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Termognese Implicaes no
Desenvolvimento da Obesidade
RESUMO
O aumento da prevalncia de obesidade em vrias regies do planeta
vem se revelando como um dos mais importantes fenmenos clnicoepidemiolgicos da atualidade. Fatores como a mudana do hbito
alimentar e o estilo de vida sedentrio, aliados a determinantes genticos ainda pouco conhecidos, desempenham um papel relevante na
patognese desta doena. Nos ltimos dez anos, desde o descobrimento do hormnio leptina, avanos considerveis foram obtidos na
caracterizao dos mecanismos hipotalmicos do controle da ingesto
alimentar e da termognese. Tais avanos tm revelado as particularidades de um sistema complexo e integrado, e tm oferecido novas
perspectivas para abordagens teraputicas farmacolgicas especficas. Esta reviso apresenta os mais recentes avanos nesta rea, tendo
como foco a ao hipotalmica da leptina e da insulina e explorando
a hiptese de que a resistncia ao central destes hormnios possa
ser o elo entre a obesidade e as outras condies clnicas nas quais a
resistncia insulina desempenha um papel patogentico proeminente. (Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50/2:165-176)
Descritores: Insulina; Leptina; Obesidade; Inflamao
reviso
Lcio A. Velloso
ABSTRACT
The Hypothalamic Control of Feeding and Thermogenesis Implications
on the Development of Obesity.
The worldwide increase in the prevalence of obesity is becoming one of
the most important clinical-epidemiological phenomena of the present
days. Environmental factors such as changes in life-style and feeding
behavior associated with poorly characterized genetic determinants are
though to play the most important roles in the pathogenesis of this
disease. During the last ten years, since the discovery of leptin, great
advances were obtained in the characterization of the hypothalamic
mechanisms involved in the control of food intake and thermogenesis.
Such advances are unveiling a complex and integrated system and are
opening a wide perspective for the finding of novel therapeutic targets
for the treatment of this harming condition. This review will present some
of the most recent findings in this field. It will be focused on the actions of
leptin and insulin in the hypothalamus and will explore the hypothesis that
hypothalamic resistance to the action of these hormones may play a
role in the development of obesity and may act as a molecular link
between obesity, type 2 diabetes mellitus and other clinical conditions
on which insulin resistance plays an important pathogenetic role. (Arq
Bras Endocrinol Metab 2006;50/2:165-176)
Keywords: Insulin; Leptin; Obesity; Inflammation
Recebido em 28/10/05
Aceito em 17/01/06
165
166
Os mecanismos moleculares de ao da
leptina no hipotlamo
A leptina um hormnio com caractersticas estruturais
de citocina, produzida predominantemente pelo tecido
adiposo branco em relao proporcional direta massa
corporal deste tecido (10). A sinalizao da leptina
depende de sua ligao a um receptor monomrico transmembrana da famlia dos receptores de citocina da classe
I (11). Seis diferentes formas proticas deste receptor
foram descritas, sendo chamadas de ObRa-f (12,13). As
seis formas so codificadas por um nico gene presente
no lcus 1p31 (cromossomo 1 humano; Gene ID 3953
/ www.ncbi.nlm.nih.gov) sendo resultantes de diferentes
splicings (12,13). A forma ObRb aquela expressa de
forma predominante em neurnios do ncleo arqueado,
sendo, de acordo com a maior parte dos estudos, a
principal responsvel pela transduo do sinal da leptina
nesta regio anatmica (12). Como outros membros da
famlia de receptores da classe I de citocinas, o ObRb
(assim como os demais ObRs) no possui atividade
cataltica intrnseca, sendo constitutivamente ligado a
uma protena citoslica com atividade tirosina quinase
chamada Janus quinase 2 (JAK-2) (14).
A ligao da leptina ao seu receptor promove o
recrutamento de outra unidade de receptor que se encontre nas adjacncias, formando assim uma estrutura
transitoriamente dimrica (figura 1A) (15). A modificao conformacional induzida pela ligao da leptina e pela dimerizao de receptores induz a atividade
cataltica da enzima JAK-2 associada, a qual se autofosforila em vrios resduos tirosina, tornando-se assim
ativa para que, a seguir, fosforile e ative a outra molcula de JAK-2 ligada ao segundo receptor (12). Subseqentemente, as JAK-2 ativas catalisam a fosforilao
dos receptores ObRb nas tirosinas 985 e 1138 (16).
Desta forma, criam-se trs stios ativos que daro continuidade ao sinal da leptina (figura 1B). O primeiro
stio encontra-se na molcula de JAK-2 fosforilada.
Este stio promove o recrutamento e a fosforilao das
protenas da famlia dos substratos do receptor de
insulina (IRSs) (17). Os IRSs (principalmente IRS-2)
fosforilatos so responsveis pela ativao da enzima
fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), que desempenha
um papel relevante na transduo do sinal da leptina
em direo ao controle do ritmo de disparos neuronais, o que, em ltima instncia, regula a liberao de
neurotransmissores relacionados ao controle da fome e
termognese nos terminais sinpticos (18). O segundo
stio encontra-se na adjacncia do resduo tirosina 985
fosforilado no ObRb. Este stio responsvel pelo
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006
PI3K
Disparos neuronais
Neurotransmisso
p21ras
MAPK
ERK
Transcrio gnica
sveis por conduzir o sinal gerado pela leptina ao ncleo, onde coordenaro a transcrio de genes de neurotransmissores responsivos ao sinal hormonal (20).
Os avanos na caracterizao dos mecanismos
de ao da leptina no hipotlamo logo revelaram que
a transduo do sinal deste hormnio sofre importante
controle por vias paralelas de sinalizao celular, sendo
que, at o presente momento, a insulina se destaca
como o principal modulador do sinal da leptina (2123). Desta forma, para que se compreendam os efeitos
da leptina sobre o controle hipotalmico da fome e
termognese, necessrio que se conheam tambm as
aes da insulina neste stio anatmico.
Os mecanismos moleculares de ao da
insulina no hipotlamo
Diferente da leptina, os mecanismos moleculares de
sinalizao da insulina vm sendo estudados de forma
mais intensa desde o incio da dcada de 1980, quando
da caracterizao da atividade tirosina quinase intrnseca do seu receptor (IR) (24). Entretanto, a maioria
dos estudos que geraram o conhecimento relativo
ao molecular da insulina foi desenvolvida em tecidos
perifricos, tradicionais alvos da ao deste hormnio
como msculo esqueltico, fgado e adiposo (25).
Alguns estudos ocasionais publicados durante as dcadas de 1960 a 1980 haviam revelado a presena da
insulina e de seu receptor no sistema nervoso central
(26-28), porm somente durante os ltimos 10 anos
obtiveram-se avanos importantes no conhecimento
da ao central, ou mais especificamente, hipotalmica
da insulina.
No existem diferenas estruturais entre o IR
expresso em tecidos perifricos e no sistema nervoso
central (25). Assim, aps ligar-se ao IR expresso no
hipotlamo, a insulina promove, atravs de modificao conformacional, a ativao de um stio cataltico
localizado na regio que compreende as tirosinas
1145, 1150 e 1151 da sub-unidade do receptor (29)
(figura 2A). Uma vez ativo, este stio catalisa a fosforilao em tirosina dos resduos 953, 960, 1316 e
1322, o que torna o receptor apto a dar continuidade
transduo do sinal (29). No hipotlamo, a insulina
promove a ativao de pelo menos duas vias distintas
de sinalizao. A primeira depende do recrutamento e
fosforilao em tirosina de substratos clssicos do IR,
os IRSs (21,30) (figura 2B). Aqui, como no caso da
leptina, o IRS-2 parece desempenhar um papel
predominante, o que pode ser explicado em parte pela
sua expresso preferencial em regies que possuem
maior nmero de neurnios que portam o IR (30). A
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-MSH/CARTrgicos
NPY/AgRPrgicos
CRHrgicos
TRHrgicos
Orexinrgicos
MCHrgicos
Defeitos do receptor
A identificao do hormnio leptina foi possvel graas
a uma estratgia que envolveu a caracterizao
molecular do quadro de obesidade em camundongos
ob/ob e db/db (10). Estudos subseqentes revelaram
que tanto camundongos db/db quanto ratos Zucker
desenvolvem obesidade em razo de defeitos genticos
que comprometem a expresso do receptor de leptina
(11,12). Assim, tanto em camundongos db/db
quanto em ratos Zucker, ocorre um fenmeno que
pode ser classificado como resistncia ao da leptina,
e que decorre de defeitos na expresso do receptor
deste hormnio.
Em humanos, diferentes polimorfismos e
mutaes do receptor de leptina foram descritos, e em
alguns destes ocorre associao clnica com obesidade
e com resistncia perifrica insulina, sugerindo que a
modificao estrutural imposta ao receptor possa
eventualmente comprometer a sua atividade funcional
(50,51). Tais mutaes e polimorfismos so raros e, ao
que tudo indica, desempenham um papel menor na
fisiopatologia da obesidade observada na populao.
Num estudo recente, Paracchini e cols. (52) revelaram,
atravs de meta-anlise, que os trs mais comuns polimorfismos do ObR, quais sejam, K109R, Q223R e
K656N, no esto associados obesidade. De qualquer forma, estes estudos revelam como um todo que,
assim como em modelos animais monognicos, defeitos do receptor de leptina quando presentes em humanos podem, em algumas circunstncias, acarretar uma
ao deficitria do hormnio e levar ao fentipo de
obesidade.
No que diz respeito insulina, deve-se enfatizar
que quaisquer defeitos estruturais ou de expresso do
IR que ocorram no corpo todo, tero como
conseqncia mais marcante o desenvolvimento de um
quadro de resistncia insulina com suas manifestaes metablicas clssicas, as quais podem ser graves
e incompatveis com a vida, como no leprechaunismo
(53), ou moderadas/sutis como no caso de algumas
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elas algumas citocinas, foram as que mais se destacaram. Ao avaliarmos as conseqncias intracelulares
do fenmeno pr-inflamatrio vigente no hipotlamo
dos animais, observamos que os nveis de SOCS-3
estavam bastante elevados. Ao que tudo indica, o
consumo de alimentos ricos em gorduras saturadas
induz a expresso de protenas de resposta inflamatria
no hipotlamo. A sinalizao pr-inflamatria regional
(particularmente a ao de citocinas como TNF-, IL1 e IL-6) promove um aumento da expresso neuronal de SOCS-3, a qual participa de mecanismos
intracelulares de inibio de sinais anorexignicos.
De acordo com o nosso estudo (60) e com o
editorial (61) publicado a respeito dele, as conseqncias locais (hipotalmicas) do consumo de dieta rica
em lpides no se restringem induo de SOCS-3. Na
verdade, o fenmeno pr-inflamatrio no hipotlamo
ativa as vias de sinalizao inflamatrias da JNK e NFkappaB em neurnios do ncleo arqueado e do hipotlamo lateral. Protenas com atividade serina-quinase presentes nestas vias catalisam a fosforilao em serina de
importantes participantes da via de sinalizao da insulina, o que leva a uma resistncia molecular ao deste
hormnio no hipotlamo de animais alimentados com
dieta hiperlpidica. O tratamento destes animais com
um composto que inibe a ao da JNK reduz a fosforilao em serina do receptor de insulina e do IRS-2
e atenua os efeitos da ingesto da dieta hiperlpidica
sobre a fome e o ganho de peso. Portanto, este estudo
revela um novo mecanismo ps-receptor que pode
participar da gnese da obesidade por induzir resistncia hipotalmica ao de hormnios adipostticos.
Um ltimo exemplo de mecanismo ps-receptor potencialmente envolvido no desenvolvimento de
resistncia ao de hormnios adipostticos diz respeito atividade da protena tirosina fosfatase SHP-2.
Os primeiros relatos a respeito da funo desta protena sugeriam que ela atuasse preferencialmente como
participante dos mecanismos que promovem desligamento de vias de sinalizao dependente da fosforilao de intermedirios em resduos tirosina (62). Estudos posteriores revelaram que, apesar de preencher
uma srie de requisitos moleculares para ser classificada
como protena com funo tirosina-fosfatase, a SHP-2
atua tambm, em algumas circunstncias, como uma
protena adaptadora, acoplando receptores a intermedirios intracelulares (62). No caso da sua ativao
pelo ObR em hipotlamo (como apresentado na figura
1B), a SHP-2 parece cumprir principalmente esta funo, intermediando a ligao entre o receptor de leptina e a via da MAP quinase. Em um estudo recente,
observou-se que a inibio da expresso de SHP-2 em
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sistema nervoso central resulta num fentipo de obesidade de incio prematuro, acompanhado de nveis
sanguneos elevados de leptina e insulina (63). De
acordo com os autores, a falha em se conectar os sinais
anorexignicos da leptina via MAP quinase deve
interferir substancialmente com a produo de neurotransmissores, de tal forma que o resultado funcional
final seja um aumento da fome e reduo da termognese. Apesar de polimorfismos da SHP-2 no terem
sido descritos em humanos, este estudo revela um novo
e interessante mecanismo intracelular de resistncia
ao de hormnios anorexignicos no hipotlamo.
CONCLUSES
Em modelos animais de obesidade, o fenmeno de
resistncia hipotalmica ao de hormnios adipostticos, particularmente a leptina e a insulina, tem sido
bem caracterizado. Ao que tudo indica, nestes animais
ocorre uma ntima associao entre a resistncia a esses
hormnios no sistema nervoso central e a gnese da
obesidade. Nos prximos anos, devem se intensificar
as buscas por mtodos que permitam o estudo da ao
da leptina e insulina no sistema nervoso central de
humanos. A caracterizao da resistncia ao destes
hormnios no hipotlamo de humanos obesos dever
abrir novas perspectivas para a abordagem teraputica
desta doena que atinge propores epidmicas na
sociedade moderna.
AGRADECIMENTOS
Pelo apoio financeiro na forma de projetos e bolsas,
agradeo FAPESP, ao CNPq e CAPES. Agradeo,
ainda, a todos os alunos e pesquisadores com quem
mantive laos de orientao e colaborao durante os
ltimos anos. Agradeo particularmente ao Professor
Mrio J. Saad, com quem partilho o espao fsico do
laboratrio e com quem mantenho constantes e prolficas discusses cientficas.
REFERNCIAS
1. Mayer J. Obesity. Postgrad Med 1972;51:66-9.
2. Baskin ML, Ard J, Franklin F, Allison DB. Prevalence of
obesity in the United States. Obes Rev 2005;6:5-7.
3. Uauy R, Albala C, Kain J. Obesity trends in Latin America:
Transiting from under- to overweight. J Nutr 2001;
131:893S-9.
22. Carvalheira JB, Ribeiro EB, Folli F, Velloso LA, Saad MJ. Interaction between leptin and insulin signaling pathways
differentially affects JAK-STAT and PI 3-kinase-mediated
signaling in rat liver. Biol Chem 2003;384:151-9.
23. Carvalheira JB, Torsoni MA, Ueno M, Amaral ME, Arajo
EP, Velloso LA, et al. Cross-talk between the insulin and
leptin signalling systems in rat hypothalamus. Obes Res
2005;13:48-57.
24. Kasuga M, Karlsson FA, Kahn CR. Insulin stimulates the
phosphorylation of the 95,000-dalton subunit of its own
receptor. Science 1982;215:185-7.
25. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of
glucose and lipid metabolism. Nature 2001;414:799-806.
10. Zhang Y, Proena R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene
and its human homologue. Nature 1994;372:425-32.
11. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J,
Devos R, et al. Identification and expression cloning of a
leptin receptor, OB-R. Cell 1995;83:1263-71.
12. Tartaglia LA. The leptin receptor. J Biol Chem
1997;272:6093-6.
13. Chua Jr. SC, Chung WK, Wu-Peng XS, Zhang Y, Liu SM,
Tartaglia L, et al. Phenotypes of mouse diabetes and rat
fatty due to mutations in the OB (leptin) receptor.
Science 1996;271:994-6.
14. Bjorbaek C, Uotani S, da Silva B, Flier JS. Divergent
signaling capacities of the long and short isoforms of the
leptin receptor. J Biol Chem 1997;272:32686-95.
15. Zabeau L, Lavens D, Peelman F, Eyckerman S,
Vandekerckhove J, Tavernier J. The ins and outs of leptin
receptor activation. FEBS Lett 2003;546:45-50.
16. Munzberg H, Myers Jr. MG. Molecular and anatomical
determinants of central leptin resistance. Nat Neurosci
2005;8:566-70.
17. Kellerer M, Koch M, Metzinger E, Mushack J, Capp E,
Haring HU. Leptin activates PI-3 kinase in C2C12
myotubes via janus kinase-2 (JAK-2) and insulin receptor
substrate-2 (IRS-2) dependent pathways. Diabetologia
1997;40:1358-62.
28. Woods SC, Lotter EC, McKay LD, Porte Jr. D. Chronic
intracerebroventricular infusion of insulin reduces food
intake and body weight of baboons. Nature 1979;
282:503-5.
29. White MF. The insulin signaling system and the IRS
proteins. Diabetologia 1997;40(suppl. 2):S2-17.
30. Torsoni MA, Carvalheira JB, Pereira da Silva M, de
Carvalho-Filho MA, Saad MJ, Velloso LA. Molecular and
functional resistance to insulin in hypothalamus of rats
exposed to cold. Am J Physiol Endocrinol Metab
2003;285:E216-23.
31. Carvalheira JB, Ribeiro EB, Arajo EP, Guimares RB,
Telles MM, Torsoni M, et al. Selective impairment of
insulin signalling in the hypothalamus of obese Zucker
rats. Diabetologia 2003;46:1629-40.
32. Plum L, Schubert M, Bruning JC. The role of insulin
receptor signaling in the brain. Trends Endocrinol Metab
2005;16:59-65.
33. Saad MJ, Carvalho CR, Thirone AC, Velloso LA. Insulin
induces tyrosine phosphorylation of JAK2 in insulinsensitive tissues of the intact rat. J Biol Chem
1996;271:22100-4.
34. Sivitz WI, Walsh SA, Morgan DA, Thomas MJ, Haynes WG.
Effects of leptin on insulin sensitivity in normal rats.
Endocrinology 1997;138:3395-401.
19. Bjorbaek C, Buchholz RM, Davis SM, Bates SH, Pierroz DD,
Gu H, et al. Divergent roles of SHP-2 in ERK activation by
leptin receptors. J Biol Chem 2001;276:4747-55.
38. Schwartz MW, Woods SC, Porte Jr. D, Seeley RJ, Baskin
DG. Central nervous system control of food intake.
Nature 2000;404:661-71.
175
176