UNIVERSIDADE NILTON LINS

DEPARTAMENTO DA REA DE SADE

COORDENAO DO CURSO DE MEDICINA

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR REVISO BIBLIOGRFICA

MANAUS
2014

MARIAM LIDEMYS MARIN MONTEJO

THAIS PRINZEFF BORGES

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR REVISO BIBLIOGRFICA

Pesquisa de reviso bibliogrfica da

disciplina de Gentica no curso de
Medicina, na Universidade Nilton Lins.
Prof. Dr. Walter de Jess Garca-Parra

MANAUS
2014

SUMRIO
1. INTRODUO ................................................................................................................................. 4
2. JUSTIFICATIVA ............................................................................................................................... 6
3. OBJETIVOS ...................................................................................................................................... 7
3.1 Geral ................................................................................................................................................ 7
3.2 Especficos .................................................................................................................................... 7
4. METODOLOGIA............................................................................................................................... 8
5. REFERENCIAL TERICO ............................................................................................................. 8
5.1 Sobre a doena .............................................................................................................................. 8
5.2 Fisiopatologia ................................................................................................................................. 9
5.3 Diagnstico gentico ................................................................................................................... 16
5.4 Rastreamento em cascata.......................................................................................................... 18
5.5 Fatores de Risco .......................................................................................................................... 20
5.6 Recomendaes nutricionais ..................................................................................................... 21
5.7 Tratamento farmacolgico .......................................................................................................... 27
6. CONCLUSO ................................................................................................................................. 29
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................................................... 30
ANEXOS .............................................................................................................................................. 32

1. INTRODUO
A Hipercolesterolemia Familiar (HF) uma doena gentica, autossmica
codominante do metabolismo das lipoprotenas e que se caracteriza por nveis muito
elevados do colesterol da lipoprotena de baixa densidade (LDL-c), e pela presena
de sinais clnicos caractersticos, como xantomas tendneos e risco aumentado de
doena arterial coronariana prematura.
As primeiras observaes sobre esta doena foram feitas pelo patologista
Harbitz, que em meados do sculo XVIII relatou pela primeira vez casos de morte
sbita em portadores de xantomas.
A hipercolesterolemia familiar (HF) um problema de sade mundial
reconhecido pela Organizao Mundial de Sade (OMS). Segundo a "World Health
Organization (1997) estima-se que no mundo todo existam mais de 10.000.000 de
indivduos portadores de HF; e que destes

menos de 10%

tm diagnstico

conhecido de HF, e menos de 25% recebem tratamento hipolipemiante.

J no

Brasil, segundo a Primeira Diretriz Brasileira da HF (2012), as pesquisas apontam

valores similares em relao a este tema, diante da estimativa de que h 250.000300.000 portadores dessa doena no pas. Novos fatores como o diagnstico
precoce e a triagem em cascata das famlias, podem mudar a histria natural dessa
grave enfermidade, j que o risco de um portador no tratado de desenvolver uma
doena coronria ou morrer chega a 50% nos homens e 12% das mulheres aos 50
anos de idade.
Segundo Burnett (2005) a HF responsvel por cerca de 5%-10% dos casos
de Doena aterosclertica coronria (DAC ) em indivduos abaixo dos 55 anos e
sem tratamento 50% dos homens heterozigotos desenvolvero DAC antes dos 50
anos.
Segundo Goldstein JL (1989), a HF uma das doenas monognicas
herdadas mais comuns na populao geral, com uma frequncia em sua forma
heterozigtica de cerca de 1:500 indivduos, sendo muito rara na forma
homozigtica (1:1.000.000 de indivduos afetados).

Entretanto, a HF mais

prevalente em algumas populaes como sul-africanos (1:100), libaneses (1:170),

franco-canadenses (1:270) e finlandeses devido a um efeito "fundador", fenmeno

identificado em alguns estudos feitos por Gylling (1991) e Moorjani (1989).
Pelas razes expostas, a identificao de indivduos portadores de HF e de
seus familiares, e a instituio precoce de terapia hipolipemiante e sua manuteno
ao longo da vida so aspectos importantes na preveno da doena cardiovascular
prematura e do risco de morte nessa populao.
Este trabalho do tipo qualitativo tem como objetivo fazer uma recopilao
bibliogrfica das diferentes pesquisas desenvolvidas neste tema, avaliando as
causas da enfermidade estabelecidas, os aspectos para um diagnostico clinico e
gentico e o seu tratamento na atualidade, em vista a melhorar a qualidade de vida
dos pacientes e aumentando com isto sua expectativa de vida.

2. JUSTIFICATIVA

A avaliao da Hipercolesterolemia Familiar possui contribuio social por ser

uma doena com uma alta frequncia no mdio, atravs da reviso bibliogrfica
aumenta-se o conhecimento sobre esta enfermidade garantindo a identificao
precoce, por parte dos mdicos, de indivduos portadores de HF e de seus
familiares, tambm a instituio rpida de terapia hipolipemiante em vista a evitar
possveis complicaes e o alcance do alongamento da vida dos pacientes, no
aspecto cientifico incita-se a elaborao de novos frmacos potentes alm das
estatinas capazes de regular a colesterolemia, assim como o descobrimento de
novas formas teraputicas ainda mais eficazes, a contribuio acadmica do
trabalho, se molda na tentativa de integrar os diferentes artigos sobre este tema em
um s trabalho, com o objetivo de melhorar a organizao da pesquisa e a
compreenso da enfermidade.

3. OBJETIVOS

3.1 Geral

Compreender a hipercolesterolemia familiar como doena gentica.

3.2 Especficos
Identificar as causas genticas da HF propostas pela literatura, assim
como assinalar o mecanismo fisiopatolgico da doena.
Analisar as diferentes formas de diagnostico clinica e gentico da
doena
Buscar na literatura a teraputica tanto farmacolgica como diettica
dos indivduos e familiares com HF.

4. METODOLOGIA
Abordagem qualitativa do tipo bibliogrfico onde se revisaram os artigos
publicados desde 1989 at o ano 2012 a nvel internacional e nacional.

5. REFERENCIAL TERICO

5.1 Sobre a doena

Segundo o Gene Reviews a hipercolesterolemia familiar (FH) caracterizada
por nveis de colesterol LDL severamente elevado (LDL-C) que causam a deposio
de placas aterosclerticas nas artrias e um risco significativamente aumentado de
doena arterial coronariana em uma idade precoce. Depsitos de colesterol tambm
so encontradas s vezes nos tendes (xantomas) e / ou ao redor dos olhos
(xantelasmas). Na FH, a doena cardiovascular mais comum a doena arterial
coronariana (DAC), que pode se manifestar como angina e infarto do miocrdio;
AVC ocorre mais raramente.
O fentipo clnico de HF geralmente decorrente de defeitos no gene LDLR,
que codifica o receptor de LDL (LDL-R) (OMIM# 143890), sede de mais de 1.600
mutaes descritas at o momento; pode tambm ser secundrio a defeitos no
gene APOB, que codifica a apolipoprotena B-100 (Apo B-100) (OMIM# 144010),
onde a Apo B-100 defeituosa possui menor afinidade pelo LDL-R; ou ainda, quando
existe catabolismo acelerado do LDL-R, devido a mutaes com ganho de funo no
gene pr-protena convertase subutilisina/ kexina tipo 9 (PCSK-9), que codifica a
protena NARC-1 (OMIM# 603776), que participa do catabolismo do LDL-R.
Todas essas condies so associadas a nveis elevados de LDL-c. O
fentipo clnico muito semelhante entre as trs formas mais comuns de HF, porm,
segundo Brown (1986) os defeitos do gene APOB so mais comuns entre algumas
populaes europeias (1:300 a 1:700 na Europa central), enquanto mutaes do
gene PCSK-9 no tm uma frequncia estabelecida e so infrequentes em nosso
meio.
A HF possui penetrncia de quase 100%, o que significa que a metade dos
descendentes em primeiro grau de um indivduo afetado sero portadores do defeito
gentico e iro apresentar nveis elevados de LDL-c desde o nascimento e ao longo

de suas vidas, sendo homens e mulheres igualmente afetados. Os heterozigotos

possuem metade dos receptores de LDL funcionantes, afirmao exposta na
Primeira Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar e reafirmada pelo Gene
Reviews.

5.2 Fisiopatologia
O metabolismo lipdico na hipercolesterolemia familiar foi relatado em varias
bibliografias como a Primeira Diretriz Brasileira onde relata que a homeostase do
colesterol no organismo depende do equilbrio entre a sntese heptica e absoro
intestinal desse composto, de um lado, e a sua excreo, especialmente pelas vias
biliares, de outro. Ao existir um desequilbrio dessa equao, como acontece na
hipercolesterolemia familiar, o colesterol acumulado forma depsitos como os
xantomas e placas de ateroma.
"A entrada e a sada do colesterol corpreo so reguladas por
sistema de feedback em que o aumento do contedo e absoro do
colesterol da dieta determina a diminuio da sntese pelo fgado. Ao
contrrio das gorduras alimentares, que so absorvidas pelo intestino quase
completamente, a absoro do colesterol parcial, e quando a quantidade
do composto na dieta aumenta, a absoro diminui proporcionalmente."

No homem, a maior parte do colesterol presente no plasma compe a frao

lipoprotena de baixa densidade (LDL). Em indivduos normolipidmicos, por volta de
70% do colesterol esto contidos nas LDL. As LDL so o produto de degradao das
VLDL, lipoprotenas ricas em triglicrides que, na superfcie dos capilares, sofrem
liplise continuada, pela ao da lipase lipoproteica. Nessa cascata de degradao,
em paralelo com a perda dos triglicrides, o contedo de colesterol vai
proporcionalmente aumentando nas partculas lipoproteicas at chegar ao produto
final, as LDL. Nessa, o contedo de triglicrides apenas residual e o colesterol,
especialmente na forma esterificada, constitui a maior parte dos lipdios constituintes
da lipoprotena.
Parte substancial dos produtos de degradao das VLDL, os remanescentes
de VLDL e as IDL, lipoprotenas de densidade intermediria, removida pelos
tecidos antes de sofrer catabolismo completo, ou seja, antes de chegar ao produto

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final, as LDL. Uma proporo menor das LDL no produto de degradao das
VLDL, mas sintetizada pelo fgado j em forma de LDL.
As LDL so removidas da circulao para o interior das clulas por receptores
da membrana celular que reconhecem a apolipoprotena (apo) B100, a nica
protena existente nas LDL. Remanescentes e IDL so removidos tambm por esses
receptores, mas de forma bem mais rpida que a LDL. Isso se d porque essas
partculas, alm da apo B100, tm apo E na superfcie, e a apo E tem afinidade bem
maior pelos receptores do que a apo B100.
Na hipercolesterolemia familiar ocorrem defeitos genticos afetando o
receptor da LDL e que resultam em diminuio da endocitose da lipoprotena,
afirmao relatada por Civeira (2004).
A existncia da endocitose da LDL mediada por receptor e os defeitos que
resultam em deficincia da funo dos receptores e em hipercolesterolemia foram
descritas por Brown (1986) e Goldstein (1989). As vrias centenas de polimorfismos
no gene do receptor podem afetar tanto a estrutura do receptor que liga a apo B100
da LDL quanto outros domnios da protena e at mesmo a recirculao dos
receptores que normalmente so reciclados aps a endocitose, voltando
membrana celular. Defeitos na apo B100, bem mais raros do que os do receptor da
LDL (LDL-R), tambm so causa de hipercolesterolemia grave, sempre tendo em
conta que a designao hipercolesterolemia familiar refere-se aos defeitos do
receptor, segundo Soria (1989).
H tambm casos de hipercolesterolemia familiar em razo de mutaes com
ganho de funo no gene pr-protena convertase subutilisina/ kexina tipo 9 (PCSK9), que codifica a protena NARC-14, que participa do catabolismo do LDL-R tema
referido por Abifadel M (2003). Assim descrita, a hipercolesterolemia familiar um
defeito de remoo das LDL da circulao. Como as partculas da LDL circulam por
mais tempo nos pacientes com hipercolesterolemia familiar, esto mais sujeitas a
oxidao e outras transformaes qumicas. Isso resulta na captao aumentada da
LDL modificada pelos macrfagos, deflagrando mecanismos pr-aterognicos.

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Os estudos de Mller (1998), na Noruega, e Khachadurian (1964), do Lbano

foram pioneiros para o estabelecimento da hipercolesterolemia familiar como doena
de carter autossmico monozigtico e dominante. Na forma heterozigtica, metade
dos receptores est comprometida e a outra metade normal, enquanto na forma
homozigtica todos os receptores esto afetados.
Para

diagnstico

clnico

Primeira

Diretriz

Brasileira

de

Hipercolesterolemia Familiar (2012) planteia vrios aspectos a ter em conta:

"Os critrios clnicos e laboratoriais para o diagnstico da
Hipercolesterolemia Familiar (HF) so arbitrrios e baseiam-se nos
seguintes dados:
sinais clnicos de depsitos extravasculares de colesterol;
taxas elevadas de LDL-c ou colesterol total no plasma;
histria familiar de hipercolesterolemia e/ou doena aterosclertica
prematura;
identificao de mutaes e polimorfismos genticos que favoream o
desenvolvimento da HF".

Existem alguns critrios diagnsticos que tm sido propostos na tentativa de

uniformizar e formalizar o diagnstico de HF, como por exemplo, os da Dutch Lipid
Clinic Network (Dutch MEDPED, ver tab. 1), os do US Make Early Diagnosis Prevent
Early Death Program (USA MEDPED) e os do Simon Broome Register Group.
Gene Reviews (2014) tambm coincide na forma de diagnostico clinico ao
propor a evaluao da histria clnica de doena coronria prematura (CHD)
causada por acmulo de placa e posterior ruptura da placa nas artrias coronrias ,
assim como os achados do exame fsico (xantomas, arco corneal), histrico mdico
familiar e a presena de uma variante patognica num gene conhecido por estar
associado com FH.
Embora no esteja disponvel at o momento uma validao para a
populao brasileira. Em Dutch MEDPED realam um mtodo muito mais restrito
que pode ser empregado para melhor preciso diagnstica.

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Na busca de hipercolesterolemia familiar na anamneses deve-se incluir a

pesquisa de histrico familiar de hipercolesterolemia, uso de medicamentos
hipolipemiantes e doena aterosclertica prematura, incluindo a idade de
acometimento, aes destacada na Primeira Diretriz Brasileira da doena tratada e
no Gene Reviews.
Como j falado o diagnostico da HF sempre reforada na presena de
histria familiar de hipercolesterolemia e/ou doena aterosclertica prematura.

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J na pesquisa pelos sinais clnicos da HF (xantomas, xantelasmas e arco

corneano) a Primeira Diretriz destaca a importncia do exame fsico rotineiro que
poder ser complementada por exames subsidirios, como o ultrassom de tendo,
em casos selecionados.
Apesar dos sinais clnicos no serem muitos sensveis para o diagnostico da
HF, so bastante especficos, j que quando identificados sugerem esta etiologia.
Os xantomas tendinosos (Figura 1 e Figura 2) so mais comumente
observados no tendo de Aquiles e nos tendes extensores dos dedos, mas
tambm podem ser encontrados nos tendes patelar e do trceps. Eles devem ser
pesquisados no s pela inspeo visual, mas tambm pela palpao. So
praticamente patognomnicos de HF, mas, como fue destacado por Hopskin (2011)
ocorrem em menos de 50% dos casos. Podem ser encontrados tambm xantomas
planares intertriginosos, especialmente na HF forma homozigtica (Figura 2).
Segundo a Primeira Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar:
"Os xantomas tuberosos amarelo-alaranjados e os xantelasmas de
plpebras no so especficos de HF e devem ser valorizados quando
encontrados em pacientes com idade em torno de 20-25 anos. A presena
de arco corneano, parcial ou total, sugere HF quando observada antes dos
45 anos de idade (Fig. 3).
Portadores da forma homozigtica da HF podem apresentar
tambm sopro sistlico ejetivo decorrente de estenose da valva artica e da
regio supra-artica".

A Primeira Diretriz destaca a importncia da coleta de sangue para

determinao de nveis de colesterol total e LDL-c visando rastrear a HF:
" de fundamental importncia para o diagnstico do maior nmero
possvel de casos e, consequentemente, para reduzir o impacto da HF
sobre a morbimortalidade cardiovascular na populao geral. Esse
rastreamento pode ser realizado por meio de dois mtodos: o chamado
rastreamento universal e o rastreamento em cascata".

No Gene Reviews tambm se destaca o aparecimento de Xanthomas ao

redor das plpebras, tendes dos cotovelos, mos, joelhos e ps, particularmente o
tendo de Aquiles e Xantomas interdigitais. No caso da presena do arco corneal
(branco, cinza ou azul anel opaco na margem da crnea): a biografia nos lembra que
este signo apenas de diagnstico em indivduos mais jovens, particularmente
antes dos 45 anos.

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O gene reviews tambm destaca que comum para indivduos com FH no

ter sinais visveis da doena.
Na Primeira Diretriz Brasileira destaca-se que todas as pessoas acima dos 10
anos de idade devem ser submetidas anlise do perfil lipdico. E prope a
obteno dos lpides plasmticos a partir dos 2 anos de idade nas seguintes
situaes:
" quando houver histria familiar de doena aterosclertica prematura
(homens < 55 anos ou mulheres < 65 anos) e/ou de dislipidemia;
se a prpria criana apresentar xantomas ou arco corneano, fatores de
risco (hipertenso arterial, diabete melito, fumo, obesidade) ou doena
aterosclertica."

A periodicidade recomendada para a determinao dos lpides plasmticos

motivo de debate. De uma forma geral, se o perfil lipdico for normal, mas existirem
outros critrios de possvel HF, como histria familiar de doena aterosclertica
precoce ou hipercolesterolemia significativa, o exame pode ser repetido aps um
ano. Na ausncia desses fatores, o exame pode ser repetido em at cinco anos.
Outros dados, como idade, presena de outros fatores de risco para aterosclerose,
grau de controle dos fatores de risco, hbitos de vida e eventual uso de
medicamentos que possam interferir com o metabolismo lipdico podem ser
considerados para individualizar a periodicidade das dosagens lipdicas.
A Primeira Diretriz declara que o diagnstico de HF deve sempre ser
suspeitado em adultos (> 20 anos) com valores de LDL-c > 190 mg/dL.
J Williams (2002) declarou que na populao geral, a probabilidade de HF
de aproximadamente 80% na presena de LDL-c > 250 mg/dL em indivduos > 30
anos, ou LDL-colesterol > 220 mg/dL em indivduos entre 20-29 anos, ou LDLc > 190 mg/dL em indivduos < 20 ano.
O diagnstico de HF tambm mais provvel em portadores de LDL-c > 190
mg/dL em famlias caracterizadas por uma distribuio bimodal do LDL-c, nas quais
alguns membros apresentam nveis tipicamente baixos (LDL-c < 130 mg/dL),
enquanto outros (os afetados por HF) apresentam taxas tipicamente > 190 mg/Dl,
dados recolhidos no estudo feito por Hopkins (2011)

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E importante ressaltar o conselho dado pela primeira Diretriz a qual prope

que antes de se fazer o diagnstico de HF, devem ser afastadas causas secundrias
de hipercolesterolemia, incluindo hipotireoidismo e sndrome nefrtica, assim como a
presena de hipertrigliceridemia no exclui o diagnstico de HF.
Por fim, deve-se considerar que a determinao do perfil lipdico est sujeita a
uma srie de variaes relacionadas tanto ao mtodo e procedimentos utilizados
como a fatores intrnsecos do indivduo como estilo de vida, uso de medicaes e
doenas associadas. Dessa forma, a confirmao de uma alterao laboratorial com
nova amostra, idealmente colhida com intervalo mnimo de uma semana aps a
primeira coleta, aumenta a preciso diagnstica.

O rastreamento em cascata, mtodo utilizado e proposto por muitas

pesquisas como e Hopkins (2011) envolve a determinao do perfil lipdico em
todos os parentes de primeiro grau (pai, me e irmos) dos pacientes
diagnosticados como portadores de HF. As chances de identificao de outros
portadores de HF a partir de um caso-ndice so: 50% nos familiares de primeiro
grau, 25% nos de segundo grau e 12,5% nos de terceiro grau. medida que novos
casos vo sendo identificados, novos parentes vo sendo recomendados para o
rastreamento. Essa considerada a forma mais custo-eficaz para a identificao de
portadores de HF.
A Primeira Diretriz (2012) prope algumas recomendaes no diagnostico
clinico da hipercolesterolemia familiar
Sinais clnicos de HF e histria familiar de doena aterosclertica precoce
e/ou dislipidemia devem ser pesquisados em todos os indivduos (Classe I,
Nvel de evidncia C).
O perfil lipdico deve ser obtido em todos os indivduos acima dos 10 anos
de idade (Classe I, Nvel de evidncia C).
A determinao do perfil lipdico deve ser considerada a partir dos 2 anos
de idade na presena de fatores de risco, sinais clnicos de HF ou doena
aterosclertica, bem como na presena de histria familiar de doena
aterosclertica prematura e/ou de dislipidemia (Classe I, Nvel de evidncia
C).
O perfil lipdico deve ser obtido em todos os parentes de primeiro grau dos
indivduos diagnosticados como portadores de HF (Classe I, Nvel de
evidncia C).

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5.3 Diagnstico gentico

Segundo Abifadel (2003) o defeito primrio na hipercolesterolemia familiar
uma mutao no gene especfico do receptor para LDL plasmtico. Localizado na
superfcie das clulas hepticas e de outros rgos, o receptor se liga ao LDL e
facilita sua captao, realizada por endocitose mediada pelo prprio receptor. A LDL
degradada nos lisossomos e o colesterol liberado na clula para uso metablico.
Quando os receptores de LDL so defeituosos, o nvel de remoo de LDL do
plasma diminui, e o nvel plasmtico de LDL aumenta em proporo inversa ao
nmero de receptores funcionais presentes, afirmao tambm destacada no estudo
feito por Civeira (2004).
Em pacientes heterozigotos, segundo Goldstein (1989) um gene defeituoso
para o receptor de LDL herdado de um dos pais e um gene normal, do outro.
Como dois genes funcionais so necessrios para manter o nvel plasmtico normal
de LDL-c, a ausncia de um gene funcional causa um aumento no nvel de LDL para
aproximadamente duas vezes o normal j na infncia.
Estes mesmos autores tambm destacam que os pacientes homozigotos
herdam dois genes defeituosos, consequentemente os receptores de LDL no tm
funcionalidade e os pacientes tm uma hipercolesterolemia grave (650 a 1.000
mg/dL).
Na mesma pesquisa feita por Goldstein referem que o gene que codifica o
receptor humano para LDL compreende aproximadamente 45 mil pares de bases de
DNA e se localiza no cromossomo 19. O gene est dividido em 18 xons e 17
ntrons. H uma forte correlao entre os domnios estruturais na protena (receptor
de LDL) e a sequncia dos xons no gene. O receptor de LDL uma protena
composta de 839 aminocidos, contendo vrios domnios funcionais. A produo
finamente regulada por um mecanismo de retroalimentao sofisticado que controla
a transcrio do gene LDLR em resposta a variaes no contedo intracelular de
esterois e da demanda celular de colesterol.
A Primeira Diretriz (2012) tambm alude que existem mais de 1.600 mutaes
do gene LDLR documentadas como causadoras de HF at o momento. Essas
representam cerca de 85%-90% dos casos de HF. Um grande nmero de mutaes

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no LDLR foi catalogado em todo o mundo e os recursos de listagem podem ser

pesquisados.
Algumas bibliografias revisadas (Identification of deletions inthe human low
density lipoprotein receptor gene" e Langlois (1988) ) ressaltam que a HF mais
comumente atribuvel a mutaes (incluindo delees, missense, nonsense e
inseres) no gene LDLR, resultando em receptores de LDL com redues
funcionais (parcial a completa) em sua capacidade de remover LDL-c da circulao.
Os pacientes podem ser receptor negativos, expressando pouca ou nenhuma
atividade do receptor de LDL, ou receptor defeituoso, levando expresso de
isotipos de LDLR com afinidade reduzida para LDL na superfcie dos hepatcitos.
Nas pesquisas de He G (2002) e Leren TP (2004); foram relatadas as cinco
principais classes de defeitos no gene LDLR; Classe I: receptor de LDL no
sintetizado, j na Classe II o receptor de LDL no devidamente transportado do
retculo endoplasmtico para o aparelho de Golgi e h menor expresso na
superfcie celular, na Classe III: o receptor de LDL no se liga corretamente ao LDL
na superfcie da clula graas a um defeito em qualquer apolipoprotena (apo) B-100
(R3500Q) ou no receptor de LDL, quando as protenas transportadoras ligam-se
normalmente LDL, mas no se situam nas depresses revestidas e, portanto, a
LDL no internalizada, este e classificado como classe IV e a Classe V e quando
o receptor de LDL no reciclado de volta para a superfcie celular.
A hipercolesterolemia devida mutao no gene APOB referida como
Familial Defective apo B ou defeito familiar da apo B (FDB) nas pesquisas feitas por
Innerarity (1990) e Whitfield (2004). A FDB declaradamente menos grave do que a
HF tpica causada por mutaes noLDLR50 segundo Ejarque (2008).
Outra etiologia para o fentipo HF apresentada por Varret (2008) a
hipercolesterolemia autossmica dominante atribuvel ao aumento da atividade de
PCSK9, tambm chamada HF3, onde mutaes com ganho de funo levam a
maior degradao do receptor de LDL. Essa a causa menos comum de HF,
representando menos de 5% dos casos.
O gene causal, se LDLR, APOB, ou PCSK954, no pode ser determinado
clinicamente, sendo necessrio teste gentico para sua verificao.

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colesterol

elevado

hereditrio

pode

incluir

outras

formas

de

hipercolesterolemia, tais como a disbetalipoproteinemia (tipo III de Friedrickson),

hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia por polimorfismos no gene
APOE, bem como hipercolesterolemia polignica, alm de outras variantes em
genes ainda no identificados, que podem mimetizar a HF, mas que no formam
parte do tipo hipercolesterolemia familiar.
Metodologias para diagnstico gentico:
Na pesquisa realizada por Watts (2010) prope-se que

o mtodo de

diagnstico gentico deve incluir o sequenciamento da regio codificadora do gene

LDLR, polimorfismos do gene APOB e PCSK960, isto pelo grande nmero de
mutaes possveis causadoras da doena tratada.
Portanto, para o estudo gentico efetuada coleta de sangue perifrico em
tubo contendo EDTA, obtendo-se o DNA genmico de leuccitos. As regies de
interesse do(s) gene(s) em estudo so amplificadas por meio da reao em cadeia
da polimerase (PCR). Os produtos de amplificao obtidos pela PCR so analisados
por meio de eletroforese e submetidos a digesto por enzimas de restrio, no caso
da APOB e PCSK9, e comparados com sequncias-padro, ou sequenciados, no
caso do gene LDLR.

5.4 Rastreamento em cascata

Segundo a Primeira Diretriz "o rastreamento em cascata para HF geralmente
no necessrio para diagnstico ou tratamento clnico, mas pode ser til quando o
diagnstico incerto e para diagnstico de familiares de um indivduo afetado".
Foi observado em algumas pesquisas que a identificao de uma mutao
causal pode fornecer uma motivao adicional para alguns pacientes iniciarem o
tratamento adequado, e o teste gentico padro de referncia para o diagnstico
de certeza de HF. O descobrimento de uma mutao pode tambm ser til nos
casos de familiares com diagnstico clnico equivocado ou apenas com nvel de
LDL-c sugestivo de HF. Testes genticos tambm podem ser importantes para a
identificao de uma mutao causal em famlias recm-identificadas ou com forte
suspeita de HF.

19

Alm disso, quando encontrada a mutao, segundo Ose (1999), o teste

fornece uma resposta simples e definitiva para o diagnstico da HF, sendo assim
ferramenta definitiva para a presena de hipercolesterolemia como trao familiar.
No entanto Ose (1999) e Pollex (2007) reforam as limitaes dos teste
genticos. Assim, entre os pacientes hipercolesterolmicos com diagnstico de HF
possvel, a taxa de identificao de uma mutao causal por meio do teste gentico
de 50% ou menos, enquanto em pacientes com HF definitiva, a taxa de
identificao da mutao pode ser to alta quanto 86%.
Deste jeito, importante ressaltar que um teste gentico negativo no exclui a
HF. Alm disso, indivduos com LDL-c elevado segundo a Primeira Diretriz
permanecem em alto risco e devem ser tratados de acordo com diretrizes aceitas,
independentemente dos resultados dos testes genticos.
Segundo Watts (2010) e Marks (2003) a estratgia mais custo-efetiva para
diagnstico de HF o rastreamento de mutaes em parentes de primeiro grau de
indivduos onde uma mutao causal para HF tenha sido identificada. Os indivduos
diagnosticados como HF por meio de teste gentico passam a ser os casos-ndice,
sendo a partir desses rastreados os parentes de primeiro grau, e subsequentemente
os demais parentes (segundo e terceiro graus) numa abordagem gentica
combinada anlise do perfil lipdico dos familiares suspeitos e de uma anamnese
dirigida e exame fsico, pesquisando-se os achados clnicos tpicos da HF (arco
corneal precoce, xantomas tendneos, xantelasmas). Isso referido como
rastreamento gentico em cascata. Pode-se, no entanto, como primeira abordagem
segundo Abifadel (2003), realizar o teste gentico, onde se busca a mesma
alterao do caso-ndice. Nesta pesquisa demostra-se que h 50% de probabilidade
de deteco em parentes de primeiro grau; 25% de probabilidade em parentes de
segundo grau; e 12,5% de probabilidade em parentes de terceiro grau.
O rastreamento em cascata aumenta o nmero de diagnsticos e diminui a
idade com que o indivduo diagnosticado, havendo maior chance de tratamento
precoce e diminuio do risco cardiovascular global.
Em relao a este aspecto a Primeira Diretriz Brasileira prope algumas
recomendaes como que:

20

"O diagnstico gentico (anlise dos genes LDLR, APOB e PCSK9)

padro de referncia para diagnstico de Hipercolesterolemia Familiar (HF), e,
quando disponvel, deve ser oferecido para pacientes com diagnstico provvel
ou definitivo (certeza) para HF com o objetivo de viabilizar rastreamento familiar
em cascata de maneira mais custo-efetiva. O oferecimento do teste gentico
para casos em que o diagnstico de HF possvel deve ser analisado caso a
caso. O melhor mtodo para diagnstico gentico de HF o sequenciamento da
regio codificadora do gene LDLR, e de hot-spots nos genes APOB e PCSK9,
associado pesquisa de microdelees no gene LDLR em casos em que uma
mutao no seja identificada. A realizao do teste gentico deve ser realizada
por equipe especializada e oferecida dentro de um contexto de aconselhamento
gentico, compreendendo informaes pr- e ps-teste e encaminhamento para
tratamento especfico. O rastreamento em cascata custo-efetivo e deve ser
realizado em todos os pacientes e familiares em primeiro grau de pacientes com
diagnstico de HF. O rastreamento em cascata mais custo-efetivo o que utiliza
informao gentica de indivduos afetados, no qual uma mutao causadora da
doena tenha sido identificada. No entanto, o rastreamento clnico/bioqumico
deve ser realizado mesmo quando a realizao de teste gentico no
possvel".

5.5 Fatores de Risco

A associao entre Hipercolesterolemia Familiar (HF) heterozigtica e Doena
Arterial Coronariana (DAC) est bem estabelecida. Existe um risco cumulativo na
ausncia de terapia hipolipemiante de doena coronariana fatal e no fatal na
proporo de 50% em homens de 50 anos, e de 30% em mulheres de 60 anos,
segundo a pesquisa feita por Stone (1974).
Em relao ao risco cardiovascular a Primeira Diretriz faz referencia ao fato
do aumento acelerado de risco cardiovascular em pacientes com HF, assim prope
a estratificao de risco cardiovascular como uma tarefa que deve ser estimulada a
ser realizada.
Os fatores de risco clssicos para DAC na HF tambm apresentam
importncia na estratificao de risco dessa populao, pelo que devem ser
pesquisados de forma ativa. Assim na Primeira Diretriz Brasileira de HF mostra
como fazer a estratificao de risco CV dos pacientes com HF na prtica clnica na
tabela 3.

21

5.6 Recomendaes nutricionais

No estudo feito por Gylling (1991) prope-se a recomendao de medidas
dietoterpicas e relacionadas a mudanas de estilo de vida para a preveno da
doena

cardiovascular.

Entretanto,

geralmente

em

razo

das

elevadas

concentraes de LDL-c decorrentes dos defeitos genticos que caracterizam a

Hipercolesterolemia Familiar (HF), essas tm menor impacto sobre os lpides e
possivelmente sobre a evoluo da aterosclerose do que na populao em geral. No
entanto,

recomendaes

dietticas

podem

produzir

benefcios

sobre

colesterolemia, os triglicrides, a parede vascular, o ajuste do peso, o controle de

outras doenas concomitantes como o diabete melito e a hipertenso arterial, e deve
ser incentivada a todos os portadores de hipercolesterolemia, especialmente as
crianas.
Segundo Mensink (2003), apesar da associao entre consumo de colesterol
e doena coronariana no tratamento da hipercolesterolemia, sabe-se que o
colesterol alimentar exerce pouca influncia sobre a concentrao plasmtica de

22

colesterol e aterosclerose precoce, j que aproximadamente 56% do colesterol da

dieta absorvido. Os cidos graxos (saturados e trans) exercem maior influncia
sobre a colesterolemia.
Em razo da controvrsia sobre efeito colesterolemizante do colesterol
alimentar, diversas diretrizes recomendam a restrio de gorduras totais e do
colesterol da dieta, objetivando a reduo e o controle do colesterol e de LDL-c
plasmticos.
Em relao aos cidos graxos trans observou-se que constituem os
componentes dietticos que mais aumentam LDL-c, seguidos dos cidos graxos
saturados, que tambm aumentam HDL-c e no alteram a relao CT/HDL, se
comparados ao consumo de carboidratos. Segundo Mensink (2003) o consumo de
1% do VCT de cidos graxo saturados est associado com aumento de 1,3 a 1,7
mg/dL no LDL-c e 0,4 a 0,5 mg/dL de HDL-c ocorrendo o inverso quando a ingesto
de gordura saturada reduzida.
Diferentes cidos graxos saturados podem ter efeitos diversos no perfil
lipdico e fatores de risco cardiovascular. Em um estudo feito por Micha (2010)
mostrou que, o cido graxo (AG) lurico (C12:0) o que mais aumenta o LDL-c,
seguido do mirstico (C14:0) e do palmtico (C16:0), isto se comparado a
carboidratos. J o esterico pode provocar pequena reduo no LDL-c. No tocante
ao HDL-c, na mesma comparao com carboidratos, os AG lurico, mirstico e
palmtico aumentam em maior % o HDL-c, enquanto o esterico provoca um
pequeno aumento no HDL-c. O efeito dos cidos graxos comparado com outros
nutrientes, no caso citado com carboidratos. Portanto, ao se analisar os efeitos
desses AG, deve-se verificar qual nutriente foi substitudo pelo AG em questo.
Em relao aos cidos graxos monoinsaturados (oleico (C18:1), srie -9),
de maior concentrao no leo de oliva, chegou-se a concluso que este no afeta
significativamente os nveis de colesterol total circulantes.
Segundo um estudo realizado por Navarro os cidos graxos poli-insaturados
so representados pelas sries do mega-6, e em elevadas quantidades podem
provocar pequenas redues nas concentraes sricas de HDL-c. J em outro
estudo prope-se o consumo duas a trs pores de peixes/semana, este alimento

23

rico em mega-3, demostrou-se que podem diminuir as concentraes de

triglicerdeos.
O alto consumo de cidos graxos trans, provenientes de alimentos industriais,
est associado ao aumento de doena arterial coronariana, a causa mais provvel
a sua ao sobre as lipoprotenas, da mesma maneira que as gorduras saturadas,
as gorduras trans aumentam a concentrao de LDL-c. A reduo de HDL-c
representa um aumento significativo da relao LDL/HDL. A principal fonte de
gordura trans na dieta a vegetal hidrogenada, utilizada industrialmente na
produo de biscoitos, bolachas recheadas, empanados, sorvetes cremosos, tortas
e alimentos comercializados em restaurantes fast-food.
Sabe-se que o alto consumo de fibra alimentar est associado com
diminuio significante nas taxas de prevalncia de doena cardiovascular, acidente
vascular cerebral e doena vascular perifrica; alm disso, os fatores de risco
hipertenso, diabetes, obesidade e dislipidemia so menos frequentes em pessoas
que tm alto consumo de fibra alimentar. Isto foi comprovado em uma reviso feita
por Brown, onde se mostrou que fibras solveis diminuem concentraes de
colesterol total e LDL-c. O consumo de aproximadamente 3 g de fibra solvel est
associado com diminuio de 5 mg/dL nas concentraes de colesterol total e LDLc, o que pode predizer uma reduo na incidncia de doena cardiovascular por
volta de 4%.
Baseando-se em um estudo feito por Hollander (2008), autorizou-se

reivindicao de sade para a associao entre fibras solveis provenientes de

aveia e psyllium, e desenvolvimento de doena cardiovascular quando consumidas
como parte de uma dieta pobre em colesterol e gordura saturada. A literatura
suporta o uso do psyllium para diminuir nveis de LDL-c. Doses > 7 a 8 g/dia podem
reduzir nveis de LDL por volta de 5%.
A literatura descreve os fitosteris como compostos naturais da dieta com
estrutura semelhante ao colesterol. O mecanismo clssico de ao dos fitosteris
o deslocamento do colesterol da fase micelar. Na dieta, as micelas mistas tm uma
capacidade limitada de incorporar esteris. A competio entre fitosteris e
colesterol reduz o contedo de colesterol nas micelas e, consequentemente, diminui
seu transporte para a membrana de borda em escova do intestino. Fora da fase

24

micelar, o colesterol no mais solvel, formando cocristais com fitosteris, sendo,

ento, excretado juntamente com os fitosteris no absorvidos. Com isso,
observam-se efeitos na diminuio do colesterol, especialmente LDL-c, ocasionados
por fitosteris. Assim em um estudo feito por Demonty (2009) destacou-se que o
consumo dirio de dois gramas de fitosteris sob a forma de margarinas
enriquecidas reduz a absoro de colesterol em aproximadamente 30% 40%, o que
ocasiona uma reduo mdia no LDL-c de 8,8%. No entanto, essa reduo nas
concentraes de LDL-c pode variar com a concentrao basal de LDL-c do
indivduo, do meio em que o fitosterol est inserido (margarinas, iogurtes, leite) e da
frequncia de consumo (uma ou vrias vezes ao dia). A suplementao com
fitosteris uma opo para diminuio do LDL-c em crianas com HF que ainda
no podem receber tratamento farmacolgico.
A Primeira Diretriz Brasileira de HF refere que a dieta rica em carboidratos
aumenta os nveis plasmticos de triglicrides do que as dietas de lipdeos. Essas
dietas podem reduzir as concentraes de HDL-c e so pouco eficazes sobre o LDLc.
Depois das altas e baixas do ovo, chegou-se a concluso, baseando-se em
vrios estudos entre os que podemos mencionar os de Hu (2002) e Hopkins (2011),
que o ovo pouco acrescentar ao risco de doena cardiovascular, j que o impacto
do consumo de ovos sobre a colesterolemia depende da capacidade do organismo
em absorver colesterol. Acredita-se que entre 75%-85% da populao sejam pouco
sensveis s concentraes de colesterol na dieta, ou seja, o impacto do consumo
de alimentos ricos em colesterol como os ovos sobre o LDL-c muito pequeno.
Alm disso, meritria a informao de que um alimento com e uma excelente
fonte de vrios nutrientes, tais como folato, riboflavina, selnio, colina e vitaminas A,
D E, K e B12, alm de sais minerais (ferro, fsforo, clcio, magnsio, sdio, potssio,
cloro, iodo, mangans, enxofre, cobre e zinco), protena de alta qualidade e lipdeo,
que tornam biodisponveis importantes nutrientes, como lutena e zeaxantina,
associadas com a preveno da degenerao macular, alm de fonte de gorduras
saturadas e colesterol. Vale lembrar que lpides, minerais e vitaminas esto
presentes quase que totalmente na gema, sendo a clara constituda especialmente
pelas protenas. Um ovo contm de 50 a 250 mg de colesterol, dependendo do
tamanho.

25

J o chocolate foi motivo de controvrsia nas investigaes revisadas,

contudo chegou-se a concluso de que apesar seja conhecido que o consumo de
gorduras saturadas aumente os nveis de colesterol, o consumo regular de manteiga
de cacau e chocolate rico em cacau (chocolate escuro) no se relaciona a esse
aumento. As quantidades de cido graxo esterico so responsveis pelo efeito
neutro sobre o metabolismo do colesterol. Deve-se ter cuidado, no entanto, com
chocolate confeccionado com leite, pois pode conter grande quantidade de cidos
graxos mirstico e lurico, conhecidamente hipercolesterolmicos.
O coco e o leo de coco (Coco nucifera) so importantes fontes naturais de
gorduras saturadas, especialmente de cido lurico (C12:0). Em respeito
dislipidemia, sabe-se que gorduras slidas saturadas ricas em cido lurico resultam
em perfil lipdico mais favorvel do que uma gordura slida rica em cidos graxos
trans.

Entretanto,

em

relao

aos demais

tipos de

gorduras

saturadas,

especialmente cido mirstico e palmtico, o cido lurico apresenta maior poder em

elevar tanto o LDL-c como o HDL-c115.
Importante destacar que em um estudo realizado por Assuno (2009) no
Brasil,

onde

na

forma

de

um

ensaio

clnico

realizado

com

mulheres

normolipidmicas com baixo consumo de gordura saturas, e com 12 semanas de

durao, mostrou reduo da relao LDL:HDL, aumento do HDL-c e reduo da
circunferncia abdominal no grupo que utilizou leo de coco.
Apesar dos potenciais benefcios do leo de coco no HDL, os estudos
experimentais feitos por Lecker (2010) comprovam o efeito hipercolesterolmico do
coco e seus subprodutos, onde o grupo de cobaias

tratado com leo de coco

apresentou aumento significativo da frao no HDL e triglicrides, a diferena do

grupo tratado com leo de girassol e azeite de oliva, no qual observou-se
diminuio dos triglicrides plasmticos.
Tendo em conta as informaes expostas anteriormente, a primeira Diretriz
Brasileira de HF prope como dieta para o paciente HF:

26

27

5.7 Tratamento farmacolgico

Devido a que os indivduos portadores de HF apresentam risco elevado de

doena coronariana ao longo da vida, podendo desenvolv-la precocemente,
prope-se que o tratamento farmacolgico deve ser iniciado mais cedo e mantido
em longo prazo para reduzir consistentemente a incidncia de eventos
cardiovasculares e mortalidade, como alvo teraputico presenta-se ento o
colesterol plasmtico responsvel, pelos altos nveis de LDL e, portanto das placas
de ateroma, assim o principal objetivo teraputico e o seguimento regular e atento
ao longo de suas vidas para o controle da colesterolemia. Segundo as pesquisas
feitas, diversos estudos aleatrios demonstraram que reduzir a concentrao de
LDL-colesterol (LDL-c) plasmtico com estatinas resulta na diminuio da
morbimortalidade da doena cardiovascular aterosclertica. Em Cholesterol
Treatment Trialists (CTT) Collaborators (2010),

incluiu-se a anlise de 90.056

indivduos de 14 estudos randomizados para o uso de estatinas no perodo de cinco

anos. Obtendo-se como resultado para cada 1 mmol/L de reduo do LDL-c (39
mg/dL) houve uma diminuio proporcional de mortalidade de causa coronariana em
19% no perodo analisado de cinco anos, projetando uma reduo esperada de 38%
em dez anos. Isso significa aproximadamente que para cada 1 mg de LDL-c
reduzido com o uso de estatina, podemos obter uma diminuio de 1% na
mortalidade cardiovascular aterosclertica em dez anos.

O mesmo estudo realizou novo analise comparando a incidncia de eventos

cardiovasculares entre grupos de pacientes em uso de doses mais elevadas de
estatinas versus pacientes com doses menos intensas. Assim chegou-se a
concluso que a reduo adicional de 1,0 mmol/L no LDL-C (39 mg/dL) com o
emprego de estatinas mais potentes em altas doses resultou em diminuio de
eventos cardiovasculares em relao ao grupo tratado com menor intensidade, na
mesma proporo encontrada nos estudos de estatina versus placebo, mesmo
naqueles com LDL-C basal menor que 2 mmol/L (76 mg/dL) em tratamento menos
intenso. Redues de LDL-c de 80 e 120 mg/dL resultaram na diminuio dos
eventos aterosclerticos maiores, respectivamente, em 40% e 50%. Portanto,

28

apesar de existirem nas Diretrizes tradicionalmente diferentes metas de tratamento

de LDL-c, os dados do CTT permitem concluir a importncia de sempre ser tentada
uma reduo substancial do LDL-c com a terapia hipolipemiante utilizada.

APrimeira Diretriz Brasielira de HF faz questo que

em
razo
do
alto
risco
de
eventos
cardiovasculares da populao com Hipercolesterolemia
Familiar (HF) e considerando todas as evidncias do
benefcio da reduo do LDL-c para reduo da
morbimortalidade por doena cardiovascular, no seria
tico realizar um estudo controlado por placebo nessa
populao nos dias de hoje.

Assim na bibliografia prope-se as estatinas como a primeira escolha para

reduo do LDL-c em portadores de HF. J em pacientes intolerantes a estatinas
recomenda-se segundo a Primeira Diretriz doses reduzidas das mesmas em
combinao com outros hipolipemiantes, como ezetimiba, niacina (ou cido
nicotnico), ou colestiramina, estes frmacos tambm so utilizados como tratamento
adjuvante nos casos de que no e suficiente a reduo do LDL-c.
Nas

pacientes

gravidas

prope-se

uso

de

outras

medicaes

hipolipemiantes, mais especificamente das resinas, como o colesevelam e a

colestiramina, estas so agentes da categoria B na gravidez e lactao, e portanto
podem ser consideradas para tratamento da HF nessas condies, desde que sob
superviso mdica.

29

6. CONCLUSO

A hipercolesterolemia familiar (FH) uma patologia gentica onde os

indivduos atingidos apresentam nveis de colesterol elevado desde a
nascena, tendo por isso um risco elevado de doena cardiovascular.

A FH afecta igualmente ambos os sexos. A forma heterozigtica da patologia

bastante frequente,

A FH transmite-se de uma forma autossmica dominante, o que quer dizer

que uma pessoa com hipercolesterolemia familiar tem 50% de probabilidade
de transmitir o gene anormal sua descendncia. Por esta razo metade dos
filhos de um indivduo com FH tem a probabilidade de ter FH.

O diagnostico Clinico se da principalmente pela apario de sinais clinico

como xantomas, junto com acidentes cardiovasculares em jovens,

O tratamento e feito principalmente baseado em estatinas e a dieta deve ser

pobre em lipdeos e carboidratos.

30

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32

ANEXOS

*Anexos extrados da Primeira Diretriz Brasileira de hipercolesterolemia

familiar.