Homostasie

I. Hypothalamus centre intgrateur

neuroendocrine de lhomostasie
II. Rgulation de la glycmie
III. Rgulation de lquilibre hydrominrale
IV. Thermorgulation

Lien web
http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho

I. . Hypothalamus centre intgrateur

neuroendocrine de lhomostasie
1. Concept dhomostasie
2. Quelques constantes physiologiques
3. Mcanismes physiologiques impliqus dans lhomostasie
4. Organisation anatomique de lhypothalamus
5. Intgrations nerveuses hypothalamiques
6. Contrle du systme nerveux autonome
7. Contrle du systme endocrine
8. Hypothalamus et comportement

1. Concept dhomostasie
(fin 19me sicle)
Claude Bernard 1865 dans son livre
Introduction ltude de la mdecine
exprimentale , suggre que:
La fixit du milieu intrieur est la condition d'une vie
libre et indpendante.

Cannon
Walter
Bradford
(1871-1945),
physiologiste amricain, propose lexpression
dhomostasie; du grec homoios (gal,
semblable ), et stasis (tat, position).
Rgulation des constantes physiologiques
du milieu intrieur

2. Quelques constantes physiologiques

Temprature: 37C
pH : 7.3
Glycmie: 1g/l
Pression sanguine artrielle
Pression diastolique 8 cm Hg
Pression systolique 12 cm Hg

Osmolarit (pression osmotique):

NaCl extracellulaire = 145 mM

Volmie: 5-6 litres de sang

3. Mcanismes physiologiques de lhomostasie

Systme nerveux Central

1. Systme nerveux autonome

Systme sensoriel
et hormonal

2. Systme endocrine

3. comportement

Milieu intrieur

4.. Noyaux hypothalamiques: vue sagittale

Adhrence interthalamique
Corps calleux
Ny
Hypothalamique DM
Ny paraventriculaire
Ny
Hypothalamique postrieur

Ny Proptique L
Ny Proptique M

Glande pinale
Ny Hypothalamique A
Ny Hypothalamique VM
Corps mamillaire

Ny suprachiasmatique
Ny arqu

Ny supraoptique
Nerf optique

Eminence mdiane
Neurohypophyse

Chiasma optique
Adnohypophyse

Infundibulum

Hypophyse
fig1
Ny: noyau, VM: ventro-mdian; DM: dorso-mdian; M: mdian; L: latral; A: antrieur

5. Hypothalamus:
centre nerveux sensoriel et intgrateur
Possde des neurones sensibles :
Temprature (noyaux pr-optiques)
Glucose sanguin (noyaux arqu)
NaCl extracellulaire (NSO et NPV via lOVLT)

Possde des neurones sensibles des

hormones:

Angiotensine II via lorgane subfornical (SFO)

Leptine (noyau arqu)
Insuline (noyau arqu)
Ghreline (noyau arqu)

Intgre signaux sensoriels viscraux via:

Noyau du tractus solitaire (bulbe rachidien)
Noyau parabrachial (pdoncules crbraux)

6. Hypothalamus:
Contrle du systme nerveux autonome

Via centre nerveux parasympathique bulbaire (noyau

moteur dorsal du vague).
Neurones spinaux pr-ganglionnaires du
parasympathique sacrale

Noyaux bulbaires du sympathiques

Neurones spinaux pr-ganglionnaires du sympathique

6. Organisation gnrale
simplifie du SNA

Ach
(nicotinique)

7.Hypothalamus:
centre neuro-endocrine

Laxe neurohypohysaire (ADH et Ocytocine) : NPV et NSO

- Rgulation hydrominrale (ADH)
- Accouchement et altruisme (Ocytocine)

laxe gonadotrope (GnRH /FSH, LH): N. Arqu

-rgule les caractres sexuels primaires et secondaires,
- rgule le comportement sexuel.
laxe somatotrope (GHRH / GH): N. Arqu
- stimuler la croissance de toutes les cellules de lorganisme.

laxe thyrotrope (TRH / TSH): NPV

- rgule la temprature corporelle.

laxe corticotrope (CRH / ACTH): NPV

- activ par le stress de lorganisme.

 GnRH: Gonadotropin

Releasing hormone (N. arqu)

FSH: Follicle Stimulating Hormone

LH: Luteinizing

TRH: Tyrotropin releasing Hormone (NPV): gne

activ par les neurones du N. arqu (stimul par la leptine)
TSH: Tyroid stimulating Hormone

CRH: Corticotropin releasing hormone (PVN)

ACTH: Adreno-Corticotropin releasing hormone

GHRH: Growth-hormone-releasing hormon e(N. arqu)

GH: Growth hormone

PRF: prolactin releasing factor

8. Hypothalamus et
Comportement
Relie les rponses du systme nerveux
autonome et endocrine au comportement
Ingestion de nourriture en relation avec le mtabolisme
nergtique (noyau hypothalamique latral et cortex frontal)

Prise de boisson en relation avec le dsquilibre hydrominrale du milieu intrieur (OVLT et gyrus cingulaire).
Recherche denvironnement chaud ou froid dans la
rgulation de la temprature corporelle (noyaux pr-optique
et insula)

II. CHEMOREGULATION:
EXEMPLE DE LA GLYCEMIE

objectif:
-comprendre les mcanismes neuroendocrines de
lhomostasie du glucose,
- comprendre le disfonctionnement du circuit nerveux
central impliqu dans le diabte de type 2 et lobsit

II. Rgulation de la glycmie

1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)

Mcanismes neuro-endocrines de rgulation de la glycmie

Localisation des senseurs du glucose
Proprits des neurones GE et GI du noyau arqu
Fonctionnement des neurones GE
Rgulation de lactivit des neurones GE par les acides gras
Rgulation de lactivit des neurones GE par linsuline
Rgulation de la satit par les neurones GE
Fonctionnement des neurones GI
Rgulation de lactivit des neurones GI par la leptine
Rgulation de la faim par les neurones GI
Dysfonctionnement central de la rgulation de la glycmie

1. Mcanismes neuro-endocrine
de rgulation de la glycmie
1. baisse du taux de glucose sanguin
2. Activation direct de neurones hypothalamiques.
3. Activation du systme nerveux autonome
sympathique et glycognolyse hpatique.
3. Libration endocrine de glucagon par les
cellules alpha du pancras et glycognolyse
hpatique.
3. Recherche comportementale de nourriture.

2. Localisation des senseurs du glucose

senseurs centraux:
- Hypothalamus (N. arqu, NPV, N. ventro-mdian, N. latral)
- Bulbe rachidien (N. tractus solitaire, Area Postrema, Noyau dorsal du vague
- Amygdale

senseurs priphriques
- Vaisseaux sanguins (Veine porte hpatique, Veine msentrique, Sinus carotidien)
- Paroi intestinale

Les neurones du N. arqu sont les plus sensibles

au glucose plasmatique

3. Proprits des neurones GE et GI

du noyau arqu

Neurones GE
- Activs par glucose plasmatique (seuil dexcitabilit < 2.5 mM)
mM)
- Neuromdiateur = POMC (proopiomelanocortin
(proopiomelanocortin).
).
- POMC
ou MSH (melanocyte
(melanocyte stimulating hormone)

Neurones GI
- Inhibs par glucose plasmatique (seuil dinhibition < 2.5 mM)
mM)
- Neuromdiateur: = NPY ((neuropeptide
neuropeptide Y).

Fin premier cours 2013

4. Fonctionnement des neurones GE

Astrocytes

POMC

,, MSH

Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255

67:32553273

Fonctionnement des neurones

senseurs du glucose
Excitateurs (GE)

Inhibiteurs (GI)
Astrocytes
Astrocytes

Daprs Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:32553273

Fig 2

5. Rgulation de lactivit des neurones GE

par les acides gras

LCFA-CoA longchain fatty acylLCFAacyl-CoA,

CoA,
ACC acetylacetyl-CoA carboxylase,
FAS fatty acid synthase,
synthase,
CPT1 carnitine palmitoyltransferase

Daprs Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255

67:32553273

Fig 3

6. Rgulation de lactivit des neurones GE

par linsuline

T2DM (type 2 diabetes mellitus), KATP (ATPsensitive potassium channel),

PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase), APF = action potential frequency.
frequency.
Adaptation daprs Routh 2010, Sensors 10: 9002
9002--9025

7. Rgulation de la satit par les neurones GE.

Insuline, Leptine (satit)

Glucose, Acides gras

+
N. arqu: neurones GE (POMC)

+
GE

+
N. hypothalamique latral: Neurones
MCH (melanin
(melanin concentrating hormone) .

+
Ghreline (faim)

Sensation de satit
satit,, catabolisme E

8. Fonctionnement des neurones GI

Astrocytes

AgRP/NPY
AgRP
/NPY
Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255
67:32553273

Fonctionnement des neurones

senseurs du glucose
Excitateurs (GE)

Inhibiteurs (GI)

Astrocytes

Astrocytes

Interneurone
GABA
Daprs Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:32553273

9. Rgulation de lactivit des neurones GI

par la leptine

sGC=soluble Guanylate Cyclase;

sGC=soluble
Cyclase; AMPK =AMP kinase; APF = action potential
frequency..
frequency
Adaptation daprs Routh 2010, Sensors 10: 9002
9002--9025

10. Rgulation de la faim par les neurones GI

Insuline, Leptine (satit)

N. arqu: neurones GI (NPY)

N. hypothalamique latral: Neurones

AMPK

orexine

+
Sensation de faim
faim,, anabolisme E
Ghreline (faim)

11. Dysfonctionnement central

de la rgulation de la glycmie
Diabte sucre = diabte insulino-dpendant (diurse de glucose)
Diabte de type I = dficit dinsuline
Diabte de type 2 = insulino et leptino rsistance des cellules
labsorption de glucose.
Un rgime alimentaire hypercalorique (riche en AG satur)
entraine:
- une insulino- et leptino- rsistance
- une hyposensibilit des neurones GE et GI au glucose.

Obsit et diabte de type 2 sont la consquence dun

dysfonctionnement des neurones GE et GI hypothalamiques
exacerbant lhyperphagie et les mcanismes de stockage dnergie.

Hypoglycmie chronique
et dsensibilisation des neurones GI

S-Nitrosylation en prsence de NO et ROS

Routh 2010, Sensors 10: 90029002-9025

III. OSMOREGULATION:
rgulation de la balance hydrominrale

Objectif::
Objectif
-comprendre les mcanismes neuroendocrines de lhomostasie
de la balance hydrominrale ainsi que leur disfonctionnement.

III. Rgulation de lquilibre hydrominrale

1) Dfinition de la pression osmotique et de
losmorgulation
2) Mcanismes dosmorgulation
3) Localisation des osmorcepteurs
4) Fonctionnement des osmorcepteurs
5) Osmorcepteurs de type canaux TRP
6) Centres nerveux de losmo-rgulation
7) Dysfonctionnement central et priphrique
8) Exemple de lhypotension artrielle

1. Dfinition de la pression osmotique

Membrane smi-permable

{solut}

eau

Posm = {solut} * RT

{solut}

eau

Loi de Van tHoff

Posm = {solut} *R *T

eau

 Losmolalit fluctue autour dune valeur dquilibre en

fonction de:
-lingestion deau ou la perte (vaporation,
diurse),
- lingestion ou lexcrtion (natriurse) de sodium
Des changements importants de losmolarit du milieu
extracellulaire modifient le volume cellulaire et la force
ionique intracellulaire affectant ainsi lintgrit physique
des cellules et des tissus en agissant sur lactivit
biologique de macromolcules vitales.
Osmorgulation
hydrominrale

rgulation

de

la

balance

2. Mcanismes dosmorgulation
Tonicit = osmolalit plasmatique

ANF

Rnine
Angiotensine
Aldosterone

SN, ADH

ADH

Modifi daprs Bourque 2008-Nat Reviews Neurosci 9: 519-31

Atrial Natriuretic Factor

Hormone libre par des mcanorcepteurs de
loreillette droite
Favorise la scrtion rnale des sels et de leau
Inhibe la scrtion de rnine rnale et daldostrone
surrnalienne
Favorise la baisse de la pression artrielle

3. Localisation des osmorcepteurs

Localisation des osmrcepteurs priphriques
-Parois luminales du systme gastro-intestinal
(sophage, pharynx , intestin)
- vaisseaux sanguins (Veine porte hpatique, veines
splnique et msentrique)
- Cas particulier des mcano-rcepteurs auriculaires

Osmorcepteurs centraux:
- OVLT, SFO(Localisation vasculaire priventriculaire )

4. Fonctionnement des osmorcepteurs

- Neurones magnocellulaires du NSO hypotalamiques de rat
- (nV)= Volume normalis par rapport au volume contrle
- (G) = conductance membranaire

- nV= normalized to control volume

-La frquence des PA augmente en cas

dhyperosmolarit extracellulaire ie
quand le volume cellulaire de
losmorcepteur diminue.
- La modification du volume cellulaire
est le facteur dterminant de
losmorception.

Bourque 2008-Nat Reviews Neurosci 9: 519-31

- Neurones hypotalamiques magnocellulaires de rat

- (nV)= Volume normalis par rapport au volume contrle

- rat magnocellular neurosecretory cell (MNC)

- nV= normalized to control volume

Bourque 2008-Nat Reviews Neurosci 9: 519-31

Fig 4

5. Rcepteurs TRP
Osm-9 = premier gne dosmorgulation chez C. elegans
- Son inactivation abolit le rflexe dvitement de milieux

hypertoniques
- Le canal TRP correspondant est bloqu par le gadolinium et le
rouge de ruthnium
Famille des canaux TRP : 6 sous-familles
TRPC (canonical),
TRPV (vanilloid),
TRPM (melastatin),
TRPML (mucolipin),
TRPP (polycystin),
TRPA (ankyrin).
TRPV4 = osmorcepteur

Lactivit des canaux TRP permet un influx cationique dpolarisant.

Bourque 2008-Nat Reviews Neurosci 9: 519-31

6. centres nerveux de losmo-rgulation

1.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

fibres vagales (ganglion nodose)

fibres sensorielles (ganglions spinaux thoracique)
Noyau du tractus solitaire (bulbe rachidien)
Noyau parabrachial (pdoncules crbraux)
Substance grise priaqueducale (pdoncules crbraux)
Noyau paraventriculaire ou noyau supraoptique
(hypothalamus)
Thalamus (diencphale)
Gyrus cingulaire antrieur (cortex frontal)
Insula (cortex temporal)
Centres nerveux sympathiques bulbaires (contrls par
lhypothalamus)

6. centres nerveux de losmo-rgulation

ACC, anterior cingulate cortex;

AP, area postrema;
DRG, dorsal root ganglion;
IML, intermediolateral nucleus;
INS, insula;
MnPO, median preoptic nucleus;
NTS, nucleus tractus solitarius;
OVLT, organum vasculosum laminae
terminalis;
PAG, periaqueductal grey;
PBN, parabrachial nucleus;
PP, posterior pituitary;
PVN, paraventricular nucleus;
SFO, subfornical organ;
SN, sympathetic nerve;
SON, supraoptic nucleus;
SpN, splanchnic nerve;
THAL, thalamus;
VLM, ventrolateral medulla

OVLT:: organe vasculaire

OVLT
de la lame terminale
SFO:: organe subfornical
SFO

Bourque 2008-Nat Reviews Neurosci 9: 519-31

Fig 5

(a,b):Soif induite chez lhomme par infusion

de solution hypertonique
(c,d): Explants de neurones OVLT
de souris superfuss

ACC: anterior cingulate cortex;

BOLD: blood-oxygen-level-dependent

Bourque 2008-Nat Reviews Neurosci 9: 519-31

7. Dysfonctionnement central et priphrique

Disfonctionnement priphrique
- Tension artrielle dfectueuse
- Maladies cardiaques
- Insuffisances rnales

Disfonctionnement central
Hyperosmolalit
-hypernatrmie, cphales, baisse de lattention
-lthargie, fatigue, irritabilit, convulsion, coma, mort.

Hypo-osmolalit
(excs de boisson chez le marathonien, prise de boisson compulsive (certains schizo), infusion mdicale
accidentelle)

-hyponatrmie , cphales, nause, vomissements

- confusion mentale, convulsion, coma, mort.

8. Exemple: chute de la PA diastolique

(hypotonicit)
1. Chute de la PA diastolique
2. Rduction de lactivit des barorcepteurs des vaisseaux
sanguins
2. rduction de la production dANF auriculaire
2. Production de rnine par le rein, production dangiotensine
(foie, rein, poumons):
activation de hypothalamus (OVLT, SFO)
Activation des surrnales

3. Activation du systme nerveux autonome et action cardiovasculaire (augmentation de la PA sanguine)

3. Production et libration neuro-endocrine de vasopressine par
lhypothalamus au niveau de la neuro-hypophyse (rabsorption
rnale deau au niveau du tube collecteur)
3. Production daldostrone par les surrnales rabsorption
rnale du sodium
3. Recherche comportementale deau et ingestion deau
(comportement dipsique).

8. Cas de chute de la PA diastolique

(hypotonicit)
Remarque:: laction sur les cibles terminaux nest pas illustre
Remarque

Angiotensinogne (foie)
Rnine
Angiotensine I (rein)

Production
dangiotensine II

Enzyme de
conversion

(NPV) ADH

Angiotensine II (poumons)

Aldostrone (surrnales)
2. La mdullosurrnale produit de
laldostrone anti-natriurtique.
1. Le rein scrte la rnine
en cas de chute de PA

IV. THERMOREGULATION:

objectif:
-comprendre les mcanismes neuroendocrines de
thermorgulation ainsi que leur disfonctionnement.

IV. Thermorgulation
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)

Mcanisme de la thermorgulation
Thermorcepteurs cutans
Thermorcepteurs /Canaux TRP
Projection des thermorcepteurs cutans
Thermorcepteurs du noyau pr-optique
Fonctionnement des thermorcepteurs centraux
Synthse thermorgulation
Comportement et themorgulation
Dysfonctionnement de la thermorgulation

 La perception de la temprature ambiante

et intracorporelle est essentielle la survie
des vertbrs. La thermorgulation ou
homostasie thermique du milieu intrieur
permet dviter les dommages tissulaires
de tempratures nocives.
Lactivation du mtabolisme basal par les hormones thyrodiennes
est une composante essentielle de la thermogense chez les
homothermes.

1. Mcanisme nerveux de la thermorgulation

Almeida et al 2012, J. Neurosci. 32:2086 2099

2. Progrs mthodologiques rcents

Co-dtection de traceur rtrograde et marqueur dactivit
c-fos:
Traage rtrograde de connexions nerveuses (injection de
traceurs dans des neurones de laire proptique: toxines
ttanique et pseudorabies virus)
Marquage immunohistochimie du gne prcoce c-Fos dans des
neurones du noyau parabrachial latral aprs activation de
rcepteurs cutans par le froid ou le chaud.

Identification lectrophysiologique in vivo de deux

populations distinctes de neurones dans le noyau
parabrachial latral sensibles au froid ou au chaud et se
projetant dans laire pr-optique de lhypothalamus.
Rcepteurs thermo-TRP
Nakamura 2011, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 301: R1207R1228, 2011;
Nakamura & Morrison 2010, Proc Natl Acad Sci USA 107: 88488853, 2010;
Nakamura & Morrison 2008, Nat Neurosci 11: 6271, 2008;.

2. Thermorcepteurs cutans
-Rcepteurs au froid
-Terminaisons nerveuses (abondantes)
-Fibres faiblement mylinises a
-Fibres non mylinises de type C

-Rcepteurs au chaud
-Terminaisons nerveuses (peu abondantes)
-Fibres non mylinises de type C
-Kratinocytes et mdiateur ATP?

-Nocicepteurs au froid/chaud
-terminaisons nerveuses
- Fibres non mylinises de type C

http://www.vetopsy.fr/sens/soma/therm
o/thermoception.php#thermo

Remarques: existence de thermorcepteurs dans:

-Lsophage
-Lestomac
-grosses veines abdominales
- voies nerveuses = nerfs splanchniques et vagaux
Bautista et al. 2007 NATURE 448:204-209; Romanovsky 2007 Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 292: R37R46, 2007; Nakamura 2011, Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 301: R1207R1228, 2011.

3. Thermorcepteurs /Canaux TRP

Famille des canaux TRP (6 sous familles
TRPC (canonical),
TRPV (vanilloid),
TRPM (melastatin),
TRPML (mucolipin),
TRPP (polycystin),
TRPA (ankyrin).

Canaux TRP de la sensation de chaud

TRPV1-V4, M2, M4, and M5

Canaux TRP de la sensation de froid

TRPM8 and A1

Lactivit des canaux TRP permet un influx cationique dpolarisant.

Sensibilit des Canaux TRP la temprature

Lexpression de TRP A1, M8, V1-V4 dans des

cellules HEK, CHO et ovocytes de xnope les
rend thermosensibles

Dhaka et al 2006; Annu. Rev. Neurosci. 2006. 29:13561

Fig 7

4. Projection des thermorcepteurs cutans

Insula
RQ: Lsion du thalamus
affecte EEG
somatosensoriel mais non
la thermorgulation
(Nakamura & Morrison SF. Nat
Neurosci 11: 6271, 2008).

RQ: Ablation du nocortex,

hippocampe et striatum naffecte
par la thermorgulation
(Osaka , J Physiol 555: 503513, 2003.).

Caterina et al. Am J Physiol Regul Integr Comp

Physiol 292:R64-R76, 2007.

5. Thermorcepteurs du noyau pre-optique

(Ex:PGE2)

Non valid actuellement!!!

W = warm neuron, ~30%

C= cold neuron: < 5%
I = temperature insensitive neuron: > 60%
Boulant, Clinical Infectious Diseases 2000;31:S15761
Fig 8

6. Fonctionnement des thermorcepteurs centraux

neurones pre-optiques hypothalamiques non sensibles (A) et sensibles (B) la temprature

Boulant, Clinical Infectious Diseases 2000;31:S15761

Thermo-effecteurs

McAllen et al 2010, eur J Appl Physiol (2010) 109:27633

7. Synthse thermorgulation1

Nakamura 2011, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 301: R1207R1228, 2011.

Fig 9

7. Synthse thermorgulation2

Nakamura 2011, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 301: R1207R1228, 2011.

8. Comportement et thermorgulation

(a) Nombre de sursauts suite

sensation de froid provoque
par de lactone vapore au
niveau de la plante des pattes

Bautista et al. 2007 NATURE 448:204-209

9. Dysfonctionnement de la thermorgulation

Fivre et Infection

Hypothermie mdicamenteuse

Conclusion/Homostasie
Systme nerveux Central

1. Systme nerveux autonome

Systme sensoriel
et hormonal

2. Systme endocrine

3. comportement

Milieu intrieur