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1.
PALABRAS PREVIAS
del sistema retculo endotelial. La regulacin de la homeostasis energtica es un ejemplo muy relevante del actual concepto unitario de unin
intercelular por neuropptidos (4), o del llamado por Pearse, en 1969,
Sistema Neuroendocrino Difuso (5).
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desarrollo, muestran que en ambos casos hay un desequilibrio energtico que, indudablemente, es la causa comn de las patologas desarrolladas en dichas situaciones.
3.
3.
3.1.
periferia por el liquido cefalorraqudeo, por transcitosis, como se comprender mejor en el captulo dedicado, en esta monografa, a la descripcin del hipotlamo.
Pronto se descubrieron neuropeptidos secretados en el hipotlamo,
en el ARC fundamentalmente, que inyectados perifricamente o intracranealmente abren el apetito, son orexignicos, o lo cierran, son anorexignicos, de rexis apetito en griego. As que, embebidos en las redes
hipotalmicas que controlan tantas funciones en los organismos, existe
todo un sistema de secreciones orexignicas, anablicas, o anorexignicas, catablicas, que rigen cerebralmente la apertura o el cierre del
apetito. La lista de estas secreciones cerebrales es bastante extensa tanto
para las anablicas como para las catablicas (12) (17), lo que muestra
la importancia biolgica del control cerebral de la ingesta. Entre las
anablicas, la que ha sido ms estudiada, el neuropptido Y (NPY), es,
adems, la ms fisiolgica.
Entre las anorexignicas, la ms estudiada ha sido la leptina descubierta en 1994, pero no es secretada en cerebro, llega a l procedente de
la periferia. La leptina, como veremos, es secretada por los adipocitos
de la masa grasa perifrica. Es el producto del gen ob de los adipocitos.
El neuropptido Y abre el apetito, dosis-respuesta en roedores, inyectado en la periferia y ms rpidamente cuando se inyecta por va
intracraneal. La insulina y la leptina inhiben su secrecin. Como veremos, es a travs del aumento o inhibicin de neuropptido Y (NPY)
como se activan las rutas anbolicas o catablicas cerebrales, abriendo
o cerrando el apetito. El NPY es un pptido de 36 aminocidos que se
produce en el ncleo arcuato, tambin en el bulbo raqudeo y en el
ncleo dorsomedial, aunque fundamentalmente en el arcuato, siendo
conducida la secrecin, posteriormente, al ncleo paraventricular. Acta
activando norepinefrina, o GABA (-aminobutrico) (18). La accin en
cerebro de las sustancias orexignicas y anorexignicas se ha estudiado
en roedores. Los roedores comen por la noche. Se sabe que la serotonina inhibe, en cerebro, la secrecin de NPY, y la serotonina disminuye
por la noche, las neuronas que la producen estn a su vez estimuladas por va noradrenrgica, igual que sucede en la glndula pineal. Por
ello, por la noche, disminuye la serotonina y aumenta el NPY, lo cual
provoca la apertura del apetito. En los roedores existe una accin sinrgica entre el NPY, la galanina y la -endorfina, todos ellos orexigni26
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cos, que, finalmente, desencadenan la sensacin de hambre en el animal (19). Estas sustancias, orexignicas y anorexignicas, se fijan a
receptores especficos y emiten seales, pero las rutas bioqumicas que
desencadenan se comienzan a desentraar ahora, actan, como hemos
sealando, modulando neurotransmisores clsicos.
Los estudios sobre roedores mutantes obesos (14) condujeron al
conocimiento de que estos animales eran hiperfgicos y tenan alteraciones graves metablicas, como sucede a los animales daados en su
ncleo hipotalmico ventromedial y, adems, presentaban alteraciones
endocrinas graves. El primer mutante que se conoci fue el raton amarillo, del que luego hablaremos, pero los ms estudiados han sido el
mutante ob y el db, que tienen, respectivamente, una mutacin autosomal recesiva en el cromosoma seis y cuatro, es decir cambio en dichos
cromosomas de determinados cidos nucleicos. Ambas poblaciones de
mutantes son, pues, obesos, hiperfgicos y, adems, presentan resistencia a la insulina e hipotermia siendo hiperinsulinmicos y manifiestando
hipercorticalismo e hipogonadismo adems de tener disminuidas las
hormonas tiroideas. Estos mutantes sealaron, claramente, que el desequilibrio energtico que sufran, manifestado en su obesidad e hiperfagia, estaba, de alguna forma, alterando los axis endocrinos.
En 1958 Hervey realiz parabiosis (20), es decir, mezcl la sangre
de roedores controles, animales normales, con roedores que haban sufrido previamente daos en el ncleo ventromedial del hipotlamo y
observ que los daados, hiperfgicos y obesos, comenzaban a comer
menos y adelgazaban, mientras que los normales comenzaban a no comer y llegaban a morir. Concluy que en los animales daados en el
hipotlamo circulaba un factor de saciedad que en ellos no actuaba por
su lesin cerebral, pero que actuaba y pasaba a los animales controles
y restringa su apetito. En 1969 Coleman (21) (22) hizo el mismo experimento entre animales mutantes ob y db, hiperfgicos y obesos, y animales normales, llegando a conclusiones muy parecidas. En los animales mutantes pareca circular un factor de saciedad que en ellos no
actuaba por su mutacin, pero que pasaba por parabiosis a los animales
normales, les inhibia el apetito hasta la anorexia y moran, mientras
mejoraba la hiperfgia en los mutantes, al mezclarse su sangre con la de
los controles. Pero Coleman predijo ms cosas. Enunci que el locus ob
de los adipocitos, en el cromosoma seis, el mutado en dicha poblacin,
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3.3.
3.3.1.
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o cierre, del apetito. Pues bien, las inyecciones de NPY bajan, no aumentan, la masa sea, mostrando que la ruta cerebral, en cuanto a la
remodelacin de la masa sea por la leptina, no es la misma que la
seguida por ella para el control del balance energtico. Tambin se ha
tratado de ver si la obesidad, o el hipercorticalismo, de los mutantes ob
jugaba algn papel en el reforzamiento de la masa sea que presentan
sin ningn resultado positivo. As pues, se piensa que la leptina tiene
una accin reguladora, disminuyendo la masa de los huesos, la cual se
refuerza cuando no hay leptina, y lo hace a travs del cerebro, segn una
ruta que hoy no se conoce (41).
El receptor biolgicamente activo ObRb se ha encontrado en tejidos
perifricos (30) (31), como el rin, corazn, pulmn, msculo esqultico, tejido adiposo y clulas del pncreas. Ello est sealando que la
leptina puede unirse a l y enviar sus seales para ejercer una accin.
Muchas de estas acciones de la leptina, en dichos tejidos, ya las hemos
descrito, pero es muy significativa la existencia de estos receptores en
el pncreas. Estudios utilizando mutantes ob y ratones normales han
mostrado que la leptina inhibe, en las clulas , la secrecin de insulina (42) (43). Al hablar de las secreciones del tejido adiposo, veremos
que parece existir un axis adiposo-insulmico o adiposo-pancretico (43),
por el cual las secreciones del adipocito modulan la secrecin de la
insulina pancretica.
3.3.2.
Neuroendocrinas
CONTROL
Tambin hay que recordar que, en el ayuno, se produce una depresin del sistema inmune por falta de leptina, de acuerdo con la hallada
accin proliferativa que ejerce la leptina sobre los timocitos (27), y
tambin con el hecho que la leptina aumenta, en plasma, en las infecciones crnicas (47), como una citoquina ms. Adems, entre las muchas secreciones que empezamos a conocer que produce el tejido adiposo, se encuentran, junto a la leptina, muchas citoquinas (48), lo cual
remarca, por una parte, que la leptina es una citoquina ms, y por otra,
la modulacin que ejerce sobre el sistema inmune.
3.4.
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Seales adipostticas, como las hormonas que hemos expuesto, llegan, pues, al cerebro, se fijan a receptores y emiten seales (37) que
tienen que interactuar con rutas y sistemas neuroqumicos cerebrales; en
neuronas hipotlamicas, fundamentalmente, del ncleo arcuato, capaces
de expresar neuropptidos que, fijndose a su vez sobre receptores es39
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Durante cincuenta aos habamos estado encontrando pptidos secretados en el cerebro y en el intestino, como la galanina, o la colecistoquinina, las -endorfinas o, incluso, neurotransmisores cerebrales
como el glutamato; los cuales se comenz a conocer que estaban implicados en el control del balance energtico. Y estos estudios, junto con
la necesidad clnica de tener tratamientos eficaces para la obesidad, nos
han llevado al conocimiento de lo que se ha dado en llamar eje peptinrgico cerebro-intestinal (62) (63).
Cuando se comenzaron los estudios del control cerebral del apetito y
se descubrieron las secreciones orexignicas o anorexignicas cerebrales
cuyas secreciones estn moduladas, como hemos expuesto, por la leptina
e insulina que llegan al cerebro para el control central de la homeostasis
energtica, pareca que la mejor manera de controlar el apetito, en los
obesos, era el bloqueo de las secreciones orexignicas cerebrales como el
neuropptido Y o la protena agouti (AGRP). Pronto se vio que ello era
imposible. Las secreciones orexignicas cerebrales trabajan colaborativamente y, si se bloquea una, surge, siempre, otra que abre el apetito. En los
mamferos hay una proteccin biolgica para que el animal no deje de
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comer y salvaguardar su masa grasa corporal. Los ratones que no expresan neuropptido Y (NPY) ratones NPY knockout comen menos,
pero comen, porque secretan galanina en mayor cantidad. Sin embargo, si
se eliminan anorexignicos cerebrales se conduce al mamfero irremisiblemente a la hiperfagia y la obesidad (28), lo cual muestra todo tipo de
mutantes obesos. Por ello, el bloqueo de neuropptidos orexignicos no
puede ser utilizado para controlar la obesidad. Las dietas restrictivas de
alimento rebajan la masa grasa corporal, lo cual inhibe en el adipocito la
secrecin de leptina y, a la larga, este individuo adelgazado deja de tener
el freno de la leptina y desarrolla un gran apetito que recupera su peso
inicial. Pero, sin embargo, se comenz a observar que los tratamientos
quirrgicos con reduccin de estmago o con estrategias quirrgicas que
reducen la absorcin de alimentos, consiguen mantener al individuo delgado por mucho ms tiempo. Ello hizo pensar que quirrgicamente quiz
se modificaba al alza la secrecin de algn anorxico intestinal y se comenzaron a estudiar seriamente las secreciones intestinales, ya descubiertas, implicadas en el control del balance energtico como, por ejemplo, la
ghrelina estomacal, orexignico, o la colecistoquinina, anorxica. Estos
estudios condujeron a un neuropptido, el llamado YY3-36 o PYY (64,
65). Este pptido es secretado postprandialmente y, adems, aumenta su
secrecin en pacientes operados (64) y es un poderoso anorexignico (66).
Se secreta por las llamadas clulas L en el intestino distal y el colon. Recientemente, en trabajos realizados en humanos, en una poblacin de personas obesas y otra de delgadas (67), se ha concluido que, ante la misma
dieta, ambas poblaciones, infundidas con PYY, ingieren treinta por cien
menos de caloras, y no parecen presentar resistencia al pptido, ya que
su efecto se mantiene durante un da despus de la infusin. Adems, la
secrecin de PYY estaba disminuida en los obesos, despus de las comidas y en estado basal (63). Ello sugiere que deficiencias en la secrecin
de dicho pptido podran estar ligadas al desarrollo de obesidad. Este
hallazgo ha abierto expectativas de que el PYY pueda ser utilizado en la
teraputica de la obesidad. En este momento son sugerencias incipientes
que habra que ratificar ampliando el estudio sobre dicha posibilidad.
Pero, este tipo de investigaciones han enriquecido el conocimiento del llamado sistema peptinrgico cerebro-intestinal.
Se ha comenzado a estudiar si los pptidos intestinales como el PYY
podran inhibir el apetito disminuyendo en intestino otros pptidos como
la ghrelina, que es un poderoso orexignico. Se ha encontrado (65) que,
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en efecto, existe una regulacin a la baja de ella, pero, adems, posteriormente, se ha hallado PYY en cerebro (68). Se cree que acta en l
inhibiendo el apetito y utilizando los mismos sistemas efectores cerebrales, anablicos y catablicos, que acabamos de exponer para la leptina
y la insulina.
Actualmente, se conoce que las neuronas POMC del ncleo arcuato
son sensibles a la leptina va los receptores de leptina, ObRb, que tienen
en su superficie (69), y, adems, otro elemento importante del sistema
melanocortina, las neuronas NPY/AGRP, que expresan ambos pptidos
neuropptido Y y protena relativa agouti (AGRP), tambin son sensibles a la leptina (70). Se cree (68) que las neuronas NPY/AGRP forman
sinapsis con las POMC neuronas en el ncleo arcuato (Figura 2), produciendo una red neuronal que es responsable de las acciones moduladoras de la leptina. Segn este modelo, la leptina provoca hiperpolarizacin de las neuronas NPY/AGRP, lo que conduce a una reduccin de
la secrecin del cido -aminobutricom (GABA), que, a su vez, causa
desinhibicin de las neuronas POMC con las cuales tiene sinapsis.
Adems de estas acciones indirectas sobre neuronas POMC, a travs de
las clulas NPY/AGRP, parece que la leptina activa tambin, directamente, la expresin de las clulas POMC, ya que sus receptores Ob-R
existen en ellas (Figura 2). As que, todo ello parece mostrar que la leptina, en el ncleo arcuato, acta como un global modulador de la homeostasis energtica, porque incide y regula, a la vez, las neuronas
orexignicas y anorexignicas. El hecho de que los niveles de leptina en
sangre no varen rpidamente despus de las comidas, sino que son
proporcionales a la masa grasa corporal, sugiere que la leptina, realmente, no acta como un factor anorctico sino como un indicador, a largo
plazo, del estado energtico animal (71), o sea, como verdadera seal
adiposttica. La modificacin de la actividad de las neuronas del ncleo
arcuato y de otros lugares del hipotlamo, por la leptina, y, probablemente, de un modo menos conocido por la insulina, es el medio por el
cual el animal consigue ajustar su peso corporal por largos periodos de
tiempo, como respuesta a las variaciones de estas hormonas perifricas
que llegan al cerebro. Pero se ha encontrado que las neuronas POMC
del ncleo arcuato responden a seales del pptido YY3-36 (PYY) secretado por el intestino (65). Las neuronas POMC son activadas por
administracin de PYY, va receptores especficos de este pptido (Y2R), los cuales se han encontrado en las neuronas NPY/AGRP y, a travs
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FIGURA 2. Las neuronas NPY/AgRP y las POMC forman sinapsis en el ncleo arcuato.
Las neuronas NPY/AgRP, neuropptido Y/protena relativa agouti, va los receptores de
leptina, Ob-R, responden a ella, ya que dichos receptores estn presentes en la superficie
neuronal. Sobre las neuronas POMC, proopiomelanocortina, la leptina acta directamente a travs de sus receptores, o indirectamente, reduciendo el cido -aminobutrico
(GABA) en las sinapsis. El ncleo arcuato responde igualmente al pptido intestinal PYY
por sus receptores presentes Y2R y a la ghrelina por los suyos GHS-R, receptor secretagoga de la hormona de crecimiento. Ver texto. Esquema modificado de Ellacot, K.L.S.
and Cone, R.D. (2004), pg. 397, cita (68).
de las cuales, modulan las POMC, tal como se ha descrito para la leptina. Todo ello indica que las redes descritas de neuronas orexignicas
y anorexignicas del ncleo arcuato integran informacin por rutas semejantes, bien activadas por seales a largo trmino del estado nutricional seales adipostticas (leptina e insulina) o bien, activadas por
seales de saciedad que son secretadas postprandialmente desde el intestino. Aunque inyecciones de PYY en el ncleo arcuato inhiben el apetito, en este momento no conocemos si este pptido in vivo acta en el
arcuato, va el tronco cerebral o en el propio intestino como hacen otros
pptidos intestinales (68) (Figura 3).
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FIGURA 3. Esquema de las interacciones entre los sistemas centrales de control del
apetito a largo plazo, protagonizado por la leptina y la insulina, y el eje cerebro-intestinal,
que regula la ingesta a corto plazo. Ambos sistemas utilizan, a nivel cerebral, las mismas
vas efectoras anablicas y catablicas centrales. TRH, hormona hipotalmica del axis
tiroideo. CRH, hormona hipotalmica del axis corticosuprarenal. MCH, hormona concentradora de melanina. SNA, sistema nervioso autnomo. LEPR, receptor de leptina.
INSR, receptor de insulina. PYY, pptido intestinal que se produce en el leon y colon.
Y1R y Y2R, receptores de PYY. GHsR, receptor de ghrelina. NPY/AgRP, neuronas que
secretan neuropptido Y y protena relativa agouti. POMC/-MSH, neuronas que expresan proopiomelanocortina, que acaba produciendo hormona secretora de melanina
(-MSH). Ver texto. Inspirado y modificado de Korner, J. y Leibel, R.D. (2003), pg. 927,
cita (66).
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Mientras los ltimos aos se ha prestado mucha atencin a la regulacin del balance energtico por el hipotlamo, que hemos expuesto, se ha
olvidado el estudio de la posible implicacin en dicha regulacin del tronco cerebral. Recientemente, se ha visto, que una extensa red de fibras
inmunoreactivas para los pptidos derivados de POMC existen en el tronco cerebral y estas redes incluyen los ncleos del tracto solitario (NTS),
ncleo lateral ventricular y mdula ventrolateral (68). Sin embargo, aunque los cuerpos celulares de neuronas POMC existen solamente en los
ncleos del tracto solitario, la mayora de fibras que expresan POMC en
el tronco cerebral, o sus pptidos derivados, proceden de cuerpos neuronales situados en el hipotlamo, concretamente, de neuronas POMC del
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ncleo arcuato (68). Adems, los receptores MCR4 biolgicamente activos para -MSH, efector catablico, derivado de la molcula POMC, se
encuentran ampliamente expresados en los mismos sitios del tronco cerebral mencionados (80). Los trabajos de Grill y colaboradores (81) han
mostrado que el tronco cerebral juega un papel importante en la regulacin del balance energtico, apareciendo como un sitio diana para los
efectos inhibidores sobre el apetito de la leptina (82). Agonistas y antagonistas del receptor MCR4, en el complejo dorsal vagal o en el cuarto ventrculo cerebral, causan, respectivamente, aumento o inhibicin de la ingesta (82). Recordemos, adems, que las sensaciones intestinales parecen
ser conducidas al cerebro por las fibras aferentes vagales del ncleo del
tracto solitario (62). Una diferencia en el sistema melanocortina del tracto solitario que se ha encontrado con respecto al hipotlamo es la poca
expresin de la protena AGRP en aqul. Ello sugiere que, quiz, la modulacin de dicho sistema que la protena AGRP efecta en hipotlamo,
se debe realizar en el tronco cerebral por otros medios. As pues, parece
que existen redes neuronales similares del sistema melanocortina en el
ncleo arcuato (ARC) y en el ncleo del tracto solitario (NTS). Ambas
reas cerebrales tienen inmunoradioactividad para el neuropptido Y y
para POMC y sus pptidos derivados, adems, en ambas, se expresan los
receptores de leptina (68).
4.1.1.
El ncleo paraventricular (PVN) del hipotlamo es un sitio de integracin de informacin proveniente del sistema nervioso autnomo y
del neuroendocrino (83) y, adems, recibe conexiones del ncleo arcuato y del ncleo del tracto solitario. Fibras terminales de neuronas POMC
y de neuronas NPY/AGRP estn presentes en el paraventricular (84) y
estas neuronas inervan neuronas neurosecretoras del PVN, como las que
secretan TRH (hormona hipotalmica del axis tiroideo). Numerosos
estudios ratifican la importancia del ncleo paraventricular como sitio
para la integracin de informacin desde un nmero grande de sistemas.
Estos estudios muestran porqu medio la regulacin del balance energtico puede tambin modular procesos neuroendocrinos como el crecimiento, la reproduccin y el estrs (Figura 3). Fibras de neuronas efectoras anablicas y catablicas (neuronas NPY y POMC) se proyectan al
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son entendidas completamente en la actualidad, pero comienza a ampliarse su conocimiento. Pondremos unos pocos ejemplos de los productos conocidos, secretados por los adipocitos, as como algunas de las
funciones gobernadas por ellos. El adipocito secreta, adems de la leptina, el factor necrosante de tumores (TNF) y la interluquina-6,
ambos citoquinas y como tales implicados en la defensa orgnica, pero,
adems, en el metabolismo de la glucosa y de los lpidos (48). El TNF es un agente mitgeno, induce apoptosis en los adipocitos y estimula
la secrecin de leptina. El angiotensingeno que promueve la diferenciacin de los adipocitos. La lipoproten lipasa (LPL), que se sabe est
envuelta en la hidrlisis de triglicridos. La protena estimulante de
acilacin (ASP) que est implicada en el metabolismo de cidos grasos
dentro del tejido adiposo, y, tambin, en la traslocacin de los transportadores de glucosa a la superficie celular y, en la sntesis y almacenaje
de triglicridos. La adiponectina, que es una protena del plasma que
est presente, abundantemente, en la circulacin sistmica. Se acumula
en las paredes vasculares en respuesta a daos endoteliales y, se cree,
que modula imflamaciones endoteliales. Todo ello, por citar algunos
ejemplos relevantes y ms conocidos, entre las secreciones del tejido
adiposo. Pero, en el momento actual, se conoce poco de los mecanismos
utilizados por el adipocito para regular la biosntesis y exocitosis de sus
productos secretados. La mayor parte de ellos se secretan por el tejido
adiposo blanco (WAT en ingls y TAB en espaol), como sucede con
la leptina, y no por el tejido adiposo marrn (BAT en ingls y TAM en
castellano). As que el TAB es una fuente primaria de factores claves,
envueltos en la regulacin de varios importantes procesos biolgicos de
la clula.
Actualmente se puede afirmar que el tejido adiposo juega un papel
crucial en la regulacin de la homeostasis energtica, en la regulacin
de la sensibilidad a la insulina y en el metabolismo de lpidos/carbohidratos (86). Estas acciones son mediadas por protenas producidas por
el adipocito, unas veces por protenas no secretadas, que actan de
manera autocrina o paracrina, y otras por las secretadas a la circulacin
como la leptina.
Para justificar estas aseveraciones vamos, sucintamente, a relatar
acciones y regulacin de la secrecin de tres de estas secreciones del
adipocito: a) Comenzaremos por completar lo mucho que ya hemos
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CONTROL
FIGURA 4. Esquema de los tejidos diana y regulaciones de tres hormonas secretadas por
los adipocitos del tejido adiposo blanco (TAB): Leptina, la protena estimulante de acilacin (ASP) y la adiponectina. La leptina adems de sus acciones en el sistema nervioso
central (SNC), sobre el balance energtico y neuroendocrinas, aumenta la sensibilidad a
la insulina por accin directa o indirecta del SNC, a travs de la AMP-quinasas. En
msculo, aumenta la oxidacin de cidos grasos conduciendo a la disminucin de lpidos
intramiocelulares. En tejidos perifricos inhibe, en pncreas, la insulina. Su secrecin es
aumentada por el incremento del metabolismo de la glucosa en adipocitos por accin de
la insulina despus de la ingesta, y es deprimida por las catecolaminas y por el factor
necrosante de tumores (TNF). La protena estimulante de acilacin (ASP) acta de
forma paracrina en el mismo TAB. Tiene efectos anablicos; incrementa los triglicridos.
Activa la diacilglicerol-acetiltransferasa (DGAT). Estimula la secrecin de insulina. Su
deficiencia aumenta la sensibilidad a insulina. Su secrecin se incrementa por la insulina
y los kilomitrones. La adiponectina tiene acciones conocidas en msculo, hgado y sistmicas. Las posibles acciones en SNC se desconocen. En msculo aumenta la oxidacin
de cidos grasos y baja el contenido de triglicridos. En hgado disminuye la produccin
de glucosa e incrementa la oxidacin de cidos grasos, y en sus acciones sistmicas
aumenta la sensibilidad a la insulina y baja los cidos grasos libres y la glucosa plasmtica. Es inhibida su secrecin por catecolaminas, glucocorticoides y, de forma paracrina, por el TNF, e interluquina-6 (IL-6), y tambin por el tamao de adipocito porque
contrariamemte a los anteriores pptidos, la adiposidad deprime su secrecin y tambin
la disminucin de la sensibilidad a la insulina en los adipocitos. Esquema modificado de
Havel, P.J. (2004), pg. S144, cita (86).
57
6.
CONCLUSIONES
CONTROL
(9)
(10)
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(22)
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(45)
SINHA, M.K. and CARO, J.F. (1998): Clinical Aspects of Leptin. Vitamins and
Hormones. 54: 5-35.
TARTAGLIA, I.; DEMBSKI, M.; WENG, X., DENG, N., et al. (1995): Identification
and expression cloning of a leptin receptor. Cell 83: 1263-71.
TARTAGLIA, I.A. (1997): The leptin receptor. J. Biol. Chem. 272: 6093-96.
ROGOL, A.D. (1998): Editorial: Leptin and puberty. J. Clin. Endocrinol. and
Metab. 83 (4): 1089-90.
MONTAGUE, C.T., FAROOQUI, S., et al. (1997): Congenital leptin deficiency is
associated with early onset obesity in humans. Nature, 387: 903-23.
STROBEL, A., ISSAD, T., et al. (1998): A leptin missense mutation associated with
hypogonadism and morbid obesity. Nat. Genet. 18: 213-15.
CLEMENT, K.; VAISSE, C., LAHLOUS, N., et al. (1998): A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature, 392:
398-401.
MYERS, M.G. JR. (2004): Leptin receptor signaling and the regulation of mammalian physiology. Recent Progr Horm. Res. 59: 287-303.
BIORBAEK, C. and KAHN, B.B. (2004): Leptin signaling in the central nervous
system and the periphery. Recent. Progr. Horm. Res. 59: 305-333.
HASSINK, S.; DE LANCEY, E.; SHESLOW, D.W., SMITH-KIRWIN, S.M., et al. (1997):
Placental leptin: An important new growth factor in intrauterine and neonatal
development? Pediatrics 100 (1): 1-6.
SCHUBRING, C.; KIESS, W., ENGLARO, P., et al. (1997): Levels of leptin in maternal serum, ammniotic fluid. and arterial and venous cord blood: relation to
neonatal and placrental weight. J. Clin Endocrinol. Metab 82: 1480-83.
CASABIELL, X.; PINEIRO,V.; DIGUEZ, C., CASANUEVA, F. (1997): Presence of leptin in colostro and/or breast milk from lactating mothers: a potential role in the
regulation of neonatal food intake. J. Clin. Endocrinol Metab. 82: 4270-73.
KARSENTY, G. (2001): Leptin controls bone formation throught a hypothalamic
relay. Recent Progr. Hormon. Res. 56: 491-16.
EMILSON, V.; LIU, Y.L., CAWTHORNE, M.A., et al. (1997): Expression of the
functional leptin receptor mRNA in pancreatic islets and direct inhibitory action of leptin on insulin secretion. Diabetes 46: 113-316.
KIEFFER, T.J.; HELLER, R.S., LEECH, C.A., et al.: Leptin supppression of insulin
secretion by the activation of ATP sensitive K+ channels in pancreatic beta
cells. Diabetes 46: 1087-1093.
LEGRADI, G., LECHAN, R.M. (1999): Agouti related protein containig nerve terminals innervate thyrotropin-releasing hormone neurons in the hypothalamic
paraventricular nucleus. Endocrinol 140 (8): 3643-52.
KAWANO, H., MASUKO, S. (2000): Beta -endorphin, adrenocorticotrophic hormone and neuropeptide Y containing projection fibers from the arcuate hypothalamic nucleus make synaptic contacts on to nucleus preopticus medianus
neurons projecting to the paraventricular hypothalamic nucleus in the rat. Neuroscience 98 (3): 555-65.
61
62
HAYNES, W.G.; MORGAN, D.A., SIVITZ, W.J., et al. (1999): Interaction between
the melanocortin system and leptin in control of sympathetic nerve traffic.
Hypertension 33: 542-47.
JANIK, J.E.; CURTIS, E.D., CONSIDINE, R.V., et al. (1997): Interleuquin-1 increases serum leptin concentrations in human. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82:
3084-57.
BRADLEY, R.L.; CLEVELAND, K.A., and CHEATHAN, B. (2001): The adipocyte as
a secretory organ: mechanisms of vesicle transport and secretory pathways.
Recent Prog. Horm. Res. 56: 329-58.
BASKIN, D.G.; FIGLEWICZ, D.P., WOODS, S.C., et al. (1987): Insulin in the brain.
Annu. Rev. Physiol. 49: 335-347.
WOODS, SC.; SEELEY, R.J.; BASKIN, D.G., SCHWARTZ, M.W. (2003): Insulin and
the blood -brain barrier. Curr Pharmaceut. Design. 9: 795-800.
HACHIYA, H.L.; HALBAN, P.A., KING, G.L. (1988): Intracellular pathways of
insulin transport across vascular endothelial cells. Am. J. Physiol. 255: C459C-464.
AIR, E.L.; BENOIT, S.C., CLEGG, D.J., et al. (2002): Insulin and leptin combine additively to reduce food intake and body weigh in rats. Endocrinol. 143:
2449-2452.
NISWENDER, K.D., SCHWARTZ, M.W. (2003): Insulin and leptin revisited adiposity signals and overlapping physiological and intracellular signaling capabilities. Front. Neuroendocrinol. 24: 1-10.
BRAY, G.A., YORK, D.A. (1997): Leptin and clinical medicine: a new piece in
the puzzle of obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82: 2773-76.
WARDLAW, S.L. (2001): Obesity as a neuroendocrine disease:lessons to be learned from proopiomelanocortinand melanocortin receptor mutations in mice and
men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 86: 1442-46.
MARK, S.L. and CONE, R.D. (2001): Central melanocortine and the regulation of weight during acute and chronic disease. Recent. Prog. Horm. Res. 56:
359-76.
MCMINN, J.E.; WILKINSON, C.W., HAVEL, P.J., et al. (2000): Effect of intraventricular alpha-MSH on food intake, adiposity, c-Fos induction and neuropeptide
expression. Am. J. Physiol 279: R695-R703.
SEELEY, R.; YAGALOFF, K., FISHER, S., et al. (1997): Melanocortn receptors in
leptin effects. Nature, 390-349.
BENOIT, S.C.; AIR, E.L., COOLEN, L.M., et al. (2002): The catabolic action of
insulin in the brain is mediated by melanocortin. J. Neurosci. 22: 9048-9052.
PARK, P.W.; REIZES, O., BERNFIELD, M. (2000): Cell surface heparan sulfate
proteoglycans: selective regulators of ligand receptor encounters. J. Bio. Chem.
275: 29923-29926.
REIZES, O.; LINCECUM, J., WANG, Z., et al. (2001): Transgenic expression of
syndecan-1 uncovers a physiological control of feeding behaviour by syndecan-3. Cell 106: 105-116.
CONTROL
(62)
(63)
(64)
(65)
(66)
(67)
(68)
(69)
(70)
(71)
(72)
(73)
(74)
(75)
(76)
(77)
63
(90)
(91)
64
LECEA, L.; KILDUFF, T.S., PEYRON, C., et al. (1998): The hypocretins: Hypothalamus specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc. Natl. Acad. USA
95: 322-2.
WILLIE, J.T.; CHEMELLI, R.M.; SINTON, C.M., and YANAGISAWA, M. (2001): To
eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness. Annu Rev
Neurosci. 24: 429-58.
KISHI, T.; ASCHKENASICJ, LEE, C.E., et al. (2003): Expression of melanocortin 4
receptor mRNA in the central nervous system of the rat. Comp. Neurol. 457
(3): 213-235.
GRILL, H.J.; SCHWARTZ, M.W., KAPLAN, J.M., et al. (2002): Evidence that the
caudal brainstem is a target for the inhibitory effect of leptin on food intake.
Endocrinol. 143 (1): 239-46.
WILLIAMS, D.L.; KAPLAN, J.M., GRILL, H.J. (2000): The role of the dorsal vagal
complex and the vagus nerve in feeding effects of melanocortin-3/4 receptor
stimulation. Endocrinol. 141 (4): 1332-1337.
PALKOVITS, M. (1999): Interconnections between the neuroendocrine hypothalamus and the central autonomic system. Geoffrey Harris. Memorial Lecture,
Kitakyushu, Japan, October 1998, Front Neurocrinol. 20 (4): 270-295.
BAGNOL, R.C.D.; LU, X.Y., KAELIN, C.B., et al. (1999): Anatomy of the endogenous antagonist: relationship between Agouti -related protein and proopiomelanocortin in brain. J. Neurosci. 19 (18): RC26.
ZHANG, Y., et al. (1994): Positional cloning of the mouse obese gene and its
human homologue. Nature 372: 425-4.
HAVEL, P.J. (2004): Section IV: Lipid modulators of islet function.Update on
adipocyte hormones regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism. Diabetes 53 (Supple. 1): S143-51.
COHEN, P.; MIYAZAKI, M., SOCCI, N.D., et al. (2002): Role for stearoyl-Coa
desaturasa 1 to leptin mediated weight loss. Science 297: 240-43.
ORAL, E.A.; SIMHA, V., RUIZ, E. et al. (2002): Leptin treatment therapy for
lipodystrophy. N. Engl. J. Med. 346: 570-78.
ROSEMBAUM, M.; MURPHY, E.M., HEYMSFIELD, S.H., et al. (2002): Low dose
leptin administration reverses effects of sustained weight low on energy expenditure and circulating concentrations of thyroid hormones. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87: 2391-94.
MALOWSKA, M.; SCANTLEBURY, T., GERMINARIO, R., et al. (1997): Acute in vitro
production of acylation stimulating protein in differentiated human adipocytes.
J. Lipid Res 38: 1-11.
HAVEL, P.J. (2002): Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones leptin, acylation stimulating protein and adiponectin. Curr.
Opin. Lipidol. 13: 54-59.