaliao da equivalncia farmacutica
entre apresentaes de diferentes fabricantes (Rodrigues et
al., 2006).
Os resultados obtidos no estudo de dissoluo
mostram uma taxa de liberao aproximadamente
constante nas primeiras 10 horas (600min.). Neste tempo
cerca de 60% do frmaco j haviam sido liberados. As
curvas mostradas na Figura 3 indicam que a velocidade
e a quantidade de frmaco liberado so praticamente
independentes da presso aplicada. Provavelmente este
fato esteja relacionado com os constituintes usados nesta
formulao. Como foram adicionados dois polmeros,
ou seja, o HPMC K4 e o HPMC K100, com a finalidade
de retardar a difuso do frmaco, esses se sobrepuseram
a fora aplicada, tornando a porosidade que altamente
dependente da fora, um fator secundrio no processo de
dissoluo.
Todos os comprimidos usados neste estudo liberaram
aproximadamente 80% do principio ativo no tempo de 24h,
se projetarmos um desvio mdio em torno de 10% para a
concentrao de frmaco liberado.
A exceo, como pode ser vista na Figura 3, ficou
para os comprimidos feitos na presso de compresso de
374.4 MPa. Para esta presso, a quantidade mxima de
frmaco liberado em 24 horas ficou abaixo de 80%.
A caracterizao fsico-qumica do processo
compactao da formulao em estudo foi feita utilizando
as equaes mostradas na Tabela 1, propostas por Heckel
(1961a) e Walker (1923). A equao proposta por Heckel
(1961a) traz o comportamento da funo ln(1/) em relao
a presso aplicada. Apesar desta equao ser uma das
mais utilizadas quando o objetivo estudar processos de
densificao, a mesma mostra-se de difcil aplicao em
algumas situaes, pois, segundo a proposta de Heckel
(1961a), devemos aplicar a equao apenas para a parte
dos dados que possuem dependncia linear com a presso.
A Figura 4 mostra os dados experimentais obtidos neste
trabalho e o ajuste a estes dados da curva de Heckel (1961a),
obtida atravs do processo de regresso linear. A partir
deste ponto, nas anlises que utilizam dados de porosidade,
usamos os obtidos pelo mtodo das densidades.
A anlise dos dados mostrados na Figura 4 foi
dividida em duas partes. A primeira parte, corresponde aos
comprimidos obtidos utilizando presses menores que 200
MPa e a outra a todo o intervalo de presses. Na primeira
parte, vemos claramente que existe um comportamento
linear da funo ln(1/) versus presso, seguido por um
plat. Este comportamento esperado para substncias que
se deformam plasticamente (elik, 1992). A Figura 4 mostra
dois ajustes da curva de Heckel aos dados experimentais, um
indicado pela curva slida, obtida usando apenas os dados
da primeira parte (P<200MPa) e outro indicado pela curva
pontilhada, que corresponde ao ajuste quando se usa todos

239

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

os dados experimentais, isto , dados que correspondem a

todo o intervalo de presses medido.

Figura 4. Dados experimentais representados graficamente

segundo a proposta de Heckel (1961-a), para as diferentes presses
de compactao. A curva slida o resultado do ajuste usandose na regresso linear, apenas os dados experimentais obtidos
para presses menores que 200 MPa (ln(1/)=1.5305+0.00406P,
r2=0.9749). A curva pontilhada o resultado do ajuste por
regresso linear, quando se usa todo o intervalo de presses
medido (ln(1/)=1.8839+0.000680P, r2=0.4953).

Fica claro, quando analisamos o valor do coeficiente

de correlao dos ajustes mostrados na Figura 4, que os
dados que devem ser considerados na anlise de Heckel,
so aqueles obtidos no intervalo de presso menor que
200 MPa. Utilizando a equao da reta que ajusta os dados
experimentais a este intervalo de presses (P<200 MPa),
obteve-se os valores das constantes A=1.5305 e k=0.00406
MPa-1. O valor de A est relacionado com a densidade
aparente bruta inicial da formulao, somada a uma constante
arbitrria, que mede a reduo de volume que a formulao
experimentou nos primeiros estgios da compresso. Neste
estudo, como no temos dados experimentais obtidos
para presses abaixo de 46.8 MPa, no vamos discutir o
significado da constante A. Por outro lado, a constante k
est relacionada com as propriedades fsicas do material
que est sendo comprimido. O valor de k, como discutido
na seo terica, est relacionado com o tipo de deformao
seguido pelos constituintes que compem a formulao.
razovel supor que, se uma formulao possui dois
componentes, tendo um deles comportamento plstico e o
outro quebradio, quando misturamos os componentes para
submet-los a um processo de densificao, o resultado
esperado deve ser a mdia ponderada daquele apresentado
pelos seus constituintes. Valores altos para k indicam que
a substncia se deforma plasticamente. Neste estudo, como
temos uma formulao experimental nova e no foram
encontrados dados na literatura que permitissem uma
comparao e, considerando ainda, que no conhecemos
o comportamento de todas as substncias que compe a
formulao, no podemos afirmar que o valor de k alto ou
baixo. Usando o valor de k, calculamos a presso a partir
da qual o material se deforma plasticamente, denominada
yield pressure e indicada por PY. O valor de PY, obtido
quando se usam na anlise apenas as presses no intervalo
P<200 MPa foi de (246.3027.84) MPa e se considerarmos
todo o intervalo de presses estudado, o valor obtido passa
para (1515.15494.84) MPa. No foram encontrados na

240

literatura, valores de PY desta magnitude, indicando que o

intervalo de presses usado na anlise proposta por Heckel
(1961a) no pode ser o total.
A escolha da presso correta de compactao um
dos parmetros fsicos mais importantes a ser definido para
a produo de uma forma farmacutica slida, e como o
valor de PY indica a presso na qual j temos um compacto
estvel esta seria a presso indicada para se produzir
comprimidos utilizando esta formulao.
A Figura 5 apresenta os dados experimentais sob
a tica da proposta de Walker (1923), em que temos uma
relao entre o volume relativo do compacto (Vr=1/r) e o
logaritmo da presso (LogP). A Figura 5 mostra tambm
as retas que melhor se ajustam aos dados experimentais,
obtidas via regresso linear e considerando nos ajustes dois
conjuntos de dados, aqueles para presses menores que 200
MPa (linha slida) e outro que inclui todo o intervalo de
presses (linha pontilhada).

Figura 5. Dados experimentais representados graficamente

segundo a proposta de Walker (1923). A curva slida foi obtida
usando-se na regresso linear, apenas os dados experimentais
obtidos para presses menores que 200 MPa (Vr=1.49890.16766LogP, r2=0.9612). A curva pontilhada foi obtida usandose na regresso linear, todo o intervalo de presses (Vr=1.30670.07195LogP, r2=0.7163).

Os resultados mostrados na Figura 5 so semelhantes

queles obtidos quando analisamos os da proposta de
Heckel, ou seja, consideramos o intervalo de presses
menores que 200 MPa, o ajuste linear melhor (r2=0.9812)
do que o obtido quando todo o intervalo presses (r2=0.7163)
considerado. Comparando os valores dos coeficientes de
correlao obtidos via equao de Heckel com os obtidos
via equao de Walker, percebemos que a diferena no
muito significativa, se o intervalo de presses considerado
for aquele onde P<200 MPa, mas ao estendermos a anlise
para todo o intervalo de presses, o ajuste proporcionado
pela proposta de Walker muito superior. Uma forma de
comparar as duas propostas (Heckel e Walker) foi construir
um grfico da densidade relativa r em funo das presses.
Como a densidade relativa aparece nas duas equaes,
possvel separ-la e visualizar em um nico grfico o seu
comportamento, em funo das presses. A Figura 6 mostra
o grfico da densidade relativa em funo das presses,
junto com os ajustes de Heckel e Walker para os dois
intervalos de presses estudados.

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

Figura 6. Densidade relativa em funo das presses. A linha slida

(r=1-e-(1.88996+0.0006801P)) e a linha trao ponto (r=1-e-(1.53053+0.00406P))
correspondem ao ajuste usando a equao de Heckel para todo
o intervalo de presses e para o intervalo onde P<200 MPa,
respectivamente. A linha ponto (r=1/(1.30679-0.07195LogP)
e a linha trao dois pontos ((r=1/(1.49696-0.16766LogP)),
correspondem ao ajuste usando a equao de Walker para todo
o intervalo de presses e para o intervalo onde P<200 MPa,
respectivamente.

Analisando a Figura 6 pode-se observar que as

equaes propostas por Heckel (1961a) e Walker (1923)
produzem resultados distintos, ou seja, transformam
de forma diferente as densidades relativas. Como j
mencionado os resultados so similares em ambas as
propostas, quando se consideram apenas os pontos com
presses P<200 MPa, no entanto, quando se considera
todo o intervalo de presses, a equao de Walker descreve
melhor o comportamento geral dos dados experimentais.
A informao relevante e de interesse para as
cincias farmacuticas, que pode ser obtida da equao de
Walker, a constante K3 multiplicada por 100, denominada
coeficiente de compressibilidade W da formulao. O valor
obtido para W, quando se usam presses no intervalo P<200
MPa foi de W=16.761.76 e quando se usa todo o intervalo
de presses foi de W=7.191.51. Valores elevados para
W indicam formulaes com excelentes propriedades de
compactao.
A Tabela 5 mostra valores obtidos para PY e W para
algumas substncias usadas pela indstria farmacutica
(Sonnergaard, 1999). Pretende-se, com os dados
apresentados na Tabela 5, apenas fornecer valores da ordem
de grandeza para as quantidades PY e W, como forma de
comparao com os valores obtidos neste trabalho.
Tabela 5. Valores de densidade verdadeira (v), de yield
pressure (PY) e coeficiente de compressibilidade (W), para vrios
intervalos de presses, de alguns materiais usados pela indstria
farmacutica.
Material

v
(g/cm3)

PY
(MPa)

Presses
(MPa)

Avicel PH 102
Avicel PH 101
Avicel PH 301
Emcompress
Sorbitol
Cloreto de Sdio
Tabllettose
Acido Ascrbico

1.557
1.566
1.550
2.392
1.524
2.134
1.555
1.694

77.65.8
79.07.3
78.43.1
327.041.9
95.513.3
83.33.9
150.212.2
150.113.1

125.01.3
114.61.28
96.81.29
56.60.75
50.50.59
43.51.11
42.51.29
34.11.29

80-210
80-210
80-220
140-250
110-190
110-180
90-200
100-180

Paracetamol

1.294

117.57.6

28.50.91

100-220

Formulao
deste trabalho

1.435

246.327.84

16.761.63

46.8-187.2

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

Verifica-se que o valor de W para a formulao em

questo (considerando o intervalo P<200 MPa), quando
comparado com valores apresentados na Tabela 5 para
outras substncias, relativamente baixo, indicando uma
formulao com propriedades de compactao ruins. O
valor da razo C3/K3 obtido da equao de Walker tambm
indica que os comprimidos no tinham boas propriedades
de compactao. Concluso semelhante pode ser obtida
quando comparamos o valor de PY obtido neste trabalho,
com os valores apresentados na Tabela 5 para diferentes
substncias. O valor de PY deste trabalho alto, ficando
abaixo apenas do Emcompress, indicando que as
propriedades de compressibilidade da formulao em
estudo, no so as mais adequadas. O valor de PY obtido
indica que a partir da presso de 246.3027.84 MPa a
formulao se deforma plasticamente e um compacto
coerente obtido.
Analisando o comportamento dos dados mostrados
na Figura 4, segundo elik (1992), este comportamento
tpico de formulaes que se deformam plasticamente,
seguido por um processo de fundio ou derretimento das
partculas. Segundo Santos (2010), quando submetemos
o AZT a altas presses de compresses, ocorre uma
transformao, na estrutura do AZT passando de cristalina
para amorfa. Segundo Hiestand, (1977) e Wray (1992),
materiais cristalinos apresentam, em geral, tendncia
deformao do tipo elstica, enquanto que os materiais
amorfos tendem a deformao plstica. O resultado
mostrado na Figura 4 corrobora esta afirmao.
Uma anlise crtica dos resultados obtidos das
equaes propostas por Heckel (1961a, 1961b) e Walker
(1923), indica que apesar da enorme quantidade de
trabalhos disponveis sobre densificao, ainda no temos
uma teoria nica capaz de fornecer toda a informao
qualitativa e quantitativa necessrias para a obteno de
formulaes farmacuticas slidas robustas. Os testes se
complementam, no devendo nenhum deles ser descartado
em detrimento do outro.
ABSTRACT
Study of physical-chemical properties involved in
the compaction process of an experimental formulation
containing zidovudine
This paper presents a study of the physical-chemical
properties involved in powder compaction of an
experimental formulation containing as model drug the
zidovudine. The aim of this work was to characterize
the physical-chemical behavior of experimental
tablets produced by direct compression applying
different strengths. In these analyses were employed
conventional and non-conventional methodologies.
The non-convectional methodology was the use of
gamma-ray attenuation technique for tablet porosity
determination. The conventional methodologies used
were the tests of hardness, friability and dissolution. The
theoretical models used to explain the physical-chemical
behavior of the formulation under compression were
those proposed by Heckel and Walker. These tests
showing that the densification process is to take mainly
by plastic deformation and pressures about 246 MPa

241

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

are enough to produce robust tablets. Results obtained

from the analysis of the Walker equation, indicate that
the formulation has compression properties that could
be improved.
Keywords: Tablets. Gamma-ray attenuation. Heckel and
Walker equations. Compaction Process. Zidovudine.
REFERNCIAS
Bueno JHF, Castro AD, Evangelista RC, Gremio MPD.
Alguns fatores fsicos envolvidos na compresso e suas
aplicaes na formulao de comprimidos. Rev Cinc
Farm. 1998;19(2):183-196.
Bolhuis GK, Armstrong NA. Excipients for direct
compaction an update. Pharm Dev Technol.
2006;11(1):111-124.
elik M. Overview of Compactation Data Analysis
Techniques. Drug Dev Ind Pharm. 1992;18(6-7):767-810.
elik, M, Driscoll CE. An overview of the effects of
some physico-chemical and mechanical characteristics
of particulates on the compaction and post-compaction
properties of compacts. Drug Dev Ind Pharm. 1993;19(1718):2119-2141.
Farmacopeia Brasileira. 4 ed. So Paulo: Atheneu; 1988.
Parte 1, p.v.1.1., v.1.1.-2.,v.1.3.-1.3.2., v.1.4.1., v.2.1.1.,
v.2.11-2.
Hancoock BC, Colvin JT, Mullarney MP, Zinchuk A. The
relative Densities of Pharmaceutical Powder, Blends, Dry
Granulations, and Immediate-Realease Tablets. Pharm
Tech. 2003:64-80.
Hardman, JG, Limbird, LE, Gilman, AG. Goodman e
Gilman: As bases farmacolgicas da teraputica. 10 ed. Rio
de Janeiro: McGraw-Hill, 2003. 1647p.
Hardy IJ, Cook WG. Predictive and correlative techniques
for the design, optimisation and manufacture of solid
dosage forms. J Pharm Pharmacol. 2003;55(1):3-18
Heckel RW. Density-pressure relationships in powder
compactation. Trans Metall Soc AIME. 1961a;221:671-675.
Heckel RW. An analysis of powder compactation phenomena.
Trans Metall Soc AIME. 1961b; 221:1001-1008.

Hersey JA, Rees JE. Deformation of particles during

briquetting. In: Proceedings of the 2nd Particle Size Conf.
Society for Analytical Chemistry; 1970; Bradford: Society
for Analytical. Chemistry;1970.
Hiestand EN, Wells JL, Peot CB, Ochs JF. Physical
Processes of Tableting. J Pharm Sci. 1977;66(4):510-519.

Hubbel JH, Berger MJ. XCOM: Photon Cross Section

on a Personal Computer; 1987. NBSIR 87-3597. US
Department of Commerce, National Bureau of Standards,
Gaithersburg, MD.

242

Lachman L, Lieberman HA, Kaning JL. Teoria e Prtica

na Indstria Farmacutica. Lisboa: Fundao Calouste
Gulbenkian; 2001.
Lima AC, Michelin DC, Santos MRC, Paganelli MO,
Igncio RF, Chaud MV. Efeito da Fora de Compresso e
da Umidade no Perfil de Dissoluo de Frmacos. Sade
em Revista. 2005;7(15):39-43.
Macleod HM. Compaction of Ceramics Enlargement and
Compactation of Particulate Solids. In: Stanlay-Wood NG.
Enlargement and Compaction of Particulate Solids. Butterworths: London; 1983. p. 241-276.
Mehta AM. Evaluation and characterization of pellets. In:
Sellassie G. Pharmaceutical pelletization technology 1 ed.
New York: Marcel Dekker Inc.; 1989. p. 241-266.
Moises RP. Tecnologia de Produo de Comprimidos.
Frmacos & Medicamentos. 2006; 7(38): 38-46.
Nystrm C, Alderborn G, Duberg M, Karehill PG. Bonding
Surface Area and Bonding Mechanism -Two Important
Factors for the Understanding of Powder Compatibility.
Drug Dev Ind Pharm. 1993;19:2143-2196.
Oliveira Jr. JM, Andro FN, Chaud MV, Angiolucci T,
Aranha N, Martins ACG. Porosity measurement of solid
pharmaceutical dosage forms by gamma-ray transmission.
App Rad Isot. 2010a;68(12):2223-2228.
Oliveira Jr. JM, Andro F N, Chaud MV, Gonalves
MM, Aranha N, Lima Jr. JR. Projeto e Construo de um
Picnmetro a Ar para Caracterizao de Insumos e Produtos
Farmacuticos. Quim Nova. 2010b;33(6):1384-1388.
Rodrigues PO, Stulzer HK, Foppa T, Cardoso TM, Silva
MAS. Equivalncia Farmacutica entre Comprimidos
de Propranolol Comercializados no Mercado Nacional.
Infarma. 2006;18(3-4):3-7.
Santos HMM, Veiga FJB, Pina EMST, Souza JJMS.
Obteno de pellets por extruso e esferonizao
farmacutica. Parte II Avaliao das caractersticas fsica
de pellets. Rev. Bras. Cienc. Farm. 2006; 42(3):309-318.
Santos JV, Carvalho LAEB, Pina MET. The influence of
the compression force on Zidovudine release from matrix
tablets. AAPS PharmSciTech. 2010:11(3):1442-1448.
Silva, P. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan; 2002.
Soares LAL, Petrovick PR. Fsica da Compresso. Cad de
Farm. 1999;15(2):65-79.
Sonnergaard JM. A Critical evaluation of the Heckel
equation. Int J Pharm.1999;193:63-71.
Tipler PA, Llewellyn RA. Fsica Moderna. 3. ed. Rio de
Janeiro: Livros Tcnicos e Cientficos Editora S.A.; 2001.
USP. The United States Pharmacopeia. 31 ed. Rockville:
The United States Pharmacopeial Convention; 2008. p.
3523-25.
rd

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

Processos Fsico-Qumicos da Compresso

Van Der Voort Maarschalk K, Bolhuis GK. Aprimoramento

das propriedades de materiais para compresso direta.
Pharm Tech. 1999;3(4-8):17-25.
Vogel PJ, Schmidt PC. Force-Time Curves of a Modern
Rotary Tablet Machine II. Influence of Compression Force
and Tableting Speed on the Deformation Mechanisms
of Pharmaceutical Substances. Drug Dev Ind Pharm.
1993;19(15):1917-1930.

Walker EE. The Properties of powders VI: the compressibility

of powders. Trans Faraday Soc. 1923;19:73-82.
Wray PE. The Physics of Tablet Compactation Revisited.
Drug Dev Ind Pharm.1992;18(6-7):627-658.

Recebido em 4 de setembro de 2011.

Aceito em 2 de dezembro de 2011.

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(2):233-243

243