JORGE AVILA

Etiologa del Parkinson

Abstract
La enfermedad de Parkinson es una afeccin que afecta a las neuronas
dopaminrgicas principalmente de la sustancia negra en el mesencfalo, que
afecta a un gran nmero de personas alrededor del mundo, sobre todo a
aquellos mayores de 65 aos, llevndolos a trastornos de la motricidad. Hasta el
da de hoy no se conocen las causas especficas pero se cree que tiene
etiologa gentica involucrada con la -sinuclena y tambin ambiental. Sin
embargo aun no se sabe exactamente como se produce esta enfermedad. A
continuacin describiremos diferentes hiptesis y causas probables de este mal,
incluyendo diferentes estudios realizados a travs de varios aos.
La enfermedad de Parkinson (PD) es la segunda enfermedad neurodegenerativa
que afecta a ms personas en el mundo. Es una afectacin selectiva de las neuronas
dopaminergicas en la sustancia negra de la pars compacta que se ubican en el
mesencfalo, sin embargo se necesita la prdida del 75-80% de las neuronas en esta
rea para empezar a presentar sntomas. Esta enfermedad

tambin puede

comprometer a la corteza cerebral, el sistema lmbico y al hipotlamo. Esta enfermedad

tiene carcter progresivo, y se considera crnica afectando diferentes reas del cerebro
que se encargan de controlar los movimientos el tono muscular y la postura. Por ende
los sntomas incluyen temblor, alteraciones de la postura y de la motricidad, lentitud y
rigidez. Aunque no se sabe a ciencia cierta, cual es la causa exacta para el desarrollo
de la enfermedad de Parkinson (PD), se ha credo durante mucho tiempo que la
etiologa de la enfermedad es tanto gentica como ambiental. Sin embargo recientes
estudios han demostrado que no hay suficiente evidencia como para apoyar a alguna
de estas dos causas. A pesar de esto, en los ltimos 8 aos se han identificado seis
diferentes tipos de genes que se relacionan con PD. Especficamente mutaciones en sinuclena, parkina, UCHL1, PINK1, DJ1 y LRRK2 causan esta enfermedad con
patrones de herencia mendeliana. DJ1 y PINK1 son protenas mitocondriales y la sobre
expresin de -sinuclena y parkina induce defectos mitocondriales. Estas mismas
protenas estn envueltas en la respuesta a estrs oxidativo y funciones proteosomales.

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En contraste, pocos factores ambientales han sido identificados. Algunas toxinas que
tienen la habilidad de causar muerte de las clulas nigroestriadas parecen interferir en
la funcin mitocondrial, induciendo estrs oxidativo y modificando funcin proteosomal.
Por ende, temas en comn entre factores genticos y ambientales han sido adoptados
para explicar la etiologa de PD.
La enfermedad de Parkinson fue nombrada as en honor al doctor ingles James
Parkinson, quien publico una descripcin detallada de esta afeccin en su obra An
Essay on the Shaking Palsy en 1817. Desde entonces se han realizado varias
descripciones, y se han hecho diferentes estudios para demostrar la etiologa de esta
enfermedad. Sin embargo no se conoce totalmente cual es su causa. Se han
desarrollado varios esquemas y se han identificado causas detalladas a continuacin:
La -sinuclena es un miembro de la familia de protenas que son expresadas con
mayor preferencia en la sustancia negra (Locus niger). Su funcin principal aun no ha
sido dilucidada, tambin se conoce que esta molcula tiene un rol en la plasticidad
sinptica y en la regulacin de la liberacin de vesculas contenedoras de dopamina,
esto ultimo fue determinado en ratones KO. Tambin se tiene la hiptesis de que
trabaja en el transporte de los acidos grasos en el citoplasma de las neuronas. A pesar
del conocimiento que se pueda tener en las funciones de esta protena, su importancia
en la enfermedad de Parkinson radica en el descubrimiento que es el principal
componente de los cuerpos de Lewy, -sinuclena asume una forma fibrilar de lamina
beta y se funde con otras protenas como la sinfilina-1, parkina y la chaperona
antiapoptoica 14-3-3. Su conformacin puede ir desde varios rangos, como
desenvuelto en una solucin (oligomrico), a -helicoidal en la presencia de vesculas
contenedoras de vesculas, o a -laminar o amiloide en fibrillas. El proceso de
fibrilacin es acelerado por la enucleacin, la mutacin A53T y especies reactivas al
oxigeno.
Una pregunta critica que queda inconclusa es si las alteraciones en una o mas de
estos genes es suficiente para inducir en la degeneracin de la sustancia negra
dopaminrgicas por si sola o si la degeneracin neuronal requiere tanto factores
ambientales como mutaciones en genes. Hay evidencia que se necesita de ambos

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escenarios. En el estudio hecho por El-Agnaf y colaboradores, la expresin de sinuclena en el neuroblastoma induce apoptosis celular. En cuanto a la conformacin
de lmina de la -sinuclena se observo en las clulas vivas, que esta forma es la
responsable del dao neuronal. Otros estudios en vivo tambin indican que la sobre
expresin de -sinuclena sola puede causar degeneracin nigroestriatal. Un modelo
intrigante en moscas en el que se estudia PD apoya el concepto de que los altos
niveles de -sinuclena inducen a la degeneracin neural. Estas moscas demostraron
una prdida de neuronas dopaminrgicas con avanzada edad, cuerpos de Lewy y mas
crticamente perdida de capacidades motoras.
Ratones fueron creados para sobre expresar WT tipos de -sinuclena y a la vez
formas mutantes de esta protena con resultados variables. En un estudio, los ratones
fueron manipulados para sobre expresar -sinuclena sin modificar, usando una factor
de crecimiento promotor B derivado de plaquetas. Estos animales demostraron un
decremento de la concentracin de dopamina y tirosina hidroxilasa en el estriado, y
dao en el desarrollo del test rotarod. Sin embargo no se detecto perdida de ningn tipo
de fibras -sinuclena ni de dopamina. Este descubrimiento sugiere que factores
ambientales desencadenan la patologa de al menos los WT -sinuclena, y que es
indispensable un factor externo para que ocurra la muerte celular.
La sobre expresin de -sinuclena

A53T mutante en ratones dirigida por una

protena promotora relacionada con priones, gener daos de aparicin tardia y de

magnitud media; tambin llevo a paralisis y en algunos casis a la muerte por
deshidratacin e incapacidad de alimentarse. No se encontr muerte celular pero
agresiones fibrilares intracitoplasmicas fueron detectadas en la neuraxis. En contraste
otros descubrimientos usando promotores tirosina hidroxilasa para trabajar en conjunto
con -sinuclena han fallado en demostrar consistentes daos neuropatolgicos. En
otro estudio, ratones denominados

A30P mostraron agregados difusos con

demostraciones de falta de ubiquitina.

En adicin a los avances para incremetar la expresin de la -sinuclena, mtodos
de modificacin gentica han sido usados. Estos mtodos tienen la ventaja de ser
mucho mas especficos y confiables. La sobre expresin basada en genotipo puede

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ocurrir en la adultez y no va a presentar problemas de compensacin en manipulacin

transgnica realizada durante el desarrollo. En un estudio, virus adeno-asociado(AAV)
fue utilizado para crear ratas transgenics que sobre expresaran A30P -sinuclena.
Este tratamiento llevo a neuritas Lewy, acumulaciones fibrilares de -sinuclena y en un
53% a perdida de neuronas dopaminergicas pero sin dao motor. En contraste
Bjorklund y colaboradores encontraron solo una alteracion en el fenotipo dopaminergico
y nigroestriado axonal, con patologias en los ratones que recibian AAV de A53T sinuclena. Lo Bianco y compaeros usaron un sistema lentiviral para transferir ratas
con humano WT o mutante A53T y A53T -sinuclena. Una perdida selectiva de
neuronas dopaminergica fue observada en las ratas con -sinuclena mutante humana.
Sin embargo el mecanismo de muerte celular aun no se conoce a ciencia cierta, se
cree que las fibras no son responsables porque las ratas trasnfectadas con -sinuclena
de rata muestra acumulacin de esta molecula sin muerte neuronal.
Otros estudiosos como Dauer et al han ratones KO para estudiar el rol de la sinuclena. -sinuclena en los ratones KO demuestran decremento estriatal de
funciones dopaminergicas y reducida locomocin a respuesta de anfetamina. Los
animales tambin muestran mas liberacin de dopamina con estimulas controlados.
Estos encuentros sugieren que las mutaciones en -sinuclena que causan PD no son
causadas por la perdida de funcin sin mas bien por una suma en las mal funciones, y
que el rol de la -sinuclena es de regulador pre sinptico de liberacin de dopamina.
Otras observaciones ilustran que -sinuclena es requerida para que se lleve a cabo la
degeneracin neuronal despus de la aplicacin de toxinas parkinsonianas como MPP
y MPTP, quizs a travs de la regulacin en liberacin de dopamina.
Basado en las genticas familiares de LA ENFERMEDAD DE PARKINSON y
observaciones de modelos experimentales de sobre expresin, es claro que sinuclena es un modulador de la muerte celular en las neuronas dopaminrgicas. Sin
embargo, diferentes aspectos de la biologa de -sinuclena necesitan mayo explicacin
para un entendimiento superior de la importancia de la gentica y su relacin con el
ambiente. Dos asuntos claves que sern de importancia crtica en el mayor
entendimiento de la materia son: a) el entendimiento de la vulnerabilidad especifica de

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las neuronas contenedoras de dopamina y b) determinar el rol de varias formas fsicas

de -sinuclena en las neuronas dopaminrgicas
La vulnerabilidad especfica de las neuronas contenedoras de dopamina en la
enfermedad de Parkinson es una clave crtica para el entendimiento de la etiologa de
esta enfermedad, y la base de la mayora de intervenciones teraputicas.
Investigadores han creado la hiptesis de que la selectividad de las neuronas
dopaminrgicas resulta de la expresin preferencial de la parkina y -sinuclena en
estas neuronas, a la ausencia de calbindna D en clulas a punto de morir o de
transportadores de dopamina que sirven para llevar toxinas como MPP hacia las
clulas. Durante el metabolismo dopaminrgico, ROS es formado en concentraciones
elevadas. De las miles vas que pueden generar estrs oxidativo en el rompimiento de
dopamina, que incluyen produccin de perxido de hidrogeno es particularmente
daina. Peroxido de hidrogeno es generado y luego convertido en radical hidroxilo en
reaccin Fenton o en aniones superoxido y peroxinitrito. ROS activa la protena quinasa
activadora de mitosis y c-Jun N-terminal quinasa, que lleva a la liberacin de citocromo
c desde la mitocondria y activacin de caspasa 9, y caspasa 3 que llevara a la
apoptosis.
A pesar de que la bioqumica de los metabolitos txicos de dopamina ha sido
conocida por aos, su rol en la contribucin de las enfermedades neurodegenerativas
es controversial. Con el surgimiento de recientes estudios investigando el rol de la sinuclena, dopamina, y ROS en el mecanismo degenerativo de las neuronas
dopaminrgicas de la sustancia negra en el PD.
Xu y colaboradores demostraron que la elevacin de -sinuclena en neuronas
dopaminrgicas de fetos humanos transfectados mas no en neuronas corticales, lleva a
clulas apoptoicas que fue prevenida con prevencin de sntesis de dopamina.
Informacin de diferentes laboratorios han logrado publicar estudios que indican la
interaccin entre dopamina y -sinuclena, y su relacin con la muerte celular. Una
hiptesis propuesta por Conway y colaboradores es que la dopamina puede llevar a
estabilizacin cintica de la protofibilla de -sinuclena. Su informacin muestra que

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quinonas derivadas de dopamina pueden formar monmeros de dopamina -sinuclena

que inhiben la fibrilacin de -sinuclena.
Algunos investigadores creen que los intermediarios oligomeros fibrilados son los
patgenos, y no los formados completamente. Interesantemente, ambos, tanto A53T y
A30P inhiben la conversin de protofibrillas en fibrillas. Este descubrimiento basado en
la enfermedad de Parkinson hereditaria sugiere que las protofibrillas pueden ser
patgenas, y que las fibrillas son inertes, o quizs incluso tengan algn mecanismo de
defensa. Ya sea que las fibrillas o algn intermediario oligomrico lleve a la muerte
celular aun est siendo debatido.
Otros estudios demostraron que protofibrillas de A30P y A53T asi como aquellas
implicadas en otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer y
Corea de Huntington) pueden producir alta toxicidad a travs de la formacin de
estructuras parecidas a poros que pueden permeabilizar la membrana celular. Anillos
circulares y elpticos correspondientes a protobrillas fueron visualizados por
microscopios sensibles en una mezcla de A53T y WT -sinuclena. Estas especies
anulares asemejaban a toxinas de bacterias formadoras de poro como las de
Clostridium perfringens. Estos hallazgos sugieren que la toxicidad puede deberes a una
estructura comn que da la capacidad de formar intermediarios fibrilados. La actividad
parecida a canal o poro de las protofibrillas puede ser la responsable, o al menos
contribuir en la patogenia de la enfermedad al permeabilizar las membranas y
causando el decremento de contenido celular que puede llevar a la muerte de la misma.
Estos incluyen la exposicin a aguas de desechos, pesticidas, qumicos industriales
y ambientes rurales y de granja. Metales pesados, cianuro, solventes orgnicos,
monxido de carbono y disulfuro de carbono tambin se han asociado a PD; se
consideran a las tetrahidroisoquinolinas y a los beta-carbonilos como factores
desencadenantes tambin. Sin embargo no se ha encontrado ninguna de estas
sustancias en el cerebro de pacientes con PD. El nico descubrimiento es el de la
toxina MPTP que es producto de la manufactura ilcita, esta desarrolla un sntoma
parecido a PD en los adictos a drogas. La toxicidad se atribuye a la conversin de esta

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sustancia en astrocitos al ion pirimidino, el cual es tomado por las neuronas

dopaminrgicas que inducir estrs oxidativo y muerte de las mismas
Dentro de estas causas ambientales tambin se encuentran otras teoras de
radicales libres, y su incremento dentro de las neuronas dopaminergicas, lo cual afecta
a la mitocondria y a la clula en general; estos oxidan el Fe2+ y este ltimo es
necesario para muchas enzimas de la cadena transportadora de electrones en las
mitocondrias, las cuales al degenerarse causaran destruccin de las neuronas de la
sustancia negra debido a que no trabajaran correctamente y terminaran lisndose. La
otra teora que se considera correcta es de toxinas ambientales y medicamentos
neurolpticos que pueden generar de una u otra manera el parkinson
Tambin se considera la existencia de causas histoqumicas, por mutaciones del
sistema ubiquitin-proteosoma, las cuales causan a su vez aumento de -sinuclena y de
otras sustancias toxicas que afectan la maquinaria de las mitocondrias, lo que se ha
demostrado anteriormente que causa dao a las clulas productoras de dopamina,
acumulando sustancia amiloide con la consiguiente produccin de cuerpos de Lewy
que van a impedir el funcionamiento de diferentes rutas celulares que llevaran a la
muerte de las clulas dopaminrgicas devoradas por las microglias.
Se conoce que los monmeros de -sinuclena tienen capacidad de agregarse como
oligomeros protofibrilares para luego ser fibrilares y formar cuerpos de Lewy. Este
proceso de fibrilacin es acelerado por la nucleacion, cobre y por hierro, la mutacin
A53T y la presencia de ROS. Es posible que algunas toxinas como MPTP daen la
funcin mitocondrial y esto lleve a la acumulacin de radicales libres en las neuronas,
especialmente si metabolizan dopamina. En un ambiente altamente oxidativo en el que
se encuentran las neuronas dopaminrgicas, los elevados niveles de ROS llevan a una
mayor oligomerizacion de -sinuclena, lo que causa destruccin de las neuronas
dopaminergicas por medio de las especies oligomericas toxicas.Los oligomeros pueden
llevar a generacin de mas ROS, creando asi un ciclo vicioso de muerte de las
neuronas dopaminergicas de la pars compacta de la sustancia negra, este puede ser
un vinculo entre los factores genticos y los ambienteles en el desarrollo de la
enfermedad de Parkinson.

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Para finalizar con las causas, podemos decir que hay hiptesis descriptivas hacia la
causa de la enfermedad de Parkinson causadas por intoxicacin con CO o por
Manganeso; tambin se cree que la hidrocefalia y lesiones de estructuras nerviosas
causadas por tumores o infartos que afecten al mesencfalo (en donde se encuentran
mayoritariamente las clulas dopaminergicas) o a los ganglios basales. Tambin puede
ser

causada

degeneracin

por

hematomas subdurales,

nigroestriada

aquella

trastornos degenerativos

causada

por

atrofia

como

la

multisistemica

olivopontocerebelosa
Tanto los factores ambientales como los genticos han sido muy cuestionados, y es
necesario haberlos asociados con algn tipo de sustancia o gen similar para prever
resultados parecidos. Sin duda alguna se puede decir que la -sinuclena debido a sus
diferentes

maneras

de

producir

reacciones

destructivas

en

las

neuronas

dopaminergicas, es la mayor causante de PD. Sin embargo estas afirmaciones se han

descubierto con metabolitos intermedios, y dando a relevancia que en si el estrs
oxidativo es el que causa el dao de las neuronas.Todo esto puede llevar a la
presentacin de sntomas descritos anteriormente que incluyen sobretodo al carcter
motriz como: rigidez, temblor y debilidad. La mayor necesidad de conocer la causa es
para hallar una cura, ya que esta enfermedad es mortal, progresiva e incurable hasta
ahora.
Se ha considerado tambin que las diferentes molculas causantes de PD no son
dainas per se, sino que mas bien se necesita algn tipo de sobre expresin de estas
para causar un dao mayor. Otros elementos como la parkina, tambin han sido
relacionados con el desarrollo de esta enfermedad. Sin embargo hay estudios que
indican la toxicidad de algunas sustancias independientes del estrs oxidativo sino mas
bien basadas en otros mecanismos.
A travs de este ensayo, podemos mostrar claramente que la ausencia de sinuclena previene el dao de las neuronas dopaminrgicas nigroestriadas, el mismo
que es agravado por MPTP o MPP+. Se propone que lo mismo se puede evitar al
prevenir la inhibicin de complejos activados por MPP+. Dentro del marco de la
toxicidad de MPTP, la inhibicin de complejos es un punto critico que contribuye a la

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muerte celular, incluyendo la reduccin de produccin de energa y liberacin de

dopamina. Se indica tambin que -sinuclena activa una cascada de eventos
degenerativos. Esta informacin requiere futuros estudios que se enfoquen en la
patogenia de -sinuclena en las neuronas dopaminrgicas nigroestriadas; lo que a su
vez llevara a un mayor entendimiento de los daos potentes, y los mtodos que se
pueden usar para disminuir esta destruccin adems de reducir la vulnerabilidad de un
gran nmero de neuronas.

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