Effect of High-Dose Metronidazole on Pharmacokinetics of Oral Budesonide and Vice Versa: A

Double Drug Interaction Study

In a recent guidance document on drug interaction studies by the US Food and Drug
administration defining the best practices, budesonide is given as sensitive subtrate of CYP3A. The
drug is a newer synthetic glucocorticoid with high glucocorticoid receptor binding affinity and a low
rate of systemic side effects because of low systemic bioavailability. Absolute bioavailability of oral
budesonide is 10% due to extensive first-pass metabolism in gut and liver by CYP3A enzymes. The
main metabolites formed via CYP3A are 6-hydroxybudesonide and 16-hydroxyprednisolone.
Moreover, budesonide is a subtrate of the intestinal drug efflux pump, P-gp. Oral budesonide is
approved for the treatment of mild to moderate exacerbations of Crohns disease, the incidence of
which has been shown to be increasing rapidly in Western countries.
For safety reasons, it must be clarified if patients with Crhons disease who are using the
standard dosage of oral budesonide are at an increased risk of cushingoid symptoms and other
steroid-related side effects during treatment with metronidazole because of elevated systemic
budesonide concentrations resulting from inhibition of biotransformation via CYP3A. Therefore, the
primary aim of the study was to investigate the impact of 1,5 g metronidazole per day, given over 1
week, on the CYP3A dependent metabolic profile of budesonide and that of endogenous cortisol.
CYP3A catalyzes the transformation of cortisol to 6-hydroxycortisol. The secondary aim was to study
vice verse a possible effect of budesonide on the disposition of metronidazole due to a report on a
significant reduction of metronidazole plasma concentrations in 6 patients with Crohns disease by
coadministration of the older synthetic glucocorticoid, prednisone.
METHODS
Subject
Twelve healthy male Caucasians (30.3 5.6 years, 74.9 9.8 kg, 23.2 2.6 kg/m2; mean
SD) were enrolled in the drug interaction study during May 2006. All subject were nonsmoker. Intake
of any medication within the 2 weeks before or during the conduct of the trial precluded
participation. Further exclusion criteria were administration of any glucocorticoid within 6 weeks
before the first study day, use to drugs during the 4 weeks before the first study day that might
influence CYP3A activity, and intake of grapefruit within 1 week before the first study day or during
the trial.

Pengaruh Dosis Tinggi Metronidazole pada Farmakokinetik budesonide Oral dan

Wakil Versa: A Drug ganda Interaksi Studi

Dalam dokumen pedoman baru pada studi interaksi obat oleh US Food and
Drug administrasi mendefinisikan praktik terbaik, budesonide diberikan sebagai
subtrate sensitif CYP3A. Obat adalah sintetik baru glukokortikoid dengan reseptor
glukokortikoid afinitas pengikatan tinggi dan tingkat rendah efek samping sistemik
karena bioavailabilitas sistemik rendah. Bioavailabilitas mutlak budesonide oral
10% karena luas pertama-pass metabolisme di usus dan hati oleh CYP3A
enzim. Metabolit utama dibentuk melalui CYP3A yang 6-hydroxybudesonide dan
16-hydroxyprednisolone. Selain itu, budesonide adalah subtrate dari pompa

penghabisan obat usus, P-gp. Budesonide oral disetujui untuk pengobatan ringan
sampai moderat eksaserbasi penyakit Crohn, kejadian yang telah terbukti
meningkat pesat di negara-negara Barat.
Untuk alasan keamanan, itu harus diklarifikasi apakah pasien dengan
penyakit Crhon ini yang menggunakan dosis standar budesonide oral pada
peningkatan risiko gejala cushingoid dan efek samping lainnya steroid terkait
selama pengobatan dengan metronidazol karena konsentrasi budesonide sistemik
meningkat akibat inhibisi biotransformasi melalui CYP3A. Oleh karena itu, tujuan
utama dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki dampak dari 1,5 g metronidazol
per hari, diberikan selama 1 minggu, pada CYP3A - profil metabolik tergantung
budesonide dan kortisol endogen. CYP3A mengkatalisis transformasi cortisol 6hydroxycortisol. Tujuan kedua adalah untuk ELAJAR ayat wakil efek
kemungkinan budesonide pada disposisi metronidazol karena laporan tentang
penurunan yang signifikan dari konsentrasi plasma metronidazole pada 6 pasien
dengan penyakit Crohn dengan pemberian bersamaan tua sintetik glukokortikoid,
prednison.
METODE
Subyek
Dua belas bule pria sehat (30,3 5,6 tahun, 74,9 9,8 kg, 23,2 2,6 kg/m2,
rata-rata SD) yang terdaftar dalam studi interaksi obat selama bulan Mei
2006. Semua subjek yang bukan perokok. Asupan obat apa pun dalam 2 minggu
sebelum atau selama melakukan percobaan partisipasi menghalangi. Kriteria
eksklusi Selanjutnya adalah pemberian setiap glukokortikoid dalam waktu 6
minggu sebelum hari studi pertama, gunakan obat-obatan selama 4 minggu
sebelum hari studi pertama yang mungkin mempengaruhi aktivitas CYP3A, dan
asupan jeruk dalam waktu 1 minggu sebelum hari studi pertama atau selama
pengadilan.