VI Consenso HPPRN SIBEN

VI Consenso SIBEN 2013/ Hipertensin Pulmonar Persistente del Recin Nacido
VI CONSENSO SIBEN
HIPERTENSIN
PULMONAR PERSISTENTE
DEL RECIN NACIDO
VERSIN PRELIMINAR NO FINALIZADA
HIPERTENSIN PULMONAR PERSISTENTE DEL RECIN NACIDO

El presente manuscrito es un borrador preliminar de las respuestas y de la participacin
activa de los integrantes del VI Consenso Clnico de SIBEN, realizado en Cartagena de
Indias, Colombia, el 11 de septiembre del 2013. El presente documento contina en vas
de revisin y correccin y esto debe ser tenido en cuenta durante su lectura. Luego va a
ser enviado a una revista indexada, para evaluacin por pares. Por lo tanto, esperamos les
sea de utilidad y enfatizamos que no debe ser copiado ni plagiado en forma parcial o
total.
En este Consenso participaron profesionales de 14 pases de Latinoamrica. La
coordinacin y revisin estuvo a cargo de los investigadores principales Lourdes LemusVarela, Augusto Sola y Sergio G. Golombek quienes han condensado todo el material
trabajado y han escrito este manuscrito preliminar. El experto de opinin ha sido el Dr.
Rubn lvaro. Los participantes del Consenso por orden alfabtico fueron: Hernando
Baquero*, Rubn Bromiker, Elizabeth Cespedes, Judith Dachesky, Carmen Dvila, Teresa
Del Moral, Dagoberto Delgado, Ylia Espinoza, Carlos Fajardo, Diana Faria, Ins Garca,
Sebastin Garca, Daniel Garrido, lvaro Gonzlez, Javier Kattan*, Gabriel Lara, Victoria
Lima*, Elina Mendoza, Ramn Mir, Marcela Montao, Mnica Morgues, Diego Natta*,
Francisco Navarro, Freddy Neira, Ada Oviedo*, Jos Mara Prez, Jorge Pleitez*, Ingrid
Rangel, Alicia Rodrguez, Heileen Snchez, Javier Torres, Lorena Velandia*, Mara Elena
Venegas, Guillermo Zambosco
*Coordinadores de Grupo.
CONTENIDO
I.- INTRODUCCIN Y TRANSICIN DE LA VIDA FETAL A LA
NEONATAL
II.- ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS EN HPPRN (Incidencia, morbilidad
y mortalidad).
III.- ETIOLOGA
III a.- OTRAS PATOLOGAS a) Vasoconstriccin; b) Remodelacin vascular
pulmonar; c) Alteracin de angiognesis y vasculognesis
III b.- Factores de riesgo
III c.- Asociaciones
III d.- Factores Genticos
IV.- FISIOPATOGENIA
IV a.- Incremento en la resistencia vascular pulmonar (RVP) secundario a episodios
hipxico-isqumicos; IV b.- Incremento en RVP secundario a patologas del
parnquima pulmonar y displasia broncopulmonar; IV c.- Incremento en RVP
secundario a obstruccin intravascular; IV d.- Incremento en RVP secundario a
remodelacin vascular; IV e.- Incremento en RVP secundario a e cortocircuitos intra
y extra pulmonares. IV f.- Va de sealizacin xido ntrico/cGMP: IV g.- Expresin
alterada de genes y protenas involucradas en la fisiopatologa de la HPPRN
V.- DIAGNSTICO (Clnico, gradiente pre post ductal, ndice de oxigenacin;

Ecocardiograma)
VI.- TRATAMIENTO
Principios generales.
Medidas Generales y de sostn
Mantener oxigenacin adecuada
Ventilacin alveolar optima y soporte ventilatorio
Perfusin ptima.
VASODILATADORES PULMONARES (xido ntrico, Sildenafil)
VII- RECOMENDACIONES CLNICAS DEL CONSENSO

VIII REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
HIPERTENSIN PULMONAR PERSISTENTE DEL RECIN NACIDO

I.- INTRODUCCIN Y TRANSICIN DE LA VIDA FETAL A LA NEONATAL
La Hipertensin Pulmonar Persistente del Recin Nacido (HPPRN) es una grave condicin
que resulta de la falla en la transicin circulatoria fetal a neonatal, por lo cual Gersony le
llamo Persistencia de la Circulacin Fetal en 1969. Clsicamente se presenta cuando la
resistencia vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente elevada despus del
nacimiento y resulta en derivacin (shunt o cortocircuito) de derecha a izquierda del flujo
sanguneo a travs del conducto arterioso y del foramen oval (1). Frecuentemente se
asocia con disminucin de las resistencias vasculares sistmicas (RVS) y bajo gasto
cardiaco debido al aumento de la post carga del ventrculo derecho, disminucin del flujo
sanguneo pulmonar, disminucin del retorno venoso pulmonar a la aurcula izquierda y
disfuncin miocrdica. La HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria grave y falla
circulatoria que compromete la oxigenacin de los tejidos y atenta contra la vida del
recin nacido (2,3). El manejo de esta condicin requiere de mltiples consideraciones que
incluyen medidas generales, como el adecuado manejo de lquidos y electrolitos y
monitorizacin de SpO2 y la estimulacin mnima, el reclutamiento y la ventilacin alveolar
pulmonar precoz y adecuados, la adecuacin de la perfusin sistmica considerando el
inicio temprano de inotrpicos y sustancias vasoactivas para mejorar el gasto cardiaco y
mejorar as la entrega de oxgeno a los tejidos. Adems, pueden requerirse
vasodilatadores pulmonares (xido ntrico inhalado y/o sildenafil). Este manejo integral ha
mejorado los resultados y el pronstico y ha reducido la utilizacin de oxigenacin por
membrana extracorprea (ECMO por sus siglas en ingls) (4).
Durante las fases tardas de la gestacin, la circulacin fetal pulmonar se caracteriza por
RVP elevadas y bajo flujo sanguneo; los pulmones son perfundidos por menos del 10% del
gasto ventricular combinado (5). En la vida fetal el ventrculo derecho es dominante (2/3
del gasto cardiaco combinado), pero debido a las altas resistencias vasculares pulmonares
fetales, la mayor parte del gasto cardiaco del ventrculo derecho va a la circulacin
sistmica. La sangre se deriva de derecha a izquierda a travs del foramen oval y del
ductus arterioso, la mayora sin pasar por el pulmn el cual no participa en el intercambio
gaseoso durante la vida fetal. As, se incrementa el flujo umbilicalplacentario, la perfusin
de la placenta y el intercambio gaseoso, ya que la placenta es el rgano de respiracin
fetal. Durante la vida fetal entonces, los circuitos pulmonar y sistmico operan en
paralelo. O sea que los ventrculos derecho e izquierdo expulsan sangre a la aorta. En
contraste, la circulacin postnatal opera en serie; todo el retorno venoso sistmico pasa a
travs del lado derecho del corazn al pulmn, donde se produce el intercambio de
gases. La sangre oxigenada vuelve al lado izquierdo del corazn y se bombea a la
circulacin sistmica para el suministro de oxgeno a los tejidos. En situaciones normales
no ocurre mezcla significativa entre los dos lados de la circulacin (5).
Al nacimiento cuando el pulmn se transforma en el rgano de intercambio gaseoso se
producen importantes ajustes circulatorios. Durante un corto perodo, existe un patrn
circulatorio de transicin que combina caractersticas de los patrones circulatorios fetales y
neonatales. Con la entrada de aire a los alveolos, con el llanto y la respiracin, mejora la
oxigenacin pulmonar, disminuye la RVP y se incrementa el flujo sanguneo pulmonar. En
circunstancias normales, la cada progresiva de RVP acompaa al aumento inmediato de la
resistencia vascular sistmica (RVS) que se produce despus de la eliminacin de la
placenta. El descenso en el ndice o relacin RVP/RVS resulta en un aumento constante
del flujo sanguneo pulmonar y en la adecuada entrega de oxgeno, con lo cual se favorece
el cierre del conducto arterioso y se establece el patrn circulatorio neonatal normal.
El proceso de una transicin normal depende de varios factores. Al nacimiento, la RVP cae
inmediatamente y el flujo pulmonar aumenta dramticamente de 8 a 10 veces. Esta
disminucin de la RVP se produce por una vasodilatacin activa, regulada por la
interaccin compleja y no del todo comprendida entre factores endocrinos, hormonales y
mecnicos desencadenados por un gran nmero de estmulos relacionados con el parto. El
drenaje y absorcin del lquido pulmonar fetal, la distensin rtmica de los pulmones, el
aumento de la presin arterial de oxgeno (PaO2) y la expresin endgena de factores
vasoactivos, como el factor relajador derivado del endotelio (xido ntrico), contribuyen a
la vasodilatacin pulmonar postnatal (6). Los factores que contribuyen al aumento
postnatal en las RVS incluyen la eliminacin de la placenta con el pinzamiento del cordn
umbilical, el aumento de catecolaminas, angiotensina, vasopresina y otras hormonas
asociadas con el parto y el medio ambiente extrauterino relativamente fro. Al descender
la RVP y aumentar la RVS obviamente desciende la relacin RVP/RVS. Condiciones que
interfieran con una transicin normal y con la disminucin postnatal normal en la relacin
RVP/RVS determinarn la persistencia del patrn de circulacin fetal y dar lugar a la
HPPRN
II.- ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS EN HPPRN
IIa.- Incidencia
La HPPRN ocurre en 2 a 6 por cada 1000 recin nacidos vivos y complica el curso del 10%
de todos los recin nacidos que ingresan a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales
(UCIN) (7).
IIb.- Morbilidad
Se estima que del 7 al 20 % de los neonatos que sobreviven a la HPPRN desarrollan
alteraciones a mediano o largo plazo tales como dficit auditivo, enfermedad pulmonar
crnica, hemorragia intracraneana y secuelas neurolgicas (8). De acuerdo a la literatura,
las secuelas neurolgicas en los nios que sobreviven a HPPRN varan de 7% hasta 18%,
Estas variaciones se asocian a las diferentes modalidades teraputicas (9). Los
sobrevivientes de HPPRN, que fueron sometidos a ECMO, tienen mayor riesgo de
presentar alteraciones en el desarrollo neurolgico, discapacidad motora y dficit de
audicin o hipoacusia neurosensorial (10-15), pero muchos de ellos probablemente no
hubiesen sobrevivido sin ECMO. Muchos sobrevivientes desarrollan patologa respiratoria
crnica y necesidad de manejo con broncodilatadores a los 5 y 11 aos de edad (15).
Parecera que por lo menos el 70% de los sobrevivientes de HPPRN presentan de 2 a 4
cuadros respiratorios en el primer ao de vida y el 30% tienen historia de bronco-espasmo

(18).
De acuerdo a un informe de la Red de Investigacin Neonatal del Instituto Nacional de
Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) de los Estados Unidos, el tratamiento con
xido ntrico inhalado (iNO) no parece aumentar el riesgo de secuelas entre los 18 y 24
meses de edad. Aproximadamente un tercio de ellos tuvieron por lo menos una
discapacidad, tales como prdida auditiva neurosensorial (14%) y moderada a severa
parlisis cerebral (7.5%). Pero no se encontraron diferencias significativas en las
puntuaciones de desarrollo mental y psicomotor entre el grupo que recibi iNO en
comparacin al grupo control (15). En otro informe, el coeficiente intelectual fue inferior a
70 en el 9 %, y entre 70 y 84 y en el 7%, pero sin diferencias en el desarrollo neurolgico
entre los 77 nios que recibieron iNO y el grupo que no lo recibi (16). En un meta-anlisis
tampoco se encontraron diferencias significativas en relacin a discapacidad, sordera y
desarrollo neurolgico entre los pacientes que recibieron iNO, comparado con el grupo
que no lo recibi (17).
IIc.- Mortalidad
La mortalidad informada en la literatura vara entre un 10 a 20% y entre 10 y 50%,
especialmente en pases en vas de desarrollo (8, 19). La tasa de mortalidad ha mejorado
mucho en la ltima dcada pero an queda mucho por mejorar en el cuidado neonatal de
esta condicin en muchas reas de pases en la regin latinoamericana.
III.- ETIOLOGA
La HPPRN se caracteriza por incremento en la relacin de RVP/RVS, que resulta de
vasoconstriccin, remodelacin estructural vascular pulmonar y/o obstruccin intravascular por hiperviscosidad u otros motivos.
La etiologa de la HPPRN puede ser clasificada en tres principales categoras:
a. Vasculatura pulmonar con constriccin anormal causada por enfermedad del
parnquima
Sndrome de aspiracin de meconio (SAM)
Sndrome de dificultad respiratoria
Neumona/Sepsis
b. Vasculatura pulmonar hipoplsica.
Hernia diafragmtica congnita (HDC)
Hipoplasia pulmonar
Masas intra-torcicas
Oligohidramnios crnico
c. Remodelacin vascular.
Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido idioptica
HDC
Cierre de conducto arterioso prenatal
Hipoxia intrauterina crnica
Encefalopata Hipxico- isqumica
III a.- HPPRN secundaria a otras patologas

El lecho vascular pulmonar aumenta durante la gestacin pero la RVP tambin aumenta,
probablemente debido a mecanismos activos de vasoconstriccin en las ltimas semanas
de gestacin. Se han postulado mltiples factores que estaran involucrados, como baja
tensin de O2; incremento de endotelina-1 y Rho-quinasa y baja produccin de
vasodilatadores como el xido ntrico endgeno, prostaciclinas y el factor de crecimiento
vascular endotelial (21-23).
La HPPRN es, como vimos, un sndrome secundario al incremento de la RVP, que produce
un corto circuito de derecha-izquierda. La fisiopatologa est relacionada con los
principales factores que conllevan a esas alteraciones durante el periodo perinatal (24). La
HPPRN puede ocurrir sin enfermedad asociada del parnquima pulmonar (20%). Sin
embargo, se presenta ms comnmente en asociacin con patologas pulmonares como
SAM (50%), neumona/sepsis (20%), sndrome de dificultad respiratoria (5%), y otras
causas como asfixia perinatal y policitemia/hiperviscosidad (5%) (4, 20).
Las causas por las cuales la patologa de fondo favorece el desarrollo de la HPPRN son las
siguientes:
a) Vasoconstriccin
La estructura vascular es normal pero existe vasoconstriccin (figura 1A). El nmero de
vasos y la estructura pulmonar y de ramificacin vascular pulmonar son normales, pero la
musculatura lisa de los vasos responsables de la resistencia al flujo sanguneo est
contrada. En estos casos hay un desequilibrio en el balance de sustancias vasoactivas, con
predominio de sustancias vasoconstrictoras sobre vasodilatadoras. Esta categora en
general est asociada con enfermedades o condiciones agudas, como la asfixia perinatal,
sepsis, o acidosis metablica. Las alteraciones en la va de produccin de xido ntrico
GMP cclico (cGMP), as como en la va de la endotelina y la de prostaciclina-cAMP juegan
un papel fundamental en el desarrollo de HPPRN. Se ha demostrado disminucin en la
expresin de la enzima xido ntrico sintasa endotelial (eNOS) en modelo experimental de
HPPRN y tambin en clulas endoteliales en nios con SAM. La endotelina (ET-1) acta
mediante 2 receptores: ET-A en musculo liso vascular endotelial induciendo
vasoconstriccin y ET-B que induce tanto vasoconstriccin como vasodilatacin. En casos
de HPPRN se ha demostrado predominio de accin de ET-A (25, 26).
b) Remodelacin vascular pulmonar

Patologas calificadas en esta categora exhiben caractersticas histolgicas tpicas, con
incremento del msculo liso vascular y de su extensin a las arterias intra-acinares, que
generalmente no tienen capa muscular. Evidencia obtenida a partir de modelos
experimentales de HPPRN indica que la musculatura excesiva de la pared vascular tiene un
papel importante en el aumento de la vasoconstriccin. El aumento de la RVP en estas
patologas est asociada con las alteraciones provocadas por esta remodelacin
geomtrica que lleva al estrechamiento del lumen y consecuentemente a la disminucin
del flujo de sanguneo. La patogenia involucra la participacin de factores que regulan la
proliferacin del msculo liso y la deposicin de matriz extracelular. La muscularizacin
excesiva (figura 1B) de la vasculatura pulmonar se acompaa de expresin elevada de ET-1
y baja concentracin de cGMP. Este proceso podra iniciarse durante la vida fetal, como en
casos de disfuncin placentaria, hipoxemia fetal crnica, o cierre prematuro del conducto
arterioso. La respuesta a los vasodilatadores en los neonatos con remodelacin vascular
pulmonar importante es limitada o ausente, y la mortalidad es elevada (1, 26).
c) Alteracin de angiognesis y vasculognesis
El crecimiento y desarrollo de la vasculatura pulmonar depende de un verdadero proceso
de generacin de nuevos vasos sanguneos (vasculognesis) y su ramificacin progresiva
(angiognesis) para permitir el recambio gaseoso adecuado. Enfermedades en las que
existe alteracin de estos procesos presentan hipoplasia de la vasculatura pulmonar
(figura 1C). El aumento de la RVP en estas enfermedades est relacionado con la
incapacidad de la vasculatura pulmonar para recibir el gasto cardaco del ventrculo
derecho. Las alteraciones en la PaCO2 y PaO2 son secundarias no solamente al corto
circuito de derecha-izquierda, sino tambin a la perfusin inadecuada del pulmn, tal
como sucede en la HDC y la hipoplasia pulmonar secundaria a oligohidramnios precoz y
crnico. La respuesta a los vasodilatadores en estas patologas es habitualmente mnima
nula y el pronstico es reservado (24).
El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en ingls), es crucial para
la formacin normal de la vasculatura. Se produce en la clula epitelial tipo II y en la
membrana basal subyacente, alcanza su mximo nivel de expresin durante la fase
canalicular que coincide con el momento de mayor desarrollo vascular pulmonar. Los
receptores de VEGF son del tipo 1 y 2 (VEGFR-1 y VEGFR-2, por sus siglas en ingls) ambos
se ubican en las clulas endoteliales vasculares del pulmn adyacente a las clulas
epiteliales que lo producen, lo que sugiere que tambin tendran accin en la
alveolarizacin. La inhibicin in vivo de los receptores de VEGF ocasiona alteracin en el
desarrollo vascular e HPPRN. La expresin de VEGF est disminuida en casos de hipoxia
crnica intrauterina. El tratamiento con VEGF en estudios experimentales induce la
formacin de nuevos vasos pulmonares

pulmonares y consecuentemente la formacin de alvolos. Los
estudios demuestran que el VEGF es esencial para el adecuado desarrollo pulmonar y que
su disminucin
inucin o bloqueo ocasiona severo dao pulmonar (28, 29).
Figura 1. Alteraciones de la vasculatura pulmonar
Vasoconstriccin B. Remodelacin Vascular Pulmonar y C. Angiognesis

Figura 1: A. Vasoconstriccin,
y Vasculognesis.
Tomado de: Cabral JE, Belik J. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: recent advances in
pathophysiologyand treatment. J Pediatr (Rio J) 2013; 89: 226-242.
242.
III b.- Factores de riesgo

Factores de Riesgo antenatales:
Adems de lo mencionado anteriormente (SAM, HDC, y otros), y otros factores que se
mencionan a continuacin en asociaciones, los
l factores que se asocian a mayor riesgo de
desarrollar HPPRN son: bajo nivel socioeconmico, etnicidad afroamericana o asitica,
mayor ndice de masa corporal materno que previo al embarazo, diabetes materna, asma
en la madre y preclampsia..
Factores de Riesgo postnatales:
Nacimiento por cesrea, pretrmino tardo y postrmino. No se ha confirmado si algunos
de estos factores son causas directas de la HPPRN, sin embargo
bargo los mdicos deben estar
atentos a la necesidad de monitorear e intervenir en los embarazos con factores de riesgo

y en los neonatos con estos factores (29, 30).
III c.- Asociaciones
Pacientes con HPPRN severa que han fallecido en los primeros das de vida muestran
hipertrofia muscular, lo que sugiere inicio intrauterino de patologa. Si bien algunos
estudios han encontrado asociacin con el tabaquismo materno y el consumo de antiinflamatorios no esteroideos durante el embarazo (31), otros estudios no han encontrado
tal relacin (32). El consumo de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
(ISRS, por sus siglas en ingls) como la fluoxcetina, son medicamentos comnmente
indicados a personas de 18 a 44 aos en USA (33, 34). Los ISRS se han reportado como
causantes de remodelacin vascular pulmonar y mala oxigenacin pulmonar y desarrollo
de HPPRN (33). Asimismo, se ha informado que los riesgos de ingesta de antidepresivos
pueden incluir defectos de nacimiento, aborto espontneo, parto prematuro,
preeclampsia, sndrome de dificultad respiratorio del recin nacido, intervalo QT
prolongado y cambios neuroconductuales a largo plazo (35). La preocupacin sobre la
exposicin intrauterina a los ISRS ha motivado investigaciones que han reportado que el
uso despus de 20 semanas de gestacin se asoci con un mayor riesgo de hipertensin
pulmonar persistente (34), lo que provoc que la Administracin de Drogas y Alimentos
(FDA por sus siglas en ingls) advirtiera sobre esta asociacin en julio de 2006 y en el
2012. El estudio ms grande de una base de datos de los pases nrdicos ha confirmado
que los ISRS se asocian a HPPRN. En este estudio, la exposicin a los ISRS mostr un riesgo
(OR) de 2,1 (Intervalo de Confianza del 95%: 1,5 a 3,0) (36).
III d.- Factores Genticos
La predisposicin gentica puede influir en la disponibilidad de precursores para la sntesis
del xido ntrico e impactar la adaptacin cardiopulmonar al nacer. Se ha informado que
pacientes con HPPRN tenan menores concentraciones plasmticas de arginina (precursor
del xido ntrico e intermediario en el ciclo de la urea). As mismo se ha informado acerca
de polimorfismos del gen que codifica la sintetasa de carbamoil-fosfato, que controla el
paso limitante de la velocidad en el ciclo de la urea. Este polimorfismos ocurri con ms
frecuencia en todos los recin nacidos con dificultad respiratoria, con o sin HPPRN
documentada, que en la poblacin general (37).
No est claro cmo los factores genticos afectan y aumentan la susceptibilidad de HPPRN
idioptica y de hipertensin pulmonar persistente familiar primaria. En estos casos se ha
identificado una mutacin en el gen que codifica un receptor proteico morfo gentico
seo del tipo 2, el cual es miembro del factor de crecimiento transformante Beta (TGF-
por sus siglas en ingls), pero no se conoce cmo actan para aumentar el riesgo. Se han
reportado algunos casos postmortem de displasia alvolo-capilar pulmonar congnita, la
10
cual es letal. Se han descrito cerca de 300 variantes en el gen de la protena morfo
gentica sea receptor de tipo II (BMPR2), asociadas con Hipertensin Pulmonar familiar.
Acerca de la sintasa del xido ntrico endotelial (eNO3) se han reportado polimorfismos en
T-786C y Glu298Asp que contribuyen a hper-reactividad vascular pulmonar en el adulto
(38).
La informacin gentica se encuentra en un paquete dentro de una estructura ordenada
por nucletidos. El paquete de nucletidos tiene aproximadamente 146 pares de ADN
agrupados alrededor de un octmero del ncleo de la protena de la histona. Cada ncleo
del nucleosoma consiste en 2 pares de cada protena de histona: H2A, H2B, H3 y H4.
Alrededor de la funcin organizativa del ADN en el ncleo, los nucletidos juegan un papel
importante crtico en la regulacin de la actividad gentica controlando su accesibilidad y
actividad transcripcional. La histona puede ser modificada para reestructurar la cromatina
de muchas vas o maneras: acetilacin, metilacin, fosforilacin, Poli-ADP ribosilacin,
biotinilacin y sumoilacin. La modificacin o alteracin de la histona gentico-proteica
est implicada de alguna u otra forma en el potencial de hper-reactividad vascular
pulmonar.
Los niveles de eNOS se han implicado en el desarrollo de la HPPRN, Estudiando la
epigentica de la expresin del eNOS se han demostrado 6 expresiones del eNOS en la
vasculatura pulmonar en un modelo experimental de HPPRN. En este modelo, se encontr
incremento de H3 y H4 en la acetilacin de la histona de eNOS (39). Algunos detalles
significativos de comentan ms adelante en la subseccin Expresin alterada de genes
y/o protenas involucradas en la fisiopatologa de la HPPRN.
IV.- FISIOPATOGENIA
La HPPRN es una patologa de todo el sistema circulatorio pulmonar (40), por tanto la
patognesis es compleja y multifactorial y es producto de la interaccin del medio
ambiente, la susceptibilidad gentica y factores adquiridos que incluyen el estrs
hemodinmico y oxidativo, la inflamacin, la hipoxia, y la alteracin en la produccin de
factores de crecimiento, entre otros. En los neonatos la HPPRN est intrnsecamente
vinculada al desarrollo pulmonar, incluyendo la influencia prenatal y posnatal temprana.
El tono vascular pulmonar est regulado por la produccin endgena de vasodilatadores
como el xido ntrico (NO) y la prostaciclina (PgI2) (Figura 2) y de vasoconstrictores como
la Endotelina I (ET-1), los tromboxanos, productos de la va citocromo P450 y la serotonina
(41, 42). El desequilibrio en estos, produce vasoconstriccin y refleja disfuncin
endotelial (43, 44).
11
Figura 2.. Va de sealizacin de los reguladores del tono vascular pulmonar.
Va de sealizacin xido ntrico-cGMP

ntrico
y prostaciclina cAMP
Modificado de: Steinhorn RH. Lamb models of pulmonary hypertension. Drug Discov Today Dis Models
2010; 7: 99-105.
La vasoconstriccin y la reactividad vascular anormales son

n componentes tempranos de la
HPPRN,, mientras que los cambios en la estructura vascular son tardos (45). La exposicin
prolongada a vasoconstrictores induce al crecimiento anormal del msculo liso y a la
funcin alterada de la actividad y expresin de los canales de calcio y potasio
potasio. Esta
respuesta esta mediada por la Rho cinasa y la Rho GTPasa. Asimismo
mismo, la hipoxia crnica
aumenta la produccin de superxido, mediada por
por NADPH oxidasa (sistema Nox) lo que
conduce a incremento en RVP y a remodelacin vascular (46, 47). Los pacientes con
HPPRN
RN tambin pueden presentar proliferacin de las clulas endoteliales dentro
den
del
lumen vascular, trombosis, crecimiento de clulas musculares y de fibroblastos en la capa
ntima. Estos
stos eventos contribuyen a la lesin obstructiva que a menudo hace que la
terapia para HPPRN sea escasa o nula (40). Finalmente la angiognesis o vasculognesis
vas
deteriorada o aberrante juega un papel significativo en la progresin de la HPPRN, con la
consecuente remodelacin arterial, reduccin en la densidad de los vasos e hip
hipertrofia
del ventrculo derecho. Laa traduccin clnica de estos cambios vasculares
vasculares es la falla de
ventrculo derecho, la disminucin del gasto cardaco y por consecuencia la falla orgnica
mltiple (48, 49).
12
Estudios experimentales han informado acerca de la presencia de clulas endoteliales

circulantes o clulas progenitoras endoteliales, en etapas tempranas del desarrollo
pulmonar. Estas clulas podran ser marcadores potenciales de la enfermedad vascular
pulmonar en neonatos con HDC o marcadores de riesgo o de severidad de la HPPRN. Las
clulas endoteliales circulantes migran desde la mdula sea a la circulacin perifrica y al
pulmn, donde contribuyen a la reparacin del endotelio lesionado y ayudan a restaurar
la integridad de pulmn (50-53).
IV a.- Incremento en la resistencia vascular pulmonar secundario a episodios
hipxico-isqumicos
La hipoxia aguda induce vasodilatacin sistmica y vasoconstriccin de los vasos
pulmonares; este efecto es regulado por los vasoconstrictores endoteliales, serotonina y
endotelina. Al mismo tiempo se producen cambios en la actividad de los canales inicos
del msculo liso de las arterias pulmonares que ocasionan disminucin del voltaje de los
canales de potasio con despolarizacin de membranas, lo que permite el paso de calcio al
citoplasma y consiguiente vasoconstriccin.
En condiciones normales el xido ntrico endgeno o factor relajador del endotelio
vascular est involucrado tanto en la alveolarizacin como en la vascularizacin; en
estudios experimentales con ratones portadores de deficiencia de sintasa de xido ntrico
(eNOS) se ha demostrado interrupcin en la alveolarizacin y disminucin de la densidad
de arterias distales (54).
La hipoxia aumenta la produccin de VEGF y de sus receptores pulmonares, lo que lleva a
angiognesis desordenada con formacin de lesiones plexiformes en las que puede
detectarse al mensajero del ARN del receptor-2 del VEGF, as como al factor inducible por
hipoxia 1 , (HIF 1, por sus siglas en ingls) el cual a su vez induce la expresin de
mltiples genes blanco involucrados en la compleja fisiopatogenia de la HPPRN (55-57). La
hipoxia crnica produce remodelacin estructural, proliferacin y migracin del msculo
liso y aumenta la matriz vascular; estos cambios no son reversibles (58).
La HPPRN ocasiona hipoxia persistente o intermitente que produce cambios en el fenotipo
de la pared vascular, manifestada principalmente por remodelacin vascular. Los cambios
estructurales incluyen la aparicin de clulas -SM-like (tal como se define por la
expresin de -SM-actina) en vasos de la pared alveolar que previamente no contenan
msculo; esta es una condicin que per se induce hipertensin pulmonar. Adems, existe
engrosamiento de la media y adventicia. El engrosamiento de la media se atribuye a la
hipertrofia y aumento de las clulas de msculo liso y al depsito de protenas de la matriz
extracelular, principalmente colgeno y elastina. El engrosamiento de la adventicia es
causado por la acumulacin de fibroblastos y miofibroblastos y aumento de la matriz
13
extracelular (colgeno,, elastina, fibronectina, te

tenascina). Diversos
iversos estudios informan de la
reduccin en el rea de seccin transversal del lecho vascular
vascular pulmonar resultante de la
prdida de vasos sanguneos de menor calibre. Lo descrito anteriormente y la
remodelacin vascular son responsables del componente
componente no vasoactivo de la HPPRN
originado por la hipoxia intrauterina (59). (Figura 3)
Figura 3.. Mecanismos celul
celulares
ares relacionados con hipoxia/remodelacin vascular
pulmonar y cambios fenotpicos.
Se esquematizan los cambios en diferentes linajes celulares que explican la remodelacin

vascular pulmonar.
Modificado de Stenmark KR. Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling:: Cellular and Molecular
Mechanisms. Circ Res. 2006; 99: 675-691.
Para contrarrestar el aumento RVP producido por la hipoxia, el pulmn induce

angiognesis
esis de su lecho capilar para reducir las resistencias vasculares y mejorar
mejora la
perfusin vascular. Laa sobre-expresin
sobre
del VEGF representa un mecanismo de defensa
para disminuir los efectos de la hipoxia de la HPPRN (60, 61).
IV b.- Incremento en la resistencia vascular pulmonar secundario a
patologas
atologas del parnquima pulmonar
Enfermedades
fermedades del parnquima pulmonar como el SAM y la neumona
eumona congnita o
intrauterina, pueden causar desequilibrio en la relacin ventilacin/perfusin,
ventilacin/perfusin que resulta
en falla respiratoria hipoxmica
poxmica que origina cambios estructurales y funcionales de la
circulacin
lacin pulmonar. En el SAM,
SAM la HPPRN es secundaria al aumento de la RVP sobre la
RVS, a la obstruccin parcial
ial de las vas respiratorias y a la vasoconstriccin pulmonar, lo
que ocasiona cortos circuitos intra y extra pulmonares.. El meconio libera mediadores
m
inflamatorios como tromboxanos y endotelina 1 entre otros; la ET-1 acta a travs de su
14
receptor ETA, y produce vasoconstriccin y proliferacin de fibras musculares en la

circulacin pulmonar, con hipertrofia de musculo liso de las arteriolas pulmonares. En la
mayora de los pacientes con SAM fatal se demuestra hipertrofia muscular en las arterias
pulmonares pequeas. Adems en pacientes con SAM grave la expresin de la sintasa de
xido ntrico (eNOS) en el endotelio venoso umbilical se encuentra disminuida. Algunos
pacientes con HPPRN no presentan cortos circuitos extra pulmonares; solamente
intrapulmonares, pero an as desarrollan disfuncin cardiaca (60).
Recin nacidos de trmino y pretrmino tardos nacidos por cesrea, pueden desarrollar
taquipnea transitoria o sndrome de pulmn hmedo y requieren oxigeno adicional en
escafandra (halo) o puntas (cnulas) nasales. En algunos casos estos requerimientos se
incrementan, por tanto favorece la produccin de especies reactivas de oxgeno y
progresa a falla respiratoria hipoxmica, que conduce a incremento de RVP e HPPRN.
Asimismo el Sndrome de Dificultad Respiratoria o Enfermedad de Membrana Hialina,
cursa dentro del cortejo sindromtico con aumento de RVP (60).
Displasia broncopulmonar (DBP) e hipertensin arterial pulmonar (HAP)
Aproximadamente la mitad de los neonatos con edad gestacional < 28 semanas
desarrollan DBP. Un tercio de los prematuros con DBP tienen HAP asociada a la
dependencia de oxgeno, inestabilidad cardiovascular y disfuncin del ventrculo derecho.
La asociacin de DBP y HAP aumenta cuatro veces el riesgo de muerte. La HAP puede
presentarse tan tarda como a los 3-4 meses de edad postnatal y se asocia con reduccin
del rea de perfusin y de la densidad arterial, adems de alteracin en el desarrollo de la
capa muscular de las arterias pulmonares perifricas. Estudios experimentales
demuestran que la circulacin pulmonar juega un rol crtico en el desarrollo de la va
area distal y en la conservacin de la estructura pulmonar, del metabolismo y del
intercambio gaseoso entre otros. La disrupcin en el crecimiento vascular pulmonar altera
estructuralmente el rbol bronquial y contribuye a la biopatologa de las enfermedades
pulmonares "del desarrollo" como la DBP en el neonato prematuro (62).
La hipoxia crnica que ocurre en los prematuros con DBP, estimula la diferenciacin de
fibroblastos a miofibroblastos (fenotipo -SM.actina). Esta activacin contribuye a la
remodelacin de los vasos al aumentar la produccin de colgeno y otras protenas de la
matiz extracelular como fibronectina, tenascina y elastina. La acumulacin de
miofibroblastos tambin est relacionada con la alteracin en el tono vascular que se
observa en la HAP secundaria a hipoxia crnica en esta poblacin (63). Figura 4.
15
Figura 4.. Remodelacin vascular secundaria a Hipoxia crnica
Sucesin de eventos
event ocasionados por hipoxia.
Modificado de: Stenmark KR, Abman SH. Lung vascular development: implications for the pathogenesis of
bronchopulmonary dysplasia. Ann Rev Physiol 2005; 67:623-661.
661.
La demora en
n el diagnstico de la HAP debida a DBP se asocia con enfermedad pulmonar
vascular progresiva, hipertensin arterial, cor pulmonale y mortalidad elevada. Resulta
deseable monitorizar mediante ecocardiograma a los pacientes con DBP moderada a
severa que requieren ms de 30% de FiO2, realizando el primero al mes de edad postnatal
y posteriormente cada 3 a 4 semanas hasta el alta hospitalaria. Ell diagnstico
diagn
temprano
de la enfermedad
ad pulmonar vascular progresiva y del cor pulmonale secundarios a DBP
permiten abordaje teraputico oportuno, que puede impactar positivamente en el
pronstico (64-69).
IV c.- Incremento en la resistencia vascular pulmonar secundario a
obstruccin
bstruccin intravascular
La hemodinmia
mia pulmonar depende tanto de la RVP como del dbito o flujo sanguneo
pulmonar y de la presin de oposicin. De acuerdo a la ley de Poiseuille, la resistencia (R)
al flujo de la sangre en un vaso sanguneo es directamente proporcional a la viscosidad de
la misma (V) y la longitud del vaso (L) e inversamente proporcional al radio del vaso a la
16
17
cuarta potencia (r4), expresado por la siguiente frmula R= 8VxL/ r4

En otras palabras, en la circulacin pulmonar, la RVP depende en gran medida del nmero
de vasos sanguneos por donde circula la sangre, los que constituyen la superficie
seccional total (70). En la prctica clnica existen situaciones en las cuales se aumenta la
RVP, bien sea por disminucin del dimetro de los vasos por vasoconstriccin o por la
remodelacin de la pared vascular y la disminucin del volumen del lecho sanguneo
vascular disponible. Los problemas obstructivos generan aumento de la presin de
oposicin cuyas determinantes son la presin alveolar y la presin de la aurcula izquierda.
La presin media de la arteria pulmonar depende del producto del dbito cardaco
pulmonar y la RVP sumado a la presin de oposicin; con lo cual aquellas situaciones que
aumenten la presin alveolar o la presin auricular izquierda producirn un aumento de la
presin media de la arteria pulmonar por un aumento de la presin de oposicin
generando la llamada hipertensin pulmonar postcapilar (71), Figura 5.
Figura 5. Fisiopatologa de la HPPRN macrocirculacin
Presin Arterial Pulmonar media (PAPm) =
(Qp: flujo sanguneo pulmonar x RVP) + Presin de Oposicin
Cortocircuito de
Izquierda a Derecha
Vasoconstriccin
Remodelacin arterial
Disminucin del lecho
vascular
Viscosidad
Presin Auricular Izquierda

-
Obstruccin Valvular
Disfuncin Cardaca
Patologa de Venas
Pulmonares
Presin Alveolar
-
Ventilacin mecnica
Patologa Pulmonar
Tomado y modificado de Roque ED. Hypertension pulmonaire de lenfant et du nouveau-n en ranimation.

Partie I : physiopathologie. Arch Pediatr 2011;18:68-75.
Los glbulos rojos modulan la sealizacin para la expresin de xido ntrico en la

vasculatura pulmonar mediante la viscosidad y la tensin (mecano-traduccin) que activan
a la eNOS, o por el complejo hemoglobina-dependiente xido ntrico neutralizante y por la
produccin de vasodilatadores tales como el nitrito y el ATP (adenosina trifosfato). Al
hemolizarse, los glbulos rojos liberan factores vasoconstrictores como hemoglobina y
arginasa-1 que producen disfuncin endotelial. La respuesta a esta situacin es la
liberacin de vasodilatadores (nitritos) que pueden ser transportados por el torrente
sanguneo. La eNOS los convierte a xido ntrico para modular la respuesta endotelial a la
hipoxia (60).
En la policitemia e hiperviscosidad, la HPPRN es secundaria al aumento de la RVP sobre la
RVS, originada por la obstruccin intravascular, en un escenario con vasculatura pulmonar
normal (46, 72). Si bien la viscosidad sangunea no se mide rutinariamente en la prctica
clnica, existe una relacin directa entre ella y el hematocrito. Los efectos hemodinmicos
de la policitemia en ausencia de hipervolemia se describieron en corderos neonatos con el
conducto arterioso permeable (73). Esto se logr con exanguinotransfusin parcial con
glbulos rojos para aumentar el hematocrito. Conforme se increment el hematocrito
aumentaron las resistencias vasculares (ms pronunciada del lado pulmonar) con
subsecuente reduccin progresiva del cortocircuito de izquierda a derecha a travs del
conducto arterioso. Al alcanzar hematocrito del 70%, las resistencias vasculares a ambos
lados del conducto arterioso se igualaron, y la direccin del cortocircuito se invirti. Esto
fue interpretado como severo incremento en la RVP en relacin a la sistmica (74). O sea
que la hiperviscosidad sangunea provoca incremento en la resistencia vascular tanto
sistmica como pulmonar. De esta forma, el gasto cardiaco se ve reducido, lo cual genera
incremento adicional en la RVP (74). Esto fue demostrado en un modelo experimental de
hiperviscosidad, en el cual se mantuvo constante el gasto cardiaco. En este modelo se
observ aumento de la presin arterial pulmonar (PAP) en ausencia de reduccin del
gasto cardiaco. Con esto los autores demostraron que el incremento en la RVP es
independiente de la reduccin en el gasto cardiaco izquierdo que genera la
hiperviscosidad.
Existen varios estudios clnicos que vale mencionar. Murphy y su grupo, en 1985,
compararon la funcin cardiaca de 19 neonatos policitmicos con la de 18 controles
mediante ecocardiografa en modo M y encontraron que el cociente del perodo de preeyeccin sobre el perodo de eyeccin del ventrculo derecho del grupo policitmico fue
significativamente mayor que el de los controles (p<0.02). Esto demuestra incremento de
la RVP causada por la hiperviscosidad. Este ndice se normaliz luego de la correccin del
hematocrito mediante exsanguinodilucin (75). En 1987 un grupo de investigadores
estudiaron las consecuencias hemodinmicas de la hiperviscosidad en 13 neonatos.
Despus de realizar exsanguinodilucin, encontraron aumento significativo (p<0.01) en la
frecuencia cardiaca (de 1277.5 a 139 7.8 latidos/min), en el ndice cardiaco por Doppler
(de 20035 a 263 48 ml/kg/min), en el volumen de eyeccin ventricular izquierdo (de
1.560.23 a 1.890.33 ml/kg), en el transporte sistmico de oxigeno (de 51.4 8.4 a 57.9
11.9 ml/kg/min), y en el flujo sanguneo perifrico evaluado por Doppler (+80%) (76).
Adems, observaron reduccin en el intervalo de tiempo sistlico del ventrculo derecho
(de 0.42 0.11 a 0.34 0.09) atribuido por los investigadores a la reduccin de la RVP
secundaria a la exsanguinodilucin. Cabe destacar que la reduccin en este ndice fue
18
mayor en el ventrculo derecho que en el izquierdo, lo cual sugiere mayor incremento de

la resistencia vascular pulmonar en relacin a la sistmica ante aumento de la viscosidad
sangunea. Takenaka y su grupo estudiaron 16 neonatos tratados por policitemia
asintomtica con exsanguinodilucin y observaron incremento en el ndice de flujo
pulmonar y reduccin en la RVP, lo que no se observ en 12 neonatos sin policitemia (77).
Se han reportado resultados similares luego de una exsanguinodilucin, con aumento del
gasto cardiaco derecho as como resolucin de la HPPRN (78, 79).
IV d.- Incremento en la resistencia vascular pulmonar secundario a
remodelacin vascular
La HDC ocurre en 1 de cada 3.000 nacimientos y es la causa ms comn de hipoplasia
pulmonar. A menudo se asocia con remodelacin vascular e incremento de la RVP durante
la vida fetal. Adems de la reduccin en el nmero de alvolos, vasos y va area, la
hipoxia crnica y la hipoplasia pulmonar originan HPPRN.
Los pacientes con HDC tienen alrededor de 6 millones de alvolos en contraste con los
neonatos sanos de trmino, que tienen 50 millones de alvolos. Los vasos son pequeos,
hipertrofiados y en menor nmero. Al nacimiento puede haber hipertensin pulmonar
venosa por disfuncin cardiaca del ventrculo izquierdo; en el ecocardiograma se observa
corto circuito a nivel del ductus arterioso de derecha a izquierda y en el formen oval de
izquierda a derecha. Cuando esto ocurre el tratamiento con iNO est proscrito ya que la
vasodilatacin producida por este gas incrementa el flujo del lecho capilar pulmonar con
desarrollo de edema pulmonar que agrava el cuadro. En la HDC la remodelacin vascular
se acompaa de proliferacin e hipertrofia de la capa muscular y de la adventicia que
resulta en disfuncin endotelial e HPPRN severa con pobre o nula respuesta a
vasodilatadores pulmonares. Tambin se ha observado disminucin en la actividad de la
guanilato ciclasa soluble (80-84). La hipoplasia del ventrculo izquierdo observada en estos
pacientes, puede contribuir a la hipertensin venosa pulmonar y explicar en parte la pobre
respuesta a iNO. El manejo con iNO, como se menciona, puede agravar la congestin del
lecho capilar pulmonar e incrementar el edema y producir deterioro clnico (85-87). Se ha
sugerido el uso de milrinona para mejorar la funcin ventricular izquierda (efecto
inotrpico) y reducir la hipertensin pulmonar venosa (venodilatacin) pero esto es una
especulacin experimental en el momento actual.
Otras causas de hipoplasia pulmonar y remodelacin vascular estn relacionadas a
oligohidramnios (60).
IV e.- Incremento en la resistencia vascular pulmonar secundario a
cortocircuitos intra y extra pulmonares
El aumento en la RVP reduce el flujo sanguneo pulmonar y permite el corto circuito de
derecha a izquierda extra pulmonar a travs del foramen oval y/o del ducto arterioso y los
19
pacientes con falla respiratoria hipoxmica severa presentan cortos circuitos

intrapulmonares. El ecocardiograma es una herramienta esencial en el diagnstico
diferencial de estos cortocircuitos.
No nos referimos aqu a cortocircuitos de izquierda a derecha a travs del foramen oval o
ducto arterioso, los que tambin pueden estar asociados a hipoxemia severa, debido a
cortocircuitos intrapulmonares. Estos requieren optimizacin del tratamiento pulmonar
(surfactante/inflacin pulmonar-reclutamiento alveolar) (88).
La presencia de un cortocircuito de derecha a izquierda que ocurre en forma significativa y
principal a nivel ductal se detecta rpidamente con monitor de saturometra
simultneamente en posicin pre y post ductal, con una diferencia de >3-4%, siendo ms
alta a nivel preductal.
La presencia de cortocircuitos de derecha a izquierda a nivel ductal y de izquierda a
derecha a nivel auricular (foramen oval) sugiere hipertensin pulmonar con disfuncin
ventricular izquierda e hipertensin pulmonar venosa. Estos hallazgos pueden presentarse
en HDC, sepsis o asfixia. En estos casos la saturometra simultnea tambin mostrar una
diferencia siendo ms elevada en territorio preductal (>3-4%). La realizacin de
radiografas y ecocardiograma son determinantes para el diagnstico diferencial (89). Esto
se resume en el cuadro 1.
Con corto circuito de derecha a izquierda tanto a nivel ductal como auricular existe
hipoxemia y regurgitacin tricuspdea y el diagnstico ms probable es HPPRN. En estos
casos no hay diferencia pre-post ductal. Es de importancia recordar que en pacientes con
hipoxemia con cortocircuitos de derecha a izquierda a nivel ductal y auricular la
regurgitacin tricuspdea puede ser debida a un drenaje venoso anmalo (DVA) (60). Es
muy importante excluir este diagnstico diferencial, ya que demorar el tratamiento de
DVA con obstruccin venosa es mortal.
20
Cuadro 1. Diagnstico diferencial de cortocircuitos (shunts) por ecocardiograma

Diagnostico
Cortocircuito
auricular
Manejo
I->D
I->D
Reclutamiento
alveolar, ON puede ser
benfico, antibiticos
si Neumona
HPPRN
D->I
D->I
Oxigenacin,
correccin de acidosis,
ON
Disfuncin de
D->I
I->D
Inotrpicos y
vasodilatadores
Enfermedad del
parnquima
pulmonar,
desequilibrio V/Q
Cortocircuito
ductal
Cortocircuito
intrapulmonar
Ventrculo
izquierdo
Milrinona
(HDC, Asfixia
sepsis)
Atresia/estenosis
Tricuspdea
Atresia/estenosis
pulmonar
I->D
Drenaje venoso
Anmalo
D->I
(Arteria pulmonar
amplia)
D->I
D->I
Prostaglandina E1+
ciruga
Ciruga
( Aurcula pequea
izquierda no
insuficiencia
tricuspdea)
Tomado de: Lakshminrusimha S. The Pulmonary Circulation in Neonatal Respiratory Failure. Clin Perinatol
2012;39:655-683.
I.- izquierda, D.- derecha, V/Q.- ventilacin perfusin.
21
IV f.- Va de sealizacin xido ntrico/cGMP:

El xido ntrico o factor relajador del endotelio vascular es una molcula clave, involucrada
en la actividad de varios factores angiognicos del pulmn. El NO es el producto cataltico
final de la oxidacin del terminal guanidino nitrgeno de la L-arginina, cuando se convierte
a L-citrulina por la sintasa de xido ntrico endotelial (eNOS, por sus siglas en ingls) (90).
La capacidad del pulmn del recin nacido para producir NO depende del endotelio, de la
expresin de xido ntrico sintasa endotelial (eNOS), de su capacidad de sostener la
produccin de NO y de la bio-disponibilidad del mismo (91). Varias seales fisiolgicas
tales como el oxgeno, el estrs y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por
sus siglas en ingls) activan la eNOS para generar NO de los sustratos arginina y oxigeno
(90).
En el periodo de desarrollo el NO tambin depende de varias enzimas del musculo liso que
regulan su produccin y su actividad en la circulacin pulmonar. Entre ellas la guanilatociclasa soluble (sGC), protena cinasa G (PKG) y la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) desempean
un papel fundamental en el proceso (92-95).
El NO se difunde en las clulas del musculo liso vascular para estimular a la guanilato
ciclasa soluble (sGC). El NO estimula a la sGC mediante la unin al grupo hemo prosttico
de la enzima, causando una activacin de hasta 400 veces de la enzima purificada. Esta
estimulacin resulta en la conversin de guanosina triphosphato (GTP) en guanosina
monofosfato cclico (cGMP), y la activacin de la protena cinasa G (PKG) dando lugar a
relajacin de clulas de la musculatura lisa (Figura 6) (91).
22
23
Figura 6.
Estimulo relacionado con el nacimiento (oxgeno, estrs, ventilacin)
Clulas Endoteliales
eNOS
L-arginina
L-citrulina
xido ntrico
Guanilato ciclasa soluble
Musculo liso
PKG
GTP
cGMP
PDE-5
Vasodilatacin
Ilustracin esquemtica de la va del xido ntrico/GMPc
Los niveles de cGMP estn regulados por la fosfodiesterasa5 (PDE-5) que hidroliza al
mismo y limita la duracin de los efectos mediados por el NO, como la vasodilatacin
pulmonar. Estudios con modelo experimental han demostrado que la sGC, que produce al
cGMP en respuesta a la activacin de NO est activa en el pulmn fetal ovino antes de la
semana sptima de la gestacin y la estimulacin farmacolgica de sGC con BAHA 412272, causa vasodilatacin pulmonar dramtica (96).
La PDE-5 constituye la nica va conocida para la hidrlisis o degradacin del cGMP y por
lo tanto del control de la intensidad y duracin de sus efectos de vasodilatacin
pulmonar. Se han identificado por lo menos 13 familias de isoenzimas en la arteria
pulmonar humana. Varios estudios bioqumicos han demostrado que la actividad
pulmonar de la PDE-5 es marcadamente elevada durante la vida fetal y luego cae
rpidamente despus del nacimiento (97, 98).
Funcionalmente la va de sealizacin NO-cGMP, desempea un papel fundamental en la
vasoregulacin de la circulacin fetal pulmonar. Esto incluye: a) La modulacin de la RVP
basal en el feto; b) La mediacin de vasodilatacin como respuesta a estmulos fisiolgicos
y farmacolgicos especficos, y c) La oposicin fuerte al tono miognico normal en el
pulmn fetal (99).
IV g.- Expresin alterada de genes y protenas involucradas en la
fisiopatologa de la HPPRN
Se han identificado y descrito:
1. Polimorfismos funcionales en el gen (SLC6A4) transportador de serotonina,
potente vasoconstrictor pulmonar; que pueden modular el riesgo de desarrollar
HPPRN (100,101).
2. HPPRN asociada a variantes genticas, especficamente del eje
Hipotlamo/Pituitario/Adrenal. Se han detectado alteraciones en los genes CRHR1
y CRHBP (localizados en el cromosoma 17 y 5 respectivamente), que codifican para
el receptor y la protena de unin de la corticotropina, la cual estimula la liberacin
de cortisol intratero, regulador esencial de la proliferacin celular del msculo
liso pulmonar y del tono vascular (102)
3. Como factor de riesgo gentico la asociacin entre genotipo heterocigoto T1405N
de carbamoyl-fosfatasa sintetasa y la HPPRN, posiblemente por la prdida de
sustrato para la expresin de eNOS (103, 104).
4. Mutaciones en la protena surfactante B (SP-B) de genes que conducen a la sntesis
o procesado defectuoso del surfactante, puede causar insuficiencia respiratoria
grave e HPPRN. El defecto ms comn en la sntesis de SP-B es debido a una
mutacin en el codn 121 del gen de SP-B (105).
24
Enzimas, pptidos y quinasas que se han involucrado en la fisiopatogenia de HPPRN

Elastasa vascular endgena (EVE), La elastasa serina es una enzima relacionada a
proteinasa serina adipsina que se aisl originariamente en tejido adiposo (108). Su
actividad elastoltica se ha relacionado con induccin de cambios estructurales en las
arterias pulmonares en animales de experimentacin sometidos a hipoxia o inyeccin de
monocrotaline (106, 107). Otros estudios experimentales demuestran como inhibidores
de la EVE evitan el desarrollo o progresin de los cambios vasculares pulmonares e
hipertensin pulmonar. Esta elastasa puede liberar mitgenos de clulas de musculo liso
activado biolgicamente como el factor de crecimiento fibroblstico (FGF-2) y depositarse
en la matriz extracelular (109). El resultado es la hiperplasia de las clulas de msculo liso
que contribuye a la hipertrofia de la pared de las arterias. La liberacin de otros factores
de crecimiento como el factor de crecimiento transformante- (TGF-B), pueden inducir
aumento de la sntesis de elastina y colgeno e incrementar el engrosamiento de la pared
vascular.
Glicoprotena de la matriz de tenascina, se ha demostrado que su activacin interacta
cooperativamente con factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidrmico
y FGF bsico, en la induccin de la respuesta proliferativa en la pared del vaso (110).
Endotelinas, son pptidos vasoactivos con diferentes isoformas (ET1, ET-2, ET-3) que han
demostrado su potencia para causar aumento de la RVP fetal. La endotelina 1 (ET-1) ha
sido la ms estudiada. En estudios de laboratorio en fetos de corderos y conejos ha
demostrado contraer las arterias pulmonares fetales. La ET-1 presenta una respuesta
bifsica mediada por sus receptores ET-b que presenta una accin vasodilatadora por
estimulacin del xido ntrico y la ET-a que produce vasoconstriccin sostenida. Kumar y
colaboradores demostraron aumento de ET-1 inmuno-reactiva srica en recin nacidos
humanos con HPPRN (111-113).
La Rho quinasa produce una vasoconstriccin sostenida de la musculatura lisa a travs de
la fosforilacin y la inactivacin de la fosfatasa de la cadena liviana de la miosina que a su
vez aumenta la sensibilidad de la clula muscular lisa vascular al calcio produciendo una
vasoconstriccin sostenida. La Rho quinasa puede activarse por efecto de hipoxia y
mediadores bioqumicos como la ET-1, tromboxano, y serotonina elevando la resistencia
muscular vascular sostenidamente (114,115).
En modelos experimentales se ha encontrado que la dimetil arginina asimtrica (ADMA)
puede producir inhibicin competitiva de la eNOS, lo cual provoca disminucin del xido
ntrico (105,116) Se ha descrito aumento de la ADMA en pacientes con cardiopata
congnita e HPPRN (117, 118).
25
V.- DIAGNSTICO
V a.- Diagnstico Clnico
Los signos de dificultad respiratoria poco despus del nacimiento, pueden atribuirse a
diferentes patologas pulmonares, o simplemente a transicin alterada a la vida
extrauterina (119); sin embargo, cuando un recin nacido tiene dificultad respiratoria
acompaada de oxigenacin lbil e hipoxmia desproporcionadas al grado de patologa
pulmonar, debe sospecharse HPPRN (120-122). El examen fsico del neonato con HPPRN
muestra un cuadro de dificultad respiratoria mnimo en contraste con la situacin de
grave hipoxmia. Como caracterstica principal presentan labilidad en la oximetra de
pulso, observndose disminucin de oximetra frente a estmulos como el llanto, cambios
de posicin, colocacin de accesos venosos, sondas oro gstricas, cambio de paal y otros
(121, 123). A la auscultacin puede encontrarse ruidos cardiacos anmalos, con la
presencia de soplos sistlico de regurgitacin tricuspdea y reforzamiento del segundo
ruido a nivel para esternal derecho. La tensin arterial sistmica puede estar disminuida.
Sin embargo, estos signos no son patognomnicos de HPPRN (124).
V b.- Gradiente pre post ductal
Esta prueba se realiza con el objeto de establecer un diagnstico presuntivo de HPPRN. El
grado de oxigenacin pre y post ductal, medido en forma simultnea por determinacin
de la presin arterial de oxigeno o de la saturacin de oxgeno, es til para confirmar la
presencia de shunt o corto circuito de derecha a izquierda a nivel ductal. En el 50 a 60 %
de los casos de HPPRN existe este corto circuito (125, 126). Segn el grado y situacin del
cortocircuito de derecha a izquierda, se observan en estos casos niveles variables de
oxigenacin en los sitios pre ductales (que son la arteria temporal o radial derecha y en
85% de los humanos la arteria radial izquierda) y los sitios postductales (arterias
umbilicales o de extremidades inferiores) (127).
En el corto circuito que ocurre en el conducto arterioso, los gases sanguneos arteriales
extrados pre ductalmente muestran una PaO2 ms elevada que la de los gases
postductales. Segn el valor de PaO2 es variable la diferencia que establece la existencia
de shunt de derecha a izquierda a nivel ductal. Con PaO2 bajas (30-55 mmHg) una
diferencia pre post ductal de 10 mmHg es muy significativa. Con PaO2 altas (80-150
mmHg) la diferencia tiene que ser mayor (15-20 mmHg o ms) para asumir que hay un
shunt importante de derecha a izquierda. Debemos recordarnos que una prueba negativa
no excluye el diagnstico, pues cuando hay un cortocircuito significativo de derecha a
izquierda a nivel de foramen oval no se produce esta diferencia pre post ductal en el 40
% de los casos (128, 129).
Esta prueba tambin puede realizarse con oximetra transcutnea con dos membranas
simultneamente, una colocado en la parte superior derecha de la pared torcica
(preductal) y el otro en la parte inferior izquierda del abdomen (postductal). Esta tcnica
ya no se realiza por varios motivos, entre ellos el tiempo de calibracin y el riesgo de
quemaduras. Actualmente se usa el oxmetro de pulso (monitor de SpO2) con un sensor
26
colocado en la mano derecha y otro en el pie izquierdo (postductal). Una saturacin

preductal 4-5% ms alta que la postductal sugiere con alto valor predictivo un
cortocircuito de derecha a izquierda a travs del conducto arterioso (128). Sin embargo,
por lo mismo que lo descrito antes una prueba negativa no excluye el diagnstico.
La nica condicin adems que HPPRN en la que PaO2 y la SpO2 pre ductales son ms
elevadas que las postductales es la obstruccin izquierda (coartacin o interrupcin
artica) con ductus arterioso permeable. Pero el cuadro clnico entre esta y la HPPRN es
muy diferente. En esta cardiopata el flujo sistmico es dependiente de un ductus con
cortocircuito de derecha a izquierda y es bueno ver esta diferencia pre post ductal.
Cuando hay aumento del flujo pulmonar o cuando se produce el cierre del ductus, la
diferencia pre y postductal desaparece total o casi totalmente, pero el recin nacido
estar clnicamente peor (126).
Hay una patologa que ocasiona que la diferencia entre la SpO2 pre y postductal est
invertida (la postductal siendo ms alta que la preductal. Esto sucede en obstruccin
artica con malformaciones del cono-tronco (transposicin de los grandes vasos) (126).
V c.- ndice de oxigenacin
El ndice de oxigenacin (IO) se propuso en la dcada de los ochenta. Pese a existir otros
ndices que evalan el intercambio gaseoso pulmonar la particularidad de este ndice es
que evala la oxigenacin relacionndola con el grado de soporte ventilatorio medido por
la presin media de la va area (MAP). Representa la relacin entre la cantidad de
oxgeno entregado al pulmn y la cantidad de oxgeno que se difunde a la sangre. Es como
un marcador de la funcin pulmonar y de la capacidad de respuesta del sistema
cardiorrespiratorio (130, 131).
La frmula es:
MAP x FiO2
PaO2
X 100
Aunque para HPPRN no es lo ms adecuado, la PaO2 medida habitualmente es la

postductal, extrada del catter de la arteria umbilical. Cuanto mayor es el valor del IO
mayor es la gravedad de la insuficiencia respiratoria. El IO constituye un ndice fcil de
calcular ya que sus componentes (MAP, FIO2 y PaO2) estn habitualmente documentados
en el monitoreo de rutina de los recin nacidos con insuficiencia respiratoria. Su clculo es
fcil comparado con otros ndices. Su mayor debilidad es que el valor de la MAP no slo
depende de la gravedad de la patologa pulmonar sino tambin de la habilidad del
neonatlogo tratante en ventilar recin nacidos (132).
El IO se emplea habitualmente para evaluar la gravedad de la insuficiencia respiratoria. En
el ao 1985 Barlett y su grupo (133, 134), reportaron que empleaban el IO en RN de
trmino con insuficiencia respiratoria para predecir DBP o muerte. En su servicio un IO
27
mayor o igual a 40 se correlacionaba con un riesgo de mortalidad de 80-90% y si el IO era

mayor o igual a 25 pero inferior a 40 la mortalidad era de 50%. Actualmente no se
mantienen estos porcentajes gracias a la aparicin de nuevas estrategias teraputicas
como el xido ntrico inhalado, la ventilacin de alta frecuencia o el surfactante exgeno
(132). En los aos siguientes el IO fue empleado para comparar la gravedad de los recin
nacidos en estudios aleatorizados para definir tratamiento con iNO, o para determinar la
indicacin del tratamiento de oxigenacin por membrana extracorprea (ECMO por sus
siglas en ingls. Y no OMEC). En el meta-anlisis sobre el empleo de iNO el IO era
empleado no slo para determinar indicacin de iNO sino tambin para evaluar su
eficiencia luego de 30 a 60 minutos de iniciado el tratamiento, tanto el valor absoluto
como cambios a partir del valor basal. A travs del tiempo un IO mayor o igual a 40 se ha
transformado en una de las indicaciones ms empleadas para decidir el ingreso a ECMO
(135, 136). El IO tambin se ha empleado como predictor de sobrevida en recin nacidos
con HDC (137).
V d.- Ecocardiograma
La organizacin mundial de la salud, (WHO por sus siglas en ingls), ha definido HPPRN
como una presin sistlica de la arteria pulmonar > 30 mmHg, correspondiente a una
velocidad de regurgitacin tricuspdea de 3 m/s medidos por ecocardiografa. Este mtodo
diagnstico se ha considerado el estndar de oro, ya que determina la afectacin cardiaca,
descarta alteraciones estructurales (transposicin de grandes vasos, retorno venoso
anmalo o atresia pulmonar u otras) y evala la respuesta al tratamiento y el pronstico
de forma no invasiva (138,139).
Debido a que la HPPRN es una alteracin hemodinmica, la tcnica Doppler es un
excelente complemento de la ecocardiografa modo M y Bidimensional, convirtindose en
el mtodo ms fidedigno no invasivo para estimar la presin de la arteria pulmonar que se
detecta en ms del 90% de los casos. El Doppler se correlaciona muy bien con ms del
95% de las presiones medidas por cateterizacin. Con este mtodo es posible determinar
la severidad de la HPPRN y su respuesta al tratamiento mediante la regurgitacin
tricuspdea y la documentacin de los cortos circuitos extra pulmonares (140, 141).
Adems, la ecocardiografa permite valorar en forma simple diversos parmetros que son
tiles para la evaluacin de funcin miocrdica (fraccin de acortamiento, fraccin de
eyeccin y otras).
Direccin y velocidad del corto circuito ductal
a) Despus de las 2 primeras horas de edad postnatal, el ductus arterioso normalmente
debe tener un corto circuito de lo sistmico a lo pulmonar (izquierda a derecha).
Generalmente se observa como un jet de flujo naranja sobre la vista ecogrfica ductal.
Sin embargo en la HPPRN, este corto circuito va de lo pulmonar a lo sistmico (de
derecha a izquierda) y el jet de flujo aparece azul.
b) Cuando el flujo de sangre es nicamente de derecha a izquierda (de lo pulmonar a lo
sistmico) es indicacin que la presin en la arteria pulmonar es mayor que en la aorta
durante todo el ciclo cardiaco. Un cortocircuito exclusivo de derecha a izquierda puede
ser un factor predictivo de mortalidad (OR 7.8; 95% IC: 1.2 a 52.8; p=0.04).
28
c) Flujo de sangre bidireccional: Ocurre cuando las presiones tanto en la aorta como en la
pulmonar son muy similares. El flujo de derecha a izquierda durante la sstole y de
izquierda a derecha durante la distole es debido a que la onda de presin de la
arteria pulmonar alcanza el ductus antes que la onda de presin de la aorta. El flujo de
sangre bidireccional es frecuente en neonatos sanos en las primeras 12 horas de vida y
debe cambiar a ser slo de izquierda a derecha cuando la presin artica empieza a
ser mayor que la presin pulmonar, hasta que se cierra el ductus normalmente.
Velocidad del jet de flujo en la insuficiencia tricuspdea y presin de arteria pulmonar
(PAP)
Es la forma ms precisa de determinar la PAP. La ecografa muestra el jet del flujo
sanguneo que se escapa a travs de la vlvula tricspide y la velocidad del jet es un
indicador directo de la presin ventricular derecha e indirecto de la PAP. Esto se basa en la
ecuacin de Bernoulli (el gradiente de presin entre 2 cmaras a travs de un orificio
estrecho es igual a 4 veces la velocidad al cuadrado) (142). Por lo tanto, al estimar la
velocidad del jet (si existe) el gradiente de presin a travs de la vlvula tricuspdea puede
estimarse como 4 veces la velocidad al cuadrado y a este resultado sumarle 5mmHg (una
estimacin de la presin de la aurcula derecha). O sea que La presin del ventrculo
derecho se estima de la siguiente manera: Presin de la aurcula derecha + (4 x (velocidad
de jet de insuficiencia tricuspdea)2) (143). As se puede calcular la presin del ventrculo
derecho y asumir la de la PAP. Este valor se compara con la presin arterial sistlica
sistmica (no la presin media sistmica) y as se determina la severidad de la
hipertensin pulmonar. La mayora de los ecgrafos actuales nos ofrecen en forma directa
el valor de velocidad y el gradiente de presin del flujo regurgitante tricuspdeo. Se ha
dicho que si la presin del ventrculo derecho al final de la distole es mayor a 20 mmHg,
el riesgo de muerte sbita es relativamente alto, pero esto no es claro en HPPRN.
En condiciones fisiolgicas, la presin del ventrculo izquierdo es mayor que la del derecho,
por tanto el tabique interventricular hace un arco hacia la derecha. Sin embargo en HPPRN
la presin ventricular derecha es a menudo mayor que la izquierda, con lo cual el tabique
estar aplanado e incluso haciendo arco o cncavo hacia el ventrculo izquierdo (139).
Los siguientes son indicadores indirectos de aumento de PAP:
a) Prolongacin del intervalo de tiempo sistlico ventricular derecho.- Dicho
intervalo queda determinado por la relacin entre el periodo de pre-eyeccin con el
de eyeccin. Normalmente debe ser <0.5. Un intervalo prolongado del tiempo sistlico
ventricular es indicativo de disfuncin ventricular.
b) Acortamiento de la relacin de la velocidad pico de la vlvula pulmonar con la
fraccin de eyeccin ventricular derecha (< 0.34)- En un 10% de los casos hay
desigualdad en la fraccin de eyeccin y volumen cardiaco minuto disminuido. Esto
est asociado con dao miocrdico por isquemia y mal pronstico. En estos pacientes
estn contraindicados los vasodilatadores pulmonares, ya que la perfusin sistmica
se afecta secundariamente.
29
c) Cortocircuito auricular a travs del foramen oval. Si es 100% de derecha a

izquierda es necesario descartar un drenaje venoso pulmonar anmalo. Por otro lado,
la existencia de un corto circuito de izquierda a derecha aumenta el riesgo de una
respuesta pobre a xido ntrico (OR 7.46; IC 95%: 1,23 a 45.1; p = 0.028).
d) Gasto cardaco.- la PAP elevada se asocia generalmente a flujo sanguneo pulmonar
disminuido y aumento de la RVP El gasto cardiaco depende del retorno venoso a la
aurcula izquierda y al ventrculo izquierdo. En HPPRN el gasto cardiaco con frecuencia
es <100 ml/kg/min (normal 150-300ml/kg/min) por la disminucin del flujo sanguneo
pulmonar. La evaluacin cuantitativa de la funcin cardiaca puede ayudar a la toma de
las decisiones para el uso de inotrpicos, xido ntrico inhalado y otras intervenciones
que afectan el gasto cardaco (139, 142).
VI.- TRATAMIENTO
El tratamiento de la HPPRN es complejo y multifactorial. Mucho ha cambiado en los
ltimos 10-15 aos, pero muchos conceptos bsicos de importancia no pueden ser
ignorados al brindar tratamiento a un RN con esta enfermedad. Para lograr un
tratamiento exitoso es fundamental identificar la causa, recordar los mecanismos
fisiopatolgicos y los conceptos bsicos de oxigenacin, y dirigir el tratamiento basado en
esto.
El tratamiento es variable, y depende de mltiples factores, entre ellos:
La edad gestacional del beb
El estado clnico y general de salud
Antecedentes mdicos
Mecanismos etiolgicos y fisiopatolgicos involucrados
Gravedad y severidad del trastorno
Tolerancia del beb a los medicamentos, procedimientos y terapias
Expectativas y objetivos individualizados
Informacin a los padres, escuchando su opinin o preferencia
Por lo tanto, no existe una bala mgica teraputica en HPPRN ni todo lo que se
menciona a continuacin es til y/o necesario para todos los RN con HPPRN, una
condicin con mltiples etiologas y de diversa severidad. Una recomendacin es que hay
que saber reconocer y anticipar los problemas para no contribuir a la severidad de la
enfermedad o a la ocurrencia de morbilidades. Estas morbilidades o agravamiento son
fundamentalmente debidas tres causas: a la inadecuada monitorizacin de la SpO2 (p.ej:
post-ductal en vez de pre-ductal y monitores que funcionan inadecuadamente), al uso
inadecuado del respirador y a la hiperoxia que podemos ocasionar innecesariamente. Si
bien la hipoxia es un potente vasoconstrictor pulmonar, recientemente, como se describe
ms adelante, se ha demostrado en diversos modelos animales que usar 100% de
30
oxgeno no slo no es beneficioso sino que aumenta la vasoconstriccin y disminuye la

respuesta al xido ntrico Inhalado (iNO).
El cuidado general y otras medidas teraputicas mencionadas en esta seccin junto con
otros medicamentos de uso actual han sido probados eficaces y efectivos para muchos
nios que pueden sobrevivir adecuadamente sin el uso de iNO., aunque esta es una droga
que ha sido bien estudiada para esta enfermedad. Sin embargo, esto no quiere decir que
hay que usarla indiscriminadamente ni que de resultado en todos los casos. El futuro
depara otras novedades y hay que estar atentos a ellas.
PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO

1) Medidas Generales y de sostn, las que se describen en esta seccin son las
fundamentales para lograr buenos resultados.
2) Mantener oxigenacin y ventilacin adecuadas, minimizando el barotrauma.
a. Oxgeno suplementario (administracin de la FiO2 necesaria, pero NO
excesiva de a travs de una mscara, cnula, campana de plstico, CPAP
o ventilacin (IMV).
b. IMV (sin exagerar, ya que esto causa hipertensin pulmonar, neumotrax y
otros problemas).
c. Ventilacin de alta frecuencia (VAF): se utiliza cuando otros tipos de
ventilacin no han sido efectivos; puede mejorar los niveles de oxgeno y
de CO2 en la sangre..
d. Oxigenacin por membrana extracorprea (su sigla en ingls es ECMO) Este procedimiento es cada vez de uso menos frecuente.
3) Perfusin ptima
a. Hematocrito adecuado evitando hiperviscosidad.
b. Volemia adecuada (sin infusiones innecesarias que sobrecargan al pulmn
y agravan la funcin ventilatoria).
c. El aporte hdrico para mantener una volemia adecuada debe valorarse de
acuerdo al peso, balance hdrico, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria
entre otras cosas.
4) Disminuir la RVP y evitar los eventos que la aumentan
a. Intervencin mnima (con o sin sedacin).
b. xido Ntrico; que mejora el flujo sanguneo al relajar las arterias y las
venas de los pulmones.
c. Sildenafil (dem, con excelentes resultados en algunos casos).
Medidas Generales y de sostn

1) Intervencin mnima indispensable: Evitar estmulos innecesarios, agitacin o
llanto. Las punciones venosas o arteriales y la estimulacin tctil, visual o auditiva
31
2)
3)
4)
5)
deben ser mnimas. La aspiracin de secreciones debe efectuarse slo en casos

muy necesarios.
Mantener ambiente trmico neutro. La hipotermia aumenta acidemia y consumo
de oxgeno. La hipertermia tambin. Adems, desplazan la curva de saturacin de
oxigeno (efecto Bohr) y empeoran la saturacin y la entrega de oxgeno.
Balance hidroelectroltico y prevenir y/o corregir alteraciones metablicas:
a. Mantener glucemia entre 60-90 mg/dl.
b. Mantener calcemia y magnesemia en los valores normales. Evitar
hipocalcemia e hipomagnesemia.
c. Comenzar con balance negativo de agua (NO es lo mismo que
deshidratar).
d. El aporte hdrico posterior debe valorarse de acuerdo al peso, balance
hdrico, natremia, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.
Siempre buscando lograr balance hdrico negativo, sin disminuir el volumen
intravascular.
e. No utilizar diurticos sin indicacin precisa y clara lo que es muy
infrecuente. (Morbilidad asociada: hipotensin, hipokalemia, hiponatremia,
hipocloremia, alcalosis metablica, hipoacusia, trastornos a largo plazo).
f. Evitar pH anormal. En casos severos, y con incertidumbre, si el pH es bajo
con acidemia metablica importante en presencia de hipoxemia refractaria
(< 7.15 con PaCO2 normal) considerar tratamiento de la causa o usar
bicarbonato con mucha cautela. La acidemia severa se asocia con
aumento de la RVP. Por otro lado, si bien es cierto que en algunos casos el
pH alto (alcalemia metablica, no hipocrbica) puede descender la RVP, no
se aconseja mantener pH alcalmico (> 7.50) ni usar infusiones continuas
de bicarbonato salvo en muy raras excepciones. Estudios controlados de
alcalosis metablica sugieren un efecto benfico en algunos casos pero no
en todos. Un estudio observacional demostr incremento de requerimiento
de ECMO en pacientes que recibieron bicarbonato de sodio en infusin
continua antes de la era de iNO (as como mayores requerimientos de
soporte ventilatorio por incremento de PaCO2)
Uso de sedantes y parlisis muscular.- En casos muy severos, con gran
labilidad de la oxigenacin y lucha con el ventilador, puede ser necesario utilizar
sedantes y para ello se recomiendan el sulfato de morfina o el fentanilo. NO usar
midazolam, que es un veneno neonatal. Si a pesar de la sedacin el problema
persiste, se pueden emplear bloqueadores neuromusculares como pancuronio o
vecuronio. Sin embargo, se ha reportado que esta prctica puede asociarse con
aumento en el riesgo de muerte.
Surfactante.- En neonatos cercanos al trmino o de trmino las enfermedades
parenquimatosas pulmonares estn frecuentemente asociadas a deficiencia de
surfactante, inactivacin del mismo, o ambos. Los estudios reportan reduccin de
la necesidad de ECMO (un nmero necesario para tratar de 6-30 segn la
etiologa) y ms efectividad cuando se administra tempranamente en el curso de la
enfermedad. No se recomienda el lavado pulmonar con surfactante.
32
Mantener oxigenacin adecuada

La premisa es no permitir hipoxemia, pero tampoco inducir hiperoxemia.
Se debe usar un monitor de SpO2 adecuado, y el mejor en el mercado es aquel con
tecnologa de extraccin de seal (Masimo SET). Inicialmente, en los casos severos, es
conveniente tener un monitor de SpO2 en posicin preductal y otro postductal para
determinar si hay un shunt ductal de derecha a izquierda, y de qu magnitud. Para el
manejo clnico, se lo debe intentar tener siempre en la palma derecha (territorio
preductal). De no ser posible, hay que utilizar la palma de la mano izquierda (80-85% de
las veces es territorio preductal). Mientras el RN respira O2 suplementario se recomienda
intentar mantener la SpO2 preductal entre 88% como mnimo y 96% como mximo. Si se
usa un catter arterial para medir gases en sangre y la PaO2, hay que recordar que esa
muestra es postductal y que si la SpO2 preductal es adecuada no es de relevancia
importante que la PaO2 postductal sea de 40-50 mmHg. Si se busca mantener SpO2
postductal > 70-75 mmHg, en los casos con un gran shunt ductal esto va a inducir a los
clnicos a usar parmetros ms elevados del respirador y FiO2ms alta, ambos
potencialmente muy dainos.
La suplementacin de oxgeno puro (FiO2 al 100%) es potencialmente muy nociva. Con ella
se produce siempre una presin alveolar de O2 (PAO2) muy elevada, y con ello se pueden
favorecer los cortos circuitos intrapulmonares secundario al colapso (atelectasias) de
unidades alveolares inestables con relacin muy baja de ventilacin-perfusin (V/Q) (181).
Tambin esto puede ocasionar vasoconstriccin pulmonar y disminuir la respuesta
vasodilatadora al iNO.
El oxgeno es un vasodilatador pulmonar, pero las concentraciones muy elevadas de O2
impiden esto y producen estrs oxidativo en el pulmn y en su vasculatura. Entre otras
cosas esto ocasiona una peor respuesta al iNO y un aumento de la contractilidad de las
arterias pulmonares en respuesta a la norepinefrina. Esto ha sido muy claramente
demostrado en experimentos animales realizados por el grupo de la Dra Steinhorn en los
ltimos 2 aos. Adems, 24h de 100% de O2 aumentan la actividad de una
fosfodiesterasa (PDE5) en la musculatura lisa de la arteria pulmonar. La PDE5 degrada
cGMP e inhibe la vaso-relajacin dependiente del cGMP mediada por NO. Estos autores
tambin estudiaron la oxidacin de las mitocondrias y la actividad de la PDE5 en la
musculatura lisa de la arteria pulmonar. Demostraron que solamente 30 minutos de 100%
de O2 aumentan las especies radicales del oxgeno mitocondrial (30.31.7% vs. 21.12.8%;
aumentan la actividad de la PDE5 (22039%) y disminuyen la respuesta del cGMP al NO
(3717%). Todo esto produce cambios significativos en vas muy importantes y crticas de
seales celulares (Antioxid Redox Signal. 2012;17(3):460-70)
Fuera del pulmn, la hiperoxia tambin es muy nociva. Entre otras tantas cosas, en RN con
asfixia intra parto aumenta 3.8 veces el riesgo de neurodesarrollo anormal, incluyendo la
parlisis cerebral. Y muchos RN con HPPRN tienen asfixia intra parto (127).
33
Ventilacin alveolar optima y soporte ventilatorio

Se ha reportado que 10-20% de pacientes con HPPRN de leve a moderada requieren solo
CPAP (174, 175), 25 % requieren IMV o ventilacin mecnica convencional (VMC) y un
tercio requieren ventilacin de alta frecuencia (176-177). Sin embargo, es claro la
ventilacin de alta frecuencia se utiliza por dems y que muchos pueden responder a
oxigenoterapia y ventilacin convencional perfectamente.
La suplementacin de oxgeno al 100% es potencialmente muy nociva y esto ya se ha
mencionado anteriormente. Podra favorecer los cortos circuitos intrapulmonares
secundario al colapso de unidades alveolares inestables con relacin muy baja de
ventilacin-perfusin (V/Q) (181), ocasionar vasoconstriccin pulmonar y disminuir la
respuesta vasodilatadora al iNO.
El objetivo del soporte ventilatorio es mejorar la oxigenacin y la ventilacin, buscando el
volumen pulmonar ptimo, minimizando los efectos adversos de volumen alto o bajo
sobre la RVP y los alvolos. Para ello es imprescindible usar una presin al final de la
espiracin (PEEP) ptima y suficiente, lo que permite mantener estabilizado al pulmn con
adecuada capacidad residual funcional (CRF) y as mejorar la oxigenacin permitiendo
descender la FiO2. Histricamente el manejo ventilatorio se centraba en altos niveles de
PaO2 y en la bsqueda de hipocarbia o una PaCO2 crtica para lograr vasodilatacin
pulmonar. Actualmente no se recomienda inducir ni permitir niveles de PaCO2 < 35
mmHg, que resultan en disminucin de la perfusin cerebral y representan riesgo
aumentado para dao auditivo o hipoacusia neurosensorial en los sobrevivientes (178). En
el otro extremo, algunos autores dicen que la hipercapnia permisiva o ventilacin gentil,
limita la presin inspiratoria mxima (PIM) y disminuye el riesgo de barotrauma. Sin
embargo, existe un meta-anlisis de la biblioteca Cochrane que no ha encontrado
beneficios de la hipercapnia con respecto a normocapnea (179, 180). Por lo tanto,
opiniones, son solo eso: opiniones. No nos dejemos seducir ya que la hipercarbia tambin
es nociva para el cerebro en desarrollo. Adems, la hipercapnia induce disminucin del
pH, vasoconstriccin e hipertensin pulmonar y adems disminuye la PO2 alveolar. Estos
mecanismos, por s mismos o en combinacin, pueden llevar a deterioro de la oxigenacin
y/o a aumento del requerimiento de la FiO2.
La hiperinflacin pulmonar (presiones o volmenes exagerados en inspiracin y/o Ti
prolongados) puede reducir significativamente la funcin sistlica del ventrculo derecho y
el gasto cardiaco. Si bien una PEEP excesiva podra hacer algo similar, es prcticamente
imposible que esto suceda con PEEP de 6-8 cm H2O.
La tendencia actual es el empleo de una IMV menos agresiva que en el pasado. Algunos
neonatlogos utilizan pH de 7.25-7.30, PaO2 preductal de 55-70 mmHg, PaCO2 de 45-50
mmHg). Pero esto es ms fcil decirlo que lograrlo en los casos graves. La estrategia
depende de la presencia o ausencia de enfermedad parenquimatosa pulmonar y la
respuesta al tratamiento y debe ajustarse en cada paciente de acuerdo a la etiologa,
cuadro clnico y evolucin. En casos secundarios a SAM o HDC con hipoplasia pulmonar la
ventilacin exagerada puede condicionar mayor dao de la va area y/o volutrauma, por
lo que se recomienda ventilacin cuidadosa e iniciar sin mucha demora VAF y en SAM
surfactante y posiblemente un vasodilatador pulmonar.
34
Cuando con uso adecuado de IMV y FiO2 alta la SpO2 preductal es persistentemente < 87%
y la PaO2 preductal es persistentemente < 45 mmHg se sugiere reevaluar en detalle y
considerar optimizar algunos puntos. En estos casos suele notarse que el PEEP utilizado es
escaso o que la PIM y/o Ti son altos, lo que puede disminuir el flujo sanguneo pulmonar y
el retorno venoso al corazn, alterando an ms el gasto cardiaco con incremento de los
shunt de derecha a izquierda. La relacin inspiracin/espiracin no debe guiar el manejo,
igual que cada vez que se usa el respirado en neonatos. Se elige y fija el Ti (en general en
0.3-0.4 segundos. Si se elige usar frecuencias respiratorias de > 80 x min habr que
considerar acortar el Ti para que el Te no sea demasiado insuficiente y se genere PEEP
inadvertido.
La ventilacin de alta frecuencia (VAF) se utiliza cuando otros tipos de ventilacin no han
sido efectivos y se requiere PIM elevada (> 30 cm H2O). Hay diversos mecanismos y
equipos para brindar VAF, pero eso escapa los objetivos de este consenso. La VAF, cuando
se la utiliza en forma ptima, manteniendo los alveolos reclutados y con amplio volumen
pulmonar, puede mejorar los niveles de oxgeno y de CO2 en la sangre. La VAF favorece el
apropiado intercambio gaseoso mediante la combinacin de elevada frecuencia
respiratoria supra fisiolgica y volmenes corrientes muy pequeos. Con una presin
media adecuada (en general ms elevada que la del respirador convencional) promueve
la insuflacin pulmonar uniforme, disminuye el barotrauma y disminuye la presencia de
mediadores inflamatorios. Con ella se logra rescatar un nmero importante de RN que
precisara ECMO. Se ha demostrado sinergismo entre el iNO + la ventilacin de alta
frecuencia oscilatoria (VAFO), ya que se consigue mejor reclutamiento alveolar, as como
equilibrio ventilacin-perfusin y por tanto mayor respuesta vasodilatadora del iNO. En
general la VAFO permite mejor oxigenacin y mejor presin media de vas areas con
menor barotrauma, sin embargo puede ocasionar hiperinflacin pulmonar, disminuir
retorno venoso que resultara en severa inestabilidad hemodinmica, con lo cual se
sugiere solicitar rayos X de trax para vigilancia del volumen pulmonar (182-185).
Existen algunos reportes que han informado que la ventilacin de alta frecuencia tipo JET
presenta mejor efectividad comparable a VAFO, en casos de HPPRN severa en los cuales
se logra disminuir el ndice de oxigenacin con mayor rapidez (186). Pero el Jet casi no se
usa, y hay otros mtodos de VAF de usos clnico frecuente, que parecen de similar
efectividad, si bien menos estudiados que VAFO y JET
En neonatos con HDC, considerados pobres respondedores a iNO, se ha informado mejor
sobrevida y menor enfermedad pulmonar crnica con VAFO electiva (187, 188).
La oxigenacin por membrana extracorprea (su sigla en ingls es ECMO) se usa como
terapia de rescate cuando la VAF y el xido ntrico y/o sildenafil fracasan en el tratamiento
de los neonatos graves con HPPRN. Este procedimiento es cada vez de uso menos
frecuente y no ser cubierto en este consenso. El principal objetivo en este tipo de
tratamiento es mantener una adecuada oxigenacin tisular y evitar un dao pulmonar
irreversible, mientras la RVP disminuye y la hipertensin pulmonar se resuelve.
35
Destete del oxigeno y del apoyo ventilatorio

La labilidad de la oxigenacin y el cortocircuito de derecha a izquierda persisten por
tiempo variable, pero en general no ms 4 a 7 das. El destete del ventilador debe ser en
tiempo oportuno, sin demoras, pero lento y gradual slo despus de un periodo de
relativa estabilidad con oxemias normales durante 12-24 horas. No hay que provocar ni
tolerar hipoxia, ya que esto puede dar lugar a una espiral descendente e irreversible.
Perfusin ptima
Esto no es igual a mantener la tensin arterial (TA), ya que con normo o hipertensin
puede haber grave hipoperfusin sistmica, pulmonar o ambas. La perfusin obviamente
requiere una presin de perfusin (valga la redundancia), pero tambin requiere de una
bomba eficiente, una postcarga no excesiva (vasoconstriccin) y de un contenido
suficiente (volemia). Evitar la hipercarbia (vasoconstriccin) mejora la perfusin. Evitar
dolor, hipotermia, acidosis mejora la perfusin. El dolor causa estrs y liberacin de
adrenalina y otras hormonas, esto ocasiona vasoconstriccin, hipertensin y mala
perfusin. Los analgsicos-sedantes pueden mejorar la perfusin en estos casos. La
poliglobulia ocasiona mala perfusin por hiperviscosidad. El mal uso del respirador causa
mala perfusin. La hipotensin arterial puede o no cursar con mala perfusin y puede ser
causada por presiones excesivas del respirador mecnico, por lo que a veces es ms
importante descender los parmetros (casi nunca el PEEP), para permitir un mejor llenado
de las aurculas y as mejorar el gasto cardiaco. La mejora en la oxigenacin tambin
puede relacionarse con una mejora en la contractilidad miocrdica.
Si existe mala perfusin perifrica habra que determinar si hay hipotensin sistmica,
pulsos dbiles, relleno capilar inadecuado, hipotermia, hiperviscosidad, anemia, acidosis
metablica, oliguria y acidosis metablica. Siempre es importante determinar si es por
hipovolemia, baja contractilidad miocrdica, aumento de la postcarga o una combinacin
de estos. La exploracin fsica, la medicin de la diuresis, la PVC y el ecocardiograma son
tiles en el diagnstico diferencial.
El mantenimiento de la TA en rangos normales aumenta la RVS y ayuda a reducir el shunt
intracardiaco de derecha a izquierda. En HPPRN se recomienda mantener TA sistlica en
el RN de trmino entre 70-80 mmHg y TA media de 40-55 mmHg. El uso de agentes
inotrpicos est indicado cuando es difcil mantener la TA, hay disminucin del gasto
cardiaco, o cuando existe una perfusin renal disminuida y se usan estas para aumentar la
PAS sin modificar demasiado la PAP o la RVP (postcarga) del circuito derecho.
Fisiopatolgicamente se debe estar seguro de que la precarga (volemia, tono venoso) sea
adecuada, siendo el objetivo mantener y/o aumentar ligeramente la PAS manteniendo o
36
disminuyendo la postcarga sistmica para mejorar la contractilidad miocrdica. Esto no es

tarea fcil, por lo que se requiere de una detallada evaluacin individual de cada paciente
para administrar una combinacin ptima de volumen y drogas inotrpicas. Si la PVC y la
TA estn disminuidas se puede requerir administrar cristaloides o glbulos rojos para
normalizar la volemia y la TA, pero si hay hipotensin y la PVC est normal o elevada se
requiere de apoyo de inotrpicos. El empleo de agentes vasopresores para inducir
hipertensin y aumentar las resistencias perifricas con la finalidad de reducir el
cortocircuito intracardiaco de derecha a izquierda, no tiene base cientfica y no debe
recomendarse.
Para una informacin detallada de drogas inotrpicas referimos al lector al Consenso
Clnico de Hemodinamia SIBEN que cubre esto en forma detallada. La dopamina se
emplea a dosis de 4-7 g/kg/min, pero hay ocasiones en que es necesario usar dosis altas
(10-20 g/kg/min). Sin embargo, se reporta que dosis mayores de 10 g/kg/min aumenta
el riesgo de aumentar la RVP como efecto colateral indeseable, pero esto no est
confirmado en la prctica clnica. La dobutamina puede agregarse al manejo si la
contractilidad cardiaca est muy disminuida debido a su efecto inotrpico. Habitualmente
se emplea a dosis de 5-10 g/ kg/min, aunque en ocasiones se han usado hasta 20
g/kg/min. La adrenalina y norepinefrina se han usado en algunos casos y recientemente
se ha demostrado que incrementan la presin sistmica y pueden mejorar el gasto
cardiaco en neonatos con HPPRN. La hidrocortisona tambin. Sin embargo no son
medidas que deban considerarse en forma rutinaria.
VASODILATADORES PULMONARES
Como se ha mencionado, el objetivo fundamental del tratamiento consiste en dilatar la
vasculatura pulmonar y disminuir la relacin entre la PAP y la PAS. En algunos casos para
lograr esto y para mantener una oxigenacin adecuada cuando el IO es mayor de 25, est
indicado emplear drogas vasodilatadoras pulmonares. Drogas con efecto vasodilatador
pulmonar que se han usado con xito ocasional incluyen las prostaglandinas (PGE1, PGI2,
PGD2), el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina, los bloqueadores de los canales del
calcio (nifedipina), isoproterenol, hidralacina, los inhibidores de leucotrienos y el sulfato
de magnesio. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos es selectivo para su uso
clnico y hay que tener en cuenta que tienen efectos sobre la circulacin sistmica y
pueden causar hipotensin. La milrinona (inhibidor de fosfodiesterasa 3) produce mejora
en la oxigenacin en neonatos con HPPRN al causar vasodilatacin de la arteria pulmonar
sobre todo en el postoperatorio de cardiopatas congnitas y HDC, ya que disminuye la HP
y mejora el gasto cardiaco.
Sin embargo, estas drogas no estn beine estudiadas y no todos los casos responden. No
se recomienda su uso en forma rutinaria o indiscriminada. Recientemente se ha estado
investigando otro vasodilatador pulmonar antagonista de la endotelina 1 (bosentan) en
HPPRN, pero an necesita ser mejor evaluada.
37
El xido ntrico inhalado (iNO y el sildenafil sistmico son los medicamentos a los que les
dedicamos atencin a continuacin.
xido ntrico inhalado (iNO)

El xido ntrico (NO) es una molcula fundamental en el organismo, dentro de sus
mltiples funciones est el del actuar como uno de los ms importantes reguladores de
la presin y flujo sanguneo vascular. En el campo de la Neonatologa mucho se ha
investigado acerca de su importante rol en la transicin circulatoria perinatal y su
exitoso uso teraputico en la HPPRN, ya que al ser administrado en forma inhalatoria
tiene un efecto vasodilatador selectivo en la vasculatura pulmonar (144).
Historia y Mecanismos de accin
En 1987, Furchgott y Zawadski reportaron que la vasodilatacin inducida por acetilcolina
dependa de la presencia de un endotelio intacto, efecto que atribuyeron a un factor
relajador derivado del endotelio (EDRF por sus siglas en ingls) (145).
Posteriormente se descubri que el EDRF era el NO, el cual es producido en la clula
endotelial a partir de L-Arginina bajo la regulacin de la xido ntrico sintasa endotelial
(eNOS por sus siglas en ingls). Una vez que se produce en la clula endotelial, el NO
difunde fcilmente a las clulas del msculo liso vascular vecino, donde interacta con la
enzima guanilato ciclasa soluble, que incrementa la concentracin de GMP cclico que
finalmente es el responsable de la vaso-relajacin (Figura 7). La vida media del NO in
vivo es muy corta, ya que al entrar al torrente sanguneo, se inactiva rpidamente por su
muy alta afinidad con la hemoglobina lo cual hace que la molcula se oxide pasando a
nitrito inactivndose (146).
En el periodo perinatal, el NO es un importante regulador de la circulacin perinatal.
Usando L-NAME, un inhibidor de la enzima eNOS, Abman y su grupo demostraron que el
NO juega un papel muy importante en la cada de la presin de la arteria pulmonar en la
transicin de la circulacin fetal a la neonatal durante y despus del nacimiento. El ON
inhibe tambin la proliferacin de las clulas musculares lisas vasculares, por lo que
deficiencias en su sntesis puede determinar una proliferacin muscular vascular
anormal (147).
Estudios en animales y luego en humanos demostraron que el xido ntrico exgeno
puede ser administrado por inhalacin, el cual en forma similar al NO endgeno,
difunde rpidamente a las clulas del msculo liso vascular pulmonar produciendo
vasodilatacin. Debido a su rpida inactivacin en presencia de hemoglobina, este
efecto vasodilatador est limitado a los vasos pulmonares expuestos, con mnimos
efectos en la circulacin sistmica (148, 149).
Por otra parte, al administrarlo por va inhalada mejora rpidamente la relacin
ventilacin perfusin, ya que esta vasodilatacin ocurre preferentemente en aquellos
alvolos bien ventilados. Estas observaciones experimentales, fueron seguidas por
38
39
estudios en modelos animales de HPPRN, donde el iNO demostr

vasodilatacin selectiva de la vasculatura pulmonar (150, 151).
producir una
Figura 7.
En 1992 Roberts y Kinsella, fueron los primeros en reportar el uso exitoso de ONi en fase
clnica, encontraron mejora de la oxigenacin en algunos neonatos con HPPRN severa
que no haban respondido a terapia convencional y que cumplan los criterios para
entrar en terapia de oxigenacin de membrana de circulacin extracorprea (ECMO por
sus siglas en ingls). Posteriormente se publicaron varios ensayos clnicos controlados,
aleatorizados que demostraron la utilidad del uso de iNO en RN con falla respiratoria
hipxica por HPPRN, disminuyendo significativamente los requerimientos de ECMO y la
mortalidad. La administracin de drogas y alimentos (FDA por sus siglas en ingls)
aprob en el 2000 el uso de esta terapia para el tratamiento de la HPPRN (152, 153).
Los estudios del grupo NINOS y del grupo de el Dr. Clark, realizados en recin nacidos
cercanos al trmino con falla respiratoria hipxemica severa diagnosticada por ndice de
oxigenacin 25, compararon el uso de iNO a una dosis inicial de 20 partes por milln
(ppm) con placebo (administracin simulada de iNO); los dos grupos se encontraban en
40
ventilacin mecnica y la terapia de ECMO se us como rescate cuando el ONi fallaba. El

metanlisis que une stos y otros estudios similares (Cuadro 2) muestra que el iNO es un
vasodilatador pulmonar selectivo, que mejora la oxigenacin y reduce la necesidad de
ECMO y la muerte en recin nacidos cercanos al trmino con falla respiratoria
hipxemica (154, 155).
Cuadro 2
ONi versus Controles en recin nacidos a trmino con falla respiratoria hipxemica
Estudios
N nios
RR
IC 95%
Muerte o ECMO
916
0.68
(0.59 0.79) *
Muerte
916
0.91
(0.60 1.37)
ECMO
810
0.63
(0.54 0.75) *
Diferencia
Media
IC 95%
Imdice
Oxigenacin 30-60
min
698
- 9.6
(-12.5 ; - 6.7)
*
PO2 30-60 min

(mmHg)
698
45.5
(34.7 ; 56.3) *
RR: Riesgo Relativo; IC: Intervalo de Confianza
Por otra parte, el seguimiento a largo plazo de los principales estudios confirma que
adems de los buenos resultados en sobrevida, no hay mayor discapacidad o dao
neurolgico en los sobrevivientes (Cuadro 3), (156-159
41
Cuadro 3
Seguimiento a largo plazo de RNT tratados con ONi versus Controles
Estudios
N nios
301
0.97
(0.66 1.44)
Parlisis Cerebral
299
1.02
(0.49 2.14)
Bayley: MDI <2 DS
283
0.66
(0.38 1.12)
Bayley : PDI < 2 DS
283
0.48
(0.25 - 0.94) *
Discapacidad
Neurolgica
RR
IC 95%
a los 18-24 meses
MDI: ndice de desarrollo mental; PDI: ndice de desarrollo fsico

Tomado de: Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide in respiratory failure in full-term and nearly full-term
newborn infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2006.
Lamentablemente no todos los pacientes con HPPRN responden al iNO. En la mayora

de los estudios la tasa de respuesta final reportada es cercana al 60%. Existen varios
factores determinantes del tipo de respuesta, entre ellos el ms importante es el tipo de
patologa que ocasiona la HPPRN (160).
Los neonatos con Hernia Diafragmtica Congnita, representan al clsico grupo no
respondedor al iNO y se debe principalmente a las alteraciones estructurales como
menor nmero de alveolos y de vasos pulmonares; tambin depende del tiempo y
severidad de la enfermedad, ya que la hipoxia prolongada induce cambios estructurales
en la vasculatura pulmonar y dao al pulmn y al corazn perpetuando la hipoxia por
otros mecanismos (161).
Se ha demostrado sinergismo entre el iNO y la ventilacin de alta frecuencia oscilatoria
(VAFO) en aquellos pacientes con enfermedad del parnquima pulmonar severa,
Kinsella y su grupo realizaron un trabajo aleatorizado en el que incluyeron 205 neonatos
con HPPRN con ventilacin convencional vs VAFO; los que fallaban a estas terapias se
cruzaban (reciban la otra) y cuando haban fallado ambas por separado usaban la
combinacin VAFO + iNO. Ellos encontraron que el uso combinado VAFO + iNO fue
significativamente mejor que las terapias por separado en especial en aquellos
pacientes con enfermedad parenquimatosa pulmonar. Esto probablemente se debe a
que la VAFO permite un mayor reclutamiento alveolar lo que mejora la llegada de iNO al
alvolo y vasos pulmonares (162).
Si bien inicialmente las dosis utilizadas en los distintos estudios variaron entre 5 y 80
ppm, existe consenso de que una dosis inicial de 20 ppm es la que consigue los mejores
resultados en cuanto a la disminucin de la resistencia vascular pulmonar y oxigenacin,
sin producir efectos txicos significativos. Dosis mayores de 20 ppm no consiguen mayor
eficacia y si se han asociado a mayor frecuencia de efectos adversos. Una vez
conseguida la vasodilatacin y por consiguiente mejora en la condicin clnica
habitualmente bastan dosis menores de 10 ppm para mantener su efecto.
Basados en lo anterior, recomendamos iniciar con 20 ppm, mantener dicha dosis por 4 a
6 horas, luego de lo cual si el paciente est estable, intentar disminuir en forma
paulatina a 10 ppm e incluso a 5 ppm, dosis que se sugiere se mantenga por al menos 24
horas. Posteriormente disminuir a entre 2 a 5 ppm por otras 24 h, e intentar suspender
desde dosis bajas de 1 a 2 ppm si el paciente est estable y requiriendo una FiO2 < 0.6 y
su ndice de oxigenacin es < 15 (163, 164).
Es importante no suspenderlo en forma brusca ya que existen mltiples reportes de
rebote o empeoramiento de la HPPRN y de la hipoxemia posterior al retiro. Si la
suspensin se hace desde dosis bajas y en forma paulatina, estas respuestas son
habitualmente moderadas y transitorias y generalmente responden bien a breves
aumentos en la FiO2 y una observacin clnica cuidadosa.
Otro factor importante es el tiempo de evolucin de la enfermedad, ya que lo
caracterstico es una progresin hacia el deterioro a medida que avanza el tiempo. Esto
debido a que a mayor tiempo de hipoxemia mayores cambios estructurales en la
vasculatura pulmonar que finalmente la hacen menos sensible a la accin de los
vasodilatadores. Por otra parte, la hipoxia prolongada produce dao en otros rganos
como miocardio y en el parnquima pulmonar, que contribuyen al deterioro clnico de
estos pacientes y puede explicar la menor respuesta al iNO en pacientes referidos que
llegan ms tardamente y en peores condiciones (165).
Es razonable preguntarse si su uso ms precoz mejorara la evolucin de la enfermedad.
En un estudio prospectivo y aleatorizado chileno se compar el uso precoz (IO 10 a 30)
con su uso tardo (IO >40). El porcentaje de RN que lleg a insuficiencia respiratoria
grave (IO >40) fue significativamente menor en el grupo que recibi iNO precoz, grupo
que adems requiri significativamente menos tiempo de oxigenoterapia. Por otra
parte, Konduri y su grupo reportaron, que el uso precoz de ONi en cerca de 300 recin
nacidos con falla respiratoria hipxica moderada (IO entre 15 y 25) mejora la
oxigenacin y disminuye la progresin hacia falla respiratoria severa (IO >40) comparado
con usar iNO en forma estndar (cuando el IO sea >25 ). Sin embargo la necesidad de
uso de ECMO o el desenlace fatal no fue diferente. No obstante lo anterior y a pesar del
gran tamao de la muestra, el estudio tena serias limitaciones de diseo por lo fue
terminado anticipadamente (166, 167).
En relacin a efectos adversos se ha reportado que los xidos de nitrgeno pueden
producir efectos txicos. Es importante reconocer que gran parte de la toxicidad
42
pulmonar asociada con ONi se debe a la conversin de ON a NO2 (Dixido ntrico) y a la

formacin de peroxinitrito, especies altamente reactivas que pueden producir dao
inflamatorio de las vas areas y el pulmn. La tasa de oxidacin del ON a NO2 es
proporcional a la concentracin de ON, la FiO2 y el tiempo de exposicin a la mezcla de
gases. Con dosis bajas de ON (<20 ppm) y FiO2 de 100% y poco tiempo de exposicin no
se han reportado niveles detectables de NO2 por encima de las 2 ppm.
Otra potencial complicacin de la exposicin a xidos de nitrgeno es la
metahemoglobinemia. Una vez inhalado, el NO pasa a la sangre donde se combina con
hemoglobina formando nitrosilhemoglobina. Esta es oxidada a metahemoglobina en
presencia de oxgeno, la que posteriormente es metabolizada a nitrato. En los estudios
realizados no se han alcanzado niveles peligrosos (> 5%) con las dosis sugeridas (20
ppm). En relacin a mayores dosis utilizadas es especial por tiempo prolongado, se han
reportado niveles sobre 3%. Hay que tener precaucin en el uso conjunto con otras
drogas que tambin pueden aumentar la metahemoglobina como el nitroprusiato y
prostaglandinas.
Se ha descrito disfuncin plaquetaria luego de la exposicin in vitro a altas dosis de ON,
pero no se han descrito alteraciones hemorragparas en RN expuestos a iNO, sin
embargo, es importante evaluar el estado de coagulacin del paciente.
El iNO es un gas y est disponible en cilindros en concentraciones de 500 y 990 ppm.
Para administrarlo al paciente, el iNO debe ser dosificado por medio de un equipo
dosificador especial, que por medio de un inyector de flujo introduce el gas en rama
inspiratoria del ventilador en la concentracin deseada. Este inyector es de alta
precisin y de corto tiempo de respuesta, el cual ajusta rpidamente y en forma muy
precisa la entrega de iNO Los niveles de iNO y NO2 deben ser medidos idealmente en
forma continua en el circuito inspiratorio distal a la conexin del NO por medio de una
conexin adicional cercana al adaptador del tubo endotraqueal. Es indispensable medir
tambin regularmente los niveles de metahemoglobina (168).
Es muy importante que siempre se realice una Ecocardiografa previa que confirme y
evale la severidad de HPPRN y descarte una cardiopata congnita ya que el ONi en
algunas cardiopatas cianticas como el Drenaje Venoso Pulmonar Anmalo retrasa su
diagnstico y empeora su pronstico. Por otra parte hay que tener especial precaucin
en recin nacidos con HPPRN y falla ventricular izquierda importante, ya que la
vasodilatacin pulmonar puede llevar a una hipertensin venosa pulmonar lo que
producir edema y mayor deterioro respiratorio, por lo que es fundamental evaluar con
ecocardiograma a estos pacientes.
Especial precaucin hay que tener en evitar una discontinuacin brusca del iNO ya que
disminuye la PaO2 y aumenta bruscamente la presin de arteria pulmonar lo que se ha
asociado a muerte (169-171).
43
Recomendaciones del Comit de expertos de la Academia Americana de Pediatra para

el uso de xido ntrico Inhalado en recin nacidos:
1.- Recin nacido con falla respiratoria hipxica, deben tratarse en centros con
experiencia en proveer soporte ventilatorio complejo (incluida VAFO) y terapias de
rescate o ser trasladados a tiempo.
2.- iNO debe administrarse de acuerdo a las indicaciones, dosis, modo de administracin
y monitoreo recomendado por la FDA.
3.- Se debe realizar un ecocardiograma previo para descartar cardiopata congnita y
evaluar HPPRN.
4.- El tratamiento con iNO debe ser dirigido por mdicos calificados y experimentados
en su uso y slo en centros capaces de entregar soporte multisistmico incluyendo
ECMO.
5.- Si ONi se usa excepcionalmente en un centro sin ECMO por razones geogrficas,
deben establecerse con un centro de ECMO colaborador criterios de falla y mecanismos
para un traslado a tiempo a ECMO.
6.- El traslado debe realizarse sin interrumpir iNO.
44
Flujograma de accin iNO:
0-4 horas:
Comience tratamiento con 20 ppm NO

Ajuste el ventilador y la FiO2 para mantener
PaO2 > 60 y pH </= 7.55.
A las 4 horas hacer medicin de metahemoglobina y gases arteriales.
4-24 horas:
Si el paciente est estable y PaO2 > 60,

pH 7.55, FiO2 0.7.
Disminuya el iNO a 5 ppm, si el paciente falla, regrese a 20 ppm y reduzca a 10 ppm la

prxima vez. Si esta a 10 ppm, primero disminuya a 5 ppm y luego siga el protocolo citado
a continuacin.
Si: FiO2 < 0.6, disminuya el iNO a 2 ppm

FiO2 < 0.5, disminuya el iNOa 1 ppm
FiO2 < 0.4, descontinu el iNO
A las 24 horas, solicite niveles de metahemoglobina. Incremente la

FiO2 con el descenso de iNO, slo cuando el paciente se torn inestable en el intento
previo.
45
Conexin del iNO al Circuito del Paciente

Recomendaciones a seguir antes y durante la conexin del iNO al circuito ventilatorio del
paciente.
1. Se debe verificar la carga del tanque de iNO.
2. El sistema se debe purgar dentro de los 5 minutos previos a la conexin del iNO
al circuito del paciente. Si esto no se hace se corre el riesgo de paso inadvertido
de NO2 al paciente porque este se pudo haber formado mientras el NO estaba
sin moverse dentro del sistema.
3. Al adicionar iNO al circuito del paciente se afectar la entrega de la FiO2
programada. Vigile el oxmetria. Si la saturacin disminuye ms de 5 % detenga
el flujo de iNO mediante el botn de pausa de flujo. Antes de continuar el flujo,
el sistema debe purgarse.
4. Monitorice en forma permanente la frecuencia cardaca y la presin arterial del
paciente. Si estos cambian significativamente de la lnea de base, detenga el
flujo de iNO mediante el botn de pausa de flujo.
5. Adicionar iNO al circuito del paciente afecta el volumen corriente entregado;
pueden requerirse pequeos ajustes en los parmetros del ventilador.
6. Adicionar iNO al circuito del paciente afecta el nivel de sensibilidad (trigger
sensitivity). Pequeos ajustes pueden requerirse en los parmetros
ventilatorios.
7. Siempre revise en forma completa los parmetros y el funcionamiento del
ventilador.
8. Monitoree gases arteriales, metahemoglobina y parmetros de laboratorios
requeridos segn la evolucin clnica del paciente (172, 173).
46
Cundo se debe considerar que el iNO fracas?

1.
2.
3.
4.
5.
Cuando el paciente cumple criterios para ECMO:

IO > 40 en 3 a 5 gases arteriales tomados a intervalos de 30 minutos
PaO2 < 40 por 2 horas
PaO2 < 35 por 1 hora
Deterioro hemodinmico (PAM < 35)
Cuando el paciente tiene inadecuada respuesta al iNO:
PaO2 < 60 con FiO2 1.0 posterior a 48 horas de tratamiento con 20 ppm iNO.
PaO2 < 60 con FiO2 1.0 posterior a 48-96 horas de tratamiento con 5 ppm iNO.
Deterioro del paciente posterior al inicio del iNO
PaO2 cae > 10 torr en 60 minutos.
PaO2 cae por debajo de 40 torr.
SaO2 disminuye > 5 %
Metahemoglobina > 4 %
NO2 > 5 ppm
El promedio de tiempo desde el inicio del iNO a ECMO es 8 horas. Se estima slo 20 %
de recin nacidos con IO > 40 despus de 4 horas con iNO sobreviven sin ECMO (172,
173).
VI b.- Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5: Sildenafil

Con la aprobacin para el uso farmacutico de los primeros inhibidores selectivos de la
fosfodiesterasa 5 (PDE 5) fue necesario entender los principios bsicos bioqumicos y
farmacolgicos de estas molculas. El sildenafil fue el primer compuesto comercializado
de estos inhibidores de PDE 5, al cual posteriormente se le unieron el vardenafil y el
tadalafil. La estructura molecular del sildenafil y del vardenafil es muy similar a la cafena y
al anillo estructural de la molcula de Guanosina Monofosfato Ciclco ( GMPc ), una de la
razones por la cual ellos pueden actuar como inhibidores competitivos.
El GMPc es el segundo mensajero que regula la contractibilidad del musculo liso a travs
de la activacin del GMPc dependiente de kinasas, las fosfodiesterasas y los canales
inicos. En las clulas musculares lisas vasculares, la activacin de la guanilato ciclasa
soluble mediada por oxido ntrico es la mayor fuente de produccin de GMPc. Debido a
que el GMPc es el mediador central de la contractibilidad vascular, no sorprende que su
concentracin sea regulada dentro de un estrecho rango que le permita responder a
estmulos tales como el oxigeno, el oxido ntrico y otras molculas (189, 190).
Las fosfodiesterasas son una gran familia de enzimas que hidrolizan e inactivan el GMPc y
el AMPc regulando as sus concentraciones y sus efectos. La PDE 5 se expresa
principalmente en el pulmn y no solamente actua sobre el GMPc como sustrato, sino que
tambin tiene un sitio especfico de unin en ella que inicia su catabolismo. Como la
enzima primaria responsable de la regulacin del GMPc, la PDE 5 acta como la ms
importante reguladora de la relajacin vascular normal y de la vasculatura pulmonar
mediada por NO, durante la transicin despus del nacimiento (191).
47
El desarrollo pulmonar fetal y neonatal, as como las diferentes terapias utilizadas en las
salas de cuidados intensivos neonatales, parece que regulan la expresin y la actividad de
la PDE 5. En los modelos animales de corderos y ratas, la PDE 5 se expresa de acuerdo a
las diferentes etapas de desarrollo, mostrando un pico durante la vida fetal tarda, seguida
de una cada aguda alrededor del momento del nacimiento (192). Este descenso en la
actividad de la PDE 5 tiene lugar para amplificar los efectos del NO producido por
estmulos relacionados con el parto, tales como el aumento de la tensin de oxgeno y la
apertura de los alveolos. Por el contrario, cuando en fetos de ovejas los vasos pulmonares
son remodelados por estar sometidos a hipertensin pulmonar crnica intrauterina la
actividad de la PDE 5 aumenta en relacin con los controles (193).
En modelo experimental de HPPRN en corderos, la actividad de la PDE 5 aumenta
dramticamente por encima de los niveles fetales y de los niveles que se observan cuando
los controles respiran espontneamente o son ventilados. Este aumento anormal de la
actividad de la PDE 5 disminuye la respuesta al NO endgeno y exgeno y puede explicar
en parte la respuesta clnica incompleta al iNO en algunos pacientes. En este modelo
experimental el sildenafil administrado por va enteral o nebulizado dilata la vasculatura
pulmonar y aumenta la respuesta vascular pulmonar al iNO (194, 195). En cerditos con
sndrome de aspiracin de meconio, el sildenafil intravenoso produjo vasodilatacin
pulmonar selectiva con una eficacia equivalente a la del iNO; pero cuando se administr
en combinacin con este gas se produjo hipotensin y disminucin de la oxigenacin
(196).
El primer reporte de uso clnico del sildenafil en neonatos se realiz en pacientes
operados por cardiopatas congnita en quienes no se haba logrado retirar el iNO (197).
En esta serie, el sildenafil administrado por va enteral aumento los niveles de GMPc
circulante y permiti en dos de los tres pacientes el retiro del iNO sin presentar
hipertensin pulmonar de rebote (198). Una serie de casos posteriormente, ratifico estas
observaciones iniciales y adems reduj la duracin de la ventilacin mecnica y acort la
estancia en la sala de cuidados intensivos (199).
A partir de estas primeras publicaciones, el sildenafil comenz a ser considerado como un
medicamento promisorio para el tratamiento de la HPPRN especialmente en aquellos
sitios donde no se encontraba disponible el iNO (200-211). Baquero y su grupo realizaron
el primer estudio aleatorizado que demuestra su efectividad en RN.
Un meta-anlisis que incluy 77 recin nacidos atendidos en sitios donde en el momento
de la inclusin al protocolo no contaban con iNO, ni con ventilacin de alta frecuencia.
mostr reduccin significativa de la mortalidad en el grupo tratado con sildenafil (RR 0.20,
95% IC: 0.07-0.57; RR 0.38, 95% IC: 0.60-0.16; nmero necesario a tratar: 3; 95% IC: 2-6 ).
Los parmetros fisiolgicos de oxigenacin (ndice de oxigenacin, presin arterial de
oxigeno) sugirieron una mejora constante despus de la primera dosis de sildenafil. Los
autores concluyen que el sildenafil en el tratamiento de la HPPRN, tiene un potencial
significativo, especialmente en sitios donde los recursos para la atencin de estos
pacientes son limitados; ellos tambin insisten en recomendar la realizacin de un gran
48
ensayo clnico aleatorizado que evalu la eficacia y seguridad del sildenafil cuando se
compara con el vasodilatador actualmente usado (iNO) antes de recomendar su uso en
forma generalizada (212).
Se han reportado algunos efectos secundarios del sildenafil; la hipotensin sistmica es el
ms frecuentemente reportado pero esto es raro o no existe en HPPRN. As mismo se ha
vinculado con efectos secundarios sistmicos a nivel visual, de sistema nervioso central y
del sistema gastrointestinal. En modelos experimentales, la administracin de sildenafil a
dosis de 4 mg/kg de peso por va intramuscular, retras el vaciamiento gstrico y el
trnsito intestinal de una comida lquida, disminuyendo tambin en forma transitoria en
un 25 % la presin arterial media (213).
La mayor preocupacin se ha manifestado por el riesgo potencial de lesin retiniana
irreversible ligado a la inhibicin de la PDE 6, ya que algunos reportes informaron la
aparicin de retinopata grave de la prematurez en pacientes pretrmino tratados con
sildenafil para la HPPRN (214, 215). Se ha demostrado que el sildenafil es un potente
estimulador del factor angiognico, capaz de inducir respuesta angiognica en las clulas
endoteliales de las arterias coronarias humanas a travs de la expresin de la tioredoxn,
la hemoxigenasa y el factor vascular endotelial de crecimiento. Reportes recientes no han
encontrado asociacin entre el sildenafil en el periodo neonatal y la aparicin o
empeoramiento de la retinopata de la prematurez (216, 217). Lemus-Varela y su grupo
reportaron que no exista evidencia de genotoxicidad ni de citotoxicidad con el uso de
macrodosis de sildenafil en un modelo primate no humano (218).
En una serie publicada que agrupa comunicaciones de episodios adversos a nivel de
sistema nervioso central en adultos que tomaron sildenafil y en que este ha sido
considerado como el principal sospechoso de los mismos, se ha comunicado: trastornos
emocionales y psicolgicos, amnesia, prdida de la conciencia, comportamiento agresivo y
hemorragia intracerebral (219, 220). Los mecanismos potenciales de los efectos
deletreos del sildenafil en el sistema nervioso central parecen incluir a la inhibicin de la
PDE 5 en el cerebro, la acumulacin de GMPc, la disminucin del xido ntrico y/o efectos
directos sobre la comunicacin y modulacin intercelular. A pesar de lo anterior, se ha
sugerido que la inhibicin de la PDE 5 mejora la memoria de reconocimiento de objetos
(208).
La administracin va enteral de sildenafil plantea inquietudes acerca de su absorcin
gastrointestinal, especialmente en aquellas condiciones clnicas graves que acompaan a
los pacientes con HPPRN, donde la perfusin intestinal usualmente est comprometida.
Un estudio piloto abierto reciente mostr que el sildenafil por va intravenosa,
administrado en infusin continua y dosis escalonadas, mejor la oxigenacin en neonatos
con HPPRN (221). La hipotensin fue el efecto adverso ms frecuentemente observado en
este grupo; sin embargo, no se especifica si se observ cuando no se administr dosis de
carga o cuando esta se administra en un perodo mayor a tres horas. Si bien la mayora de
los pacientes fueron tratados desde el inicio con iNO, siete recin nacidos recibieron
sildenafil sin haber utilizado previamente iNO, y todos ellos experimentaron una mejora
49
significativa en la oxigenacin en las siguientes cuatro horas despus de la administracin

de sildenafil; slo uno de los siete requiri iNO, los otros seis mejoraron y sobrevivieron
hasta el alta hospitalaria sin necesidad de iNO o ECMO. Un ensayo controlado aleatorio
para evaluar la eficacia de sildenafil intravenoso en recin nacidos con HPPRN moderada
puede dar ms datos (NCT01409031) (222). En otro estudio relativamente reciente se
reporta que el aclaramiento de sildenafil en neonatos aumenta rpidamente durante la
primera semana de vida postnatal, reflejando probablemente la inmadurez relativa del
sistema CYP heptico en el perodo neonatal temprano (223).
Si bien, como en casi todo en medicina, sigue existiendo la necesidad de aumentar
ensayos clnicos que evalen el uso del sildenafil en el perodo neonatal como parte del
tratamiento de la HPPRN. Desafortunadamente dichos estudios continan realizndose de
manera muy limitada, entre otras cosas debido a las preocupaciones ticas reportadas
(224-226). Uno de los editores de este consenso ha respondido junto a otros autores a
algunas de esas preocupaciones. Qu es ms tico? El monopolio de una droga costosa
como el iNO o el uso sin estudios de gran escala de una droga efectiva de mucho menor
costo? Es tico dejar morir a un RN sin el uso de un vasodilatador pulmonar que puede
salvarle la vida? El sildenafil es una droga que usada sin exceso y con indicacin precisa
salva vidas y hasta el momento no tiene serios efectos colaterales demostrados si se
utiliza en dosis recomendadas.
VI c.- Terapias emergentes

Los antagonistas de los receptores de endotelina 1, se han propuesto en el tratamiento de
HPPRN por su potente efectividad como vasodilatadores, recientemente se inform que el
bosentan, bloqueador dual (tanto receptor A como receptor B) de la endotelina, demostr
ser efectivo como vasodilatador pulmonar en neonatos con HPPRN (227).
La L-arginina es el sustrato de la eNOS, y se ha reportado que mejora su funcin in vitro,
pero ha fallado en demostrar beneficio in vivo (178).
La prostaciclina (PGI2) inhalada, activa a la adenilato ciclasa y por tanto incrementa el
AMPc en las clulas del musculo liso de los vasos pulmonares; existen algunos reportes de
series de casos en los cuales han informado buena respuesta en pacientes con HPPRN que
recibieron PGI2 inhalada (228).
La milrinona, un vasodilatador inotrpico que inhibe la fosfodiesterasa 3 (PDE 3) y por
tanto incrementa el AMPc, con la consiguiente vasodilatacin, se ha utilizado en pacientes
peditricos y adultos, pero actualmente no est licenciado para su uso en HPPRN, si bien
se han reportado algunos casos exitosos que no respondieron a iNO, existe preocupacin
porque ocasiona hipotensin sistmica. Sin embargo podra ser el vasodilatador de
eleccin ante la presencia de HPPRN con disfuncin ventricular izquierda (229).
50
Actualmente estn en investigacin algunas nuevas terapias como los "barredores" de

radicales libres o especies reactivas de oxgeno, como la superxido dismutasa
recombinante humana, que ha mejorado oxigenacin en corderos con HPPRN. Apocinin
un inhibidor de oxidasa de NADPH tambin ha demostrado atenuar la vasoconstriccin
pulmonar mediada por especies reactivas de oxigeno e incrementar la actividad de eNOS
en modelo experimental (229).
VII- RECOMENDACIONES CLNICAS DEL CONSENSO:

1. El diagnstico de HPPRN debe sospecharse en recin nacidos pretrmino tardos o
de termino:
a) Con antecedentes de riesgo (Incluye cesrea electiva sin trabajo
de parto).
b) Hipoxemia refractaria leve, severa o moderada (documentada por
PaO2 o SpO2 y no por color o apariencia).
c) Desaturacin /hipoxemia desproporcionada a la dificultad
respiratoria.
d) Labilidad en la oxigenacin, con cadas profundas en SpO2 durante
la estimulacin o exploracin.
e) Diferencia de SpO2 pre y post ductal es casi confirmatorio. Su
ausencia no excluye HPPRN.
f) Para establecer el diagnstico definitivo, debe realizarse
ecocardiograma cuanto antes.
2. Debe evitarse la prueba hiperoxia/hiperventilacin por su potencial efecto nocivo
y debido al elevado riesgo y a la baja sensibilidad y especificidad.
3. Se deben implementar en detalle todas las medidas generales y de sostn
descritas en la seccin correspondiente.
4. Evitar o tratar policitemia/hiperviscosidad
5. Monitorizar con SpO2 preductal de ltima generacin y con extraccin de seal
que mide adecuadamente en baja perfusin y con movimientos.
6. Considerar monitor de SpO2 pre y post ductal simultneos cuando existe
cortocircuito a nivel ductal.
7. Evitar hipoxemia e hiperoxemia. Intentar mantener SpO2 preductal 88-96%.
8. Evaluar a detalle para intentar no usar FiO2 100% para evitar los posibles efectos
deletreos de una PAO2 persistentemente elevada (ver seccin correspondiente).
9. Evitar la alcalinizacin.
10. Intentar mantener perfusin optima segn lo descrito en la seccin
correspondiente.
11. No hiperventilar, manteniendo PaCO2 38-50 mmHg en la medida de lo posible.
51
12. Prevenir y evitar tanto hipocarbia como hipercarbia.

13. Usar PEEP ptimo, que mejore oxigenacin, CRF y volumen pulmonar.
14. Usar los parmetros ms bajos posibles en el respirador.
15. No demorar el inicio de medidas que pueden dar resultados exitosos si se anticipa
su utilizacin en cuanto estn indicados (IMV, VAF, vasodilatadores).
16. El iNO es el vasodilatador pulmonar de eleccin de la HPPRN. Sin embargo,
cuando no se cuenta con NO o el RN no responde al NO, se sugiere utilizar
sildenafil.
17. No usar otras drogas potencialmente ms deletreas que beneficiosas tales como
infusiones de Milrinona, sulfato de magnesio, nitroprusiato, nifedipina.
18. Intervencin mnima.
19. Para la sedacin se sugiere usar fentanilo o morfina, ya que son los ms seguros,
son adems analgsicos y disminuyen la frecuencia de desaturaciones de oxgeno.
20. Evitar relajantes, paralizantes o curarizantes en casi todos los casos.
21. El magnesio al igual que milrinona y otros vasodilatadores han ocasionados cadas
profundas de tensin arterial que favorecen cortos circuitos tanto extra
pulmonares como intrapulmonares. No se recomienda su uso.
22. No se recomienda la administracin de diurticos de asa, ya que disminuyen el
sodio, cloro y potasio, y aumentan el riesgo de desarrollar hipoacusia y otros
trastornos neurosensoriales.
23. El destete del ventilador debe ser en tiempo oportuno, sin demoras, pero lento y gradual.
VIII REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS:

FALTAN ACTUALIZAR ALGUNAS. UN PAR ESTN EN TEXTO ARRIBA, OTRAS HABRA QUE
PONER.
52
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72

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HIPERTENSIN PULMONAR PERSISTENTE DEL RECIN NACIDO

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V.- DIAGNSTICO (Clnico, gradiente pre post ductal, ndice de oxigenacin;

VII- RECOMENDACIONES CLNICAS DEL CONSENSO

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HIPERTENSIN PULMONAR PERSISTENTE DEL RECIN NACIDO

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cuadros respiratorios en el primer ao de vida y el 30% tienen historia de bronco-espasmo

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III a.- HPPRN secundaria a otras patologas

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b) Remodelacin vascular pulmonar

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formacin de nuevos vasos pulmonares

Figura 1. Alteraciones de la vasculatura pulmonar

Vasoconstriccin B. Remodelacin Vascular Pulmonar y C. Angiognesis

III b.- Factores de riesgo

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atentos a la necesidad de monitorear e intervenir en los embarazos con factores de riesgo

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Figura 2.. Va de sealizacin de los reguladores del tono vascular pulmonar.

Va de sealizacin xido ntrico-cGMP

La vasoconstriccin y la reactividad vascular anormales son

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Estudios experimentales han informado acerca de la presencia de clulas endoteliales

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extracelular (colgeno,, elastina, fibronectina, te

Se esquematizan los cambios en diferentes linajes celulares que explican la remodelacin

Para contrarrestar el aumento RVP producido por la hipoxia, el pulmn induce

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receptor ETA, y produce vasoconstriccin y proliferacin de fibras musculares en la

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Figura 4.. Remodelacin vascular secundaria a Hipoxia crnica

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cuarta potencia (r4), expresado por la siguiente frmula R= 8VxL/ r4

Presin Auricular Izquierda

Tomado y modificado de Roque ED. Hypertension pulmonaire de lenfant et du nouveau-n en ranimation.

Los glbulos rojos modulan la sealizacin para la expresin de xido ntrico en la

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mayor en el ventrculo derecho que en el izquierdo, lo cual sugiere mayor incremento de

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pacientes con falla respiratoria hipoxmica severa presentan cortos circuitos

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Cuadro 1. Diagnstico diferencial de cortocircuitos (shunts) por ecocardiograma

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IV f.- Va de sealizacin xido ntrico/cGMP:

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Enzimas, pptidos y quinasas que se han involucrado en la fisiopatogenia de HPPRN

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colocado en la mano derecha y otro en el pie izquierdo (postductal). Una saturacin

Aunque para HPPRN no es lo ms adecuado, la PaO2 medida habitualmente es la

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mayor o igual a 40 se correlacionaba con un riesgo de mortalidad de 80-90% y si el IO era

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c) Cortocircuito auricular a travs del foramen oval. Si es 100% de derecha a