Los frmacos se administran con el fin de conseguir un objetivo teraputico

La concentracin adecuada y la dosis requerida para alcanzar este objetivo dependen, entre otros factores, del
estado clnico del paciente, la gravedad de la patologa a tratar, la presencia de otros frmacos y de
enfermedades intercurrentes.
Para ello se requiere no solamente lograr una respuesta farmacolgica y poder mantenerla; por lo tanto, es
necesario alcanzar la concentracin apropiada del frmaco en el lugar de accin. Para ello es necesario
conocer su farmacocintica.
Debido a las diferencias individuales, el tratamiento eficaz requiere planificar la administracin segn las
necesidades del paciente.
Tradicionalmente, esto se efectuaba por medio del ajuste emprico de la dosis hasta conseguir el objetivo
teraputico.
Sin embargo, a menudo este mtodo es poco adecuado debido a la demora en conseguir el efecto o a la
aparicin de toxicidad. Una aproximacin alternativa consiste en iniciar la administracin de acuerdo con la
absorcin , distribucin y eliminacin, esperadas en el paciente y, posteriormente, ajustar la dosis segn la
respuesta clnica y por medio de la monitorizacin de las concentraciones plasmticas.
Este enfoque requiere conocer la farmacocintica del frmaco en funcin de la edad, el peso y las
consecuencias cinticas de las posibles enfermedades intercurrentes (renales, hepticas, cardiovasculares o
una combinacin de ellas).
PARMETROS FARMACOCINTICOS BSICOS
El comportamiento farmacocintico de la mayora de los frmacos puede resumirse por medio de algunos
parmetros. Los parmetros son constantes, aunque sus valores pueden diferir de un paciente a otro y, en el
mismo enfermo, en situaciones distintas.
La biodisponibilidad expresa el grado de absorcin por la circulacin sistmica.
La constante de absorcin define la velocidad de absorcin.
Las modificaciones de estos dos parmetros influyen sobre la concentracin mxima o pico, el tiempo que
tarda en alcanzarse la concentracin mxima y el rea bajo la curva (ABC) concentracintiempo tras una
dosis oral nica.
En los tratamientos crnicos, el grado de absorcin es la medida ms importante por la que se relaciona con la
concentracin media, mientras que el grado de fluctuacin depende de la constante de absorcin.
El volumen aparente de distribucin es el lquido terico corporal en que tendra que haberse disuelto el
frmaco para alcanzar la misma concentracin que en el plasma. Se usa para saber la dosis requerida para
alcanzar una concentracin determinada en la sangre. La fraccin libre es til porque relaciona la
concentracin total con la libre, que es quin, presumiblemente, est ms asociada con los efectos
farmacolgicos. Es un parmetro til sobre todo si se altera la fijacin a las protenas plasmticas, por ejemplo
en caso de hipoalbuminemia, de enfermedad renal y/ heptica y en interacciones por desplazamiento de la
unin a dichas protenas. El volumen aparente de distribucin y la fraccin libre son los parmetros ms
utilizados para el estudio de la distribucin del frmaco.
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La velocidad de eliminacin de un frmaco del organismo es proporcional a su concentracin plasmtica. El

parmetro que relaciona a ambas medidas es el aclaramiento total o clearance, que es la suma del aclaramiento
renal ms el aclaramiento extrarrenal o metablico.
La fraccin de frmaco eliminado sin cambios (en forma inalterada) es un parmetro til para evaluar el
efecto potencial de las enfermedades renales y hepticas sobre la eliminacin de los frmacos. Una fraccin
baja indica que el metabolismo heptico es el mecanismo de eliminacin y que una enfermedad heptica
podra afectar la eliminacin del frmaco. Las patologas renales producen mayores efectos en la cintica de
frmacos con elevada fraccin de frmaco eliminado inalteradamente.
La velocidad con que se extrae un frmaco de la sangre por un rgano excretor como el hgado no puede
exceder la velocidad a la que llega a dicho rgano. Es decir, el aclaramiento presenta un valor lmite. Cuando
la extraccin es elevada, la eliminacin est limitada por la llegada de frmaco al tejido y, por tanto, por la
perfusin de ste. Cuando el rgano de eliminacin es el hgado o la pared intestinal y el frmaco se
administra va oral, una porcin de la dosis administrada puede ser metabolizada durante su paso obligado a
travs de los tejidos hasta la circulacin sistmica; es lo que se denomina efecto o metabolismo de primer paso
heptico.
Por tanto, siempre que una sustancia tenga una extraccin (aclaramiento) elevada en hgado o pared intestinal,
la biodisponibilidad por va oral, ser baja, hasta el punto que a veces puede desaconsejar la administracin
va oral,. o requerir la administracin de una dosis oral muy superior a la dosis parenteral equivalente.

Algunos ejemplos de frmacos presentan

un efecto de primer paso importante;

alprenolol,

hidralazina,

isoproterenol,

lidocana,

meperidina,

morfina,

nifedipina,

nitroglicerina,

propranolol,

testosterona

verapamilo.

La constante de eliminacin est en funcin de cmo se elimina el frmaco de la sangre por parte de los
rganos excretores y cmo se distribuye por el organismo.
La vida media de eliminacin beta, (o semivida) es el tiempo requerido para que la concentracin
plasmtica o la cantidad de frmaco del organismo se reduzca en un 50%.
Para la mayora de los frmacos, la vida media se mantiene constante a pesar de la cantidad de frmaco que
est presente en el organismo, aunque existen excepciones (difenilhidantona, teofilina y heparina).
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Tiempo medio de permanencia (TMP) es otra medida de la eliminacin del frmaco. Se define como el
tiempo medio que la molcula de un frmaco permanece en el organismo tras una administracin intravenosa
rpida. Al igual que el aclaramiento, su valor es independiente de la dosis administrada. Para frmacos que
describen un modelo de distribucin monocompartimental, el TMP se iguala al recproco de la constante de
eliminacin.
VARIABILIDAD DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS
Se han identificado muchas de las variables que afectan los parmetros farmacocinticos, las cuales deben
tenerse en cuenta para ajustar la dosis administrada a las necesidades de cada paciente. Dado que incluso
despus del ajuste de las dosis suele persistir una notable variabilidad, es necesaria una monitorizacin
cuidadosa de la respuesta farmacolgica y, en muchos casos, de la concentracin plasmtica.
Edad y peso.
Para algunos frmacos se han establecido con precisin los cambios farmacocinticos relacionados con la
edad y el peso. En los nios y jvenes (de 6 meses a 20 aos), la funcin renal se correlaciona bien con la
superficie corporal. As, en el caso de los frmacos que se eliminan principalmente en forma inalterada por la
orina, el aclaramiento vara con la edad de acuerdo con el cambio de la superficie corporal. En las personas
mayores de 20 aos, la funcin renal disminuye aproximadamente un 1% al ao. Teniendo en cuenta estos
cambios, es posible ajustar la dosis de dichos frmacos en cada edad. Tambin se ha demostrado que la
superficie corporal se correlaciona con el aclaramiento metablico en los nios, aunque hay muchas
excepciones.
En los recin nacidos y los lactantes, tanto la funcin renal como la heptica no estn completamente
desarrolladas y no es posible hacer generalizaciones, excepto que existen cambios rpidos.
Alteracin de la funcin renal
El aclaramiento renal de la mayora de los frmacos vara proporcionalmente al aclaramiento de creatinina,
cualquiera que sea la patologa renal. El cambio en el aclaramiento total depende de la contribucin de los
riones en la eliminacin total de dicho frmaco. Por tanto, se espera que el aclaramiento total sea
proporcional a la funcin renal (aclaramiento de creatinina) para frmacos que se excretan exclusivamente de
manera inalterada y no resulte afectado en el caso de frmacos que se eliminan por metabolismo.
A veces, en la insuficiencia renal se modifica el volumen aparente de distribucin. En el caso de la digoxina,
la reduccin del volumen de distribucin depende de la menor fijacin a los tejidos. En el caso de la
difenilhidantona, el cido saliclico y muchos otros frmacos, el volumen de distribucin aumenta debido a
que se reduce la fijacin a las protenas plasmticas.
En las situaciones de estrs fisiolgico (p.ej.,infarto de miocardio, ciruga, colitis ulcerosa o enfermedad de
Crohn) aumenta la concentracin del reactante de fase aguda (1glucoprotena cida). En consecuencia,
aumenta la fijacin a las protenas por parte de algunos frmacos de naturaleza bsica como el propranolol, la
quinidina y la disopiramida; por consiguiente, disminuye el volumen aparente de distribucin de estos
frmacos.
Las enfermedades hepticas producen modificaciones en el aclaramiento metablico, pero no se dispone de
buenos predictores de estos cambios. Se ha descrito una reduccin espectacular de la metabolizacin de
frmacos en la cirrosis heptica. En esta enfermedad a menudo se observa una disminucin de la fijacin a las
protenas plasmticas debido a la menor concentracin de albmina en sangre. Habitualmente, la hepatitis
aguda cursa con elevacin de las enzimas sricas, por eso no se asocia a una alteracin del metabolismo.

Otras enfermedades como la insuficiencia cardaca, la neumona, el hipertiroidismo y muchas otras

enfermedades tambin pueden alterar la farmacocintica.
Interacciones farmacolgicas.
Las interacciones farmacolgicas provocan cambios en los valores de los parmetros farmacocinticos y, por
tanto, en la respuesta teraputica. Se sabe que las interacciones afectan todos los parmetros. La mayora de
ellas son graduales y su magnitud depende de la concentracin de los dos frmacos en interaccin. Por todo
ello, son difciles de predecir y el ajuste de las dosis es complicado.
Dependencia de la dosis
En determinados casos, los valores de los parmetros farmacocinticos varan segn la dosis administrada, la
concentracin plasmtica o el tiempo; por ejemplo, la disminucin de la biodisponibilidad de la griseofulvina
al aumentar la dosis, debido a su menor solubilidad en las secreciones del tracto gastrointestinales alto. Otro
ejemplo es el aumento desproporcionado de la concentracin en equilibrio estacionario de la difenilhidantona
al aumentar el intervalo de dosificacin, porque las enzimas metabolizadoras de difenilhidantona tienen una
capacidad limitada para eliminar el frmaco y la velocidad de administracin habitual se aproxima a la
velocidad mxima de metabolizacin. Por ltimo, la reduccin de la concentracin plasmtica de
carbamazepina cuando se administra de manera crnica porque este frmaco induce su propio metabolismo.
Otras causas de variabilidad cintica dependiente de la dosis son: saturacin de la fijacin a las protenas
plasmticas y tisulares (fenilbutazona), secrecin saturable en el rin (dosis altas de penicilina) y
metabolismo de primer paso heptico saturable (propranolol).
Los frmacos son casi siempre compuestos extraos al organismo. Como tales, no se estn formando y
eliminando continuamente al igual que sucede con las sustancias endgenas. Por tanto, los procesos de
absorcin, biodisponibilidad, distribucin y eliminacin tienen una importancia capital para determinar el
inicio, la duracin y la intensidad del efecto farmacolgico.
ABSORCIN
Proceso de transporte del frmaco desde el lugar de administracin hasta la circulacin sistmica atravesando
por lo menos una membrana celular.
La absorcin de los frmacos viene determinada por sus propiedades fsicoqumicas, formulaciones y vas de
administracin.
Las formas en las que se presentan los medicamentos (p. ej., pldoras, comprimidos, cpsulas o soluciones)
consisten en el frmaco y otros ingredientes. Los medicamentos se formulan para poder administrarlos por
diversas vas (oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tpica e inhalatoria). Un requisito esencial para que
cualquier frmaco pueda absorberse es que sea capaz de disolverse. Los medicamentos slidos (p. ej., los
comprimidos) pueden disgregarse y desintegrarse, pero la absorcin slo ocurre cuando el principio activo se
disuelve.
Transporte por las membranas celulares
Cuando los frmacos penetran en el organismo a travs de la mayora de las vas de administracin (excepto la
va intravenosa o intrarterial), deben atravesar varias membranas celulares semipermeables antes de llegar a la
circulacin general.
Estas membranas actan como barreras biolgicas que, de modo selectivo, inhiben el paso de las molculas
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del frmaco.
Las membranas celulares se componen fundamentalmente de una matriz lipdica bimolecular que contiene
colesterol y fosfolpidos. Los lpidos proporcionan estabilidad a la membrana y determinan sus caractersticas
de permeabilidad. En la matriz lipdica se encuentran embutidas macromolculas proteicas globulares de
volumen y composicin variables. Algunas de estas protenas de la membrana participan en el proceso de
transporte y tambin pueden tener la funcin de receptores para la regulacin celular.
Los frmacos atraviesan las barreras biolgicas por
Difusin pasiva,
Difusin facilitada
transporte activo
Pinocitosis.
Difusin pasiva.
En este proceso, el transporte a travs de la membrana celular depende del gradiente de concentracin del
soluto. La mayora de las molculas pasan a travs de la membrana por difusin simple desde una zona con
elevada concentracin (p. ej., lquidos gastrointestinales ) hasta una zona de baja concentracin (p. ej., la
sangre). Puesto que las molculas del frmaco son rpidamente transportadas a travs de la circulacin
sistmica y se distribuyen enseguida en un gran volumen de lquidos corporales y tejidos, su concentracin en
el plasma es baja al principio, en comparacin con la concentracin en el lugar de administracin; este amplio
gradiente es la fuerza impulsora del proceso. La velocidad neta de difusin es directamente proporcional a
este gradiente, pero depende tambin de la liposolubilidad, grado de ionizacin y tamao molecular del
frmaco y de la superficie de absorcin.
Sin embargo, puesto que la membrana celular es de naturaleza lipdica, los frmacos liposolubles difunden
con mayor rapidez que aquellos relativamente no liposolubles. Adems, las molculas pequeas tienden a
penetrar en las membranas con mayor rapidez que las de mayor volumen.
La mayora de los frmacos son cidos o bases orgnicas dbiles que en medio acuoso estn de forma
ionizada y no ionizada. La importancia de este concepto est en que la fraccin no ionizada suele ser
liposoluble y difunde fcilmente a travs de las membranas celulares. La forma ionizada no puede penetrar
en las membranas tan fcilmente, debido a su baja liposolubilidad y elevada resistencia elctrica. La
resistencia elctrica es resultante de la carga de la molcula y de los grupos con carga elctrica de la superficie
de la membrana. Por tanto, la penetracin de un frmaco puede atribuirse principalmente a la fraccin no
ionizada.
La distribucin de un frmaco ionizable a travs de una membrana en el equilibrio viene determinada por el
pKa de la sustancia que es la inversa de la constante de disociacin (cuando el pH y el pK son iguales, las
concentraciones de la forma ionizada y no ionizada del frmaco son iguales) y por el gradiente de pH, si
existe.
En el caso de un cido dbil, cuanto mayor sea el pH, menor ser el cociente entre la fraccin no ionizada y la
fraccin ionizada. En el plasma (pH = 7,4), la proporcin entre las formas no ionizada e ionizada de un cido
dbil (p. ej., con un pKa de 4,4) es 1:1.000; en el jugo gstrico (pH = 1,4), la proporcin se invierte, es decir,
1.000:1.

Por ejemplo:
Cuando el cido dbil, como la aspirina, se administra va oral , el gradiente de concentracin para la fraccin
no ionizada entre el estmago y el plasma tiende a aumentar, situacin que favorece la difusin a travs de la
mucosa gstrica. Al alcanzar el equilibrio, las concentraciones de frmaco no ionizado en el estmago y en el
plasma son idnticas porque slo la forma no ionizada puede atravesar las membranas; la concentracin de
frmaco ionizado en plasma sera entonces aproximadamente 1.000 veces superior a la concentracin de
frmaco ionizado en la luz gstrica. En el caso de una base dbil con un pKa de 4,4, la situacin es la inversa.
As, los frmacos que son cidos dbiles (p. ej., la aspirina), tericamente deberan absorberse con mayor
facilidad en un medio cido (como la luz gstrica), que las bases dbiles (p. ej., la quinidina). Sin embargo,
independientemente del pH del frmaco, la mayor parte de la absorcin tiene lugar en el intestino delgado
por su extensin.
Difusin facilitada
Para ciertas molculas (p.ej., glucosa), la velocidad de penetracin es mayor a la esperada por su baja
liposolubilidad. Se postula que existe un transportador que se combina de manera reversible con la molcula
sustrato en la parte externa de la membrana celular y que el complejo transportadorsustrato difunde
rpidamente a travs de la membrana, liberando el sustrato en la superficie interna de la membrana. Este
proceso de difusin mediado por un transportador se caracteriza por la selectividad y la saturabilidad. El
transportador slo acepta sustratos con una configuracin molecular relativamente especfica y el proceso est
limitado por la disponibilidad de transportadores. Se trata de un mecanismo que no requiere energa, puesto
que el sustrato no se transporta en contra de un gradiente de concentracin.
Transporte activo
Adems de la selectividad y de la capacidad de saturacin, el transporte activo se caracteriza porque requiere
gasto de energa por parte de la clula. Los sustratos pueden acumularse en el interior de la clula contra
gradiente de concentracin. Los procesos de transporte activo estn limitados a los frmacos con similitud
estructural con las sustancias endgenas. Estos frmacos suelen absorberse en lugares especficos del intestino
delgado. Se han identificado procesos de transporte activo para diversos iones, vitaminas, azcares y
aminocidos.
Pinocitosis
Consiste en el englobamiento y la captacin de partculas o lquido por parte de una clula. La membrana
celular se invagina, encierra a la partcula o al lquido y luego vuelve a fusionarse formando una vescula que
ms tarde se desprende y emigra hacia el interior de la clula. Este mecanismo tambin requiere gasto de
energa. Probablemente, la pinocitosis desempea un papel menor en el transporte de frmacos, con la
excepcin de los frmacos que son protenas.
Caractersticas de la administracin oral
Puesto que la va oral es el modo de administracin ms frecuente, la absorcin suele referirse al transporte
de los frmacos a travs de las membranas de las clulas epiteliales del tracto gastrointestinales .
La absorcin tras la administracin oral depende de las diferencias del pH luminal a lo largo del tubo
digestivo, de la superficie de absorcin, de la perfusin tisular, de la presencia de flujo biliar y mucoso y de
las membranas epiteliales.
Los cidos se absorben ms rpidamente en el intestino que en el estmago, en aparente contradiccin con la
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hiptesis de que la forma no ionizada de un frmaco atraviesa con mayor facilidad las membranas. Sin
embargo, esta discrepancia se debe a la enorme superficie del intestino delgado y a la mayor permeabilidad de
sus membranas.
La mucosa oral posee un epitelio delgado y muy vascularizado que favorece la absorcin, pero el contacto
sucede por lo general por un tiempo demasiado corto, incluso para frmacos en solucin, para que la
absorcin sea apreciable. En ocasiones, puede retenerse el frmaco durante ms tiempo, para que la absorcin
sea ms completa, situando el frmaco entre la enca y el carrillo (administracin bucal) o colocndolo bajo la
lengua ( sublingual ).
El estmago posee una superficie epitelial relativamente extensa, pero debido a la gruesa capa mucosa y a que
el frmaco est en contacto relativamente poco tiempo, la absorcin es limitada.
Dado que la absorcin de prcticamente todos los frmacos es ms rpida en el intestino delgado que en el
estmago, la velocidad de vaciado gstrico es el paso limitante. Los alimentos, especialmente los grasos,
enlentecen el vaciamiento gstrico (y la velocidad de absorcin); este hecho explica por qu se recomienda
tomar algunos frmacos con el estmago vaco cuando se desea que la accin comience rpidamente. La
presencia de alimentos puede aumentar la absorcin si el frmaco es poco soluble (p. ej., la griseofulvina);
reducirla, si el frmaco se degrada en el estmago (p. ej., la penicilina G), o tener un efecto muy poco
significativo o nulo. Adems, los principios activos que alteran el vaciamiento gstrico (p. ej., los
parasimpaticolticos) tambin afectan la velocidad de absorcin de otros frmacos.
El intestino delgado posee la mayor superficie para la absorcin en el tracto gastrointestinales . En el duodeno
el pH intraluminal oscila entre 4 y 5, pero se vuelve progresivamente ms alcalino a lo largo del tubo
digestivo (en la porcin distal del leon es cercano a 8). La flora gastrointestinales puede inactivar
determinados frmacos, reduciendo as su absorcin y su biodisponibilidad. La reduccin del flujo sanguneo
(p. ej., en el shock) puede disminuir el gradiente de concentracin a travs de la mucosa intestinal y reducir la
absorcin por difusin pasiva. (La disminucin del flujo sanguneo perifrico tambin altera la distribucin y
el metabolismo de los frmacos.)
La velocidad del trnsito intestinal puede influir en la absorcin, especialmente en el caso de frmacos que se
absorben por medio de transporte activo (p. ej., las vitaminas del complejo B), frmacos que se disuelven
lentamente (p. ej., la griseofulvina) o los que son demasiado polares (poco liposolubles) para atravesar con
facilidad las membranas (p. ej., muchos antibiticos). Para este tipo de frmacos, el trnsito debe ser muy
lento para que la absorcin sea completa.
Para las formas medicamentosas de liberacin controlada, la absorcin puede ocurrir inicialmente en el
intestino grueso, especialmente cuando la liberacin del principio activo de la forma medicamentosa dura ms
de 6 h, que es el tiempo de trnsito del intestino grueso.
Absorcin de soluciones.
La absorcin de los frmacos que se administran va oral en forma de solucin depende de si stos son
capaces de sobrevivir a los encuentros peligrosos con las numerosas secreciones gastrointestinales , los
bajos pH y las enzimas potencialmente degradadoras. Por lo general, incluso si un frmaco es estable en el
ambiente intestinal, una escasa fraccin de l pasa al intestino grueso. Frmacos escasamente lipoflicos (de
baja permeabilidad), como los aminoglucsidos, se absorben lentamente de la solucin en el estmago y en el
intestino delgado; para estos frmacos, la absorcin por el intestino grueso se supone que ser incluso ms
lenta, ya que la superficie de absorcin es menor. En consecuencia, estos frmacos no son candidatos para
formas de liberacin controlada.
Absorcin de formas slidas.
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La mayora de los frmacos que se administran va oral se presentan en forma de comprimidos o cpsulas,
sobre todo por economa, estabilidad y aceptacin por parte del paciente. Antes de absorberse se deben
desintegrar y disolver. La desintegracin aumenta considerablemente la superficie del frmaco que entra en
contacto con los lquidos gastrointestinales y facilita su disolucin y su absorcin.
A menudo, durante el proceso de fabricacin del medicamento se aaden los desintegrantes y otros
excipientes (como disolventes, lubricantes, surfactantes, fijadores y dispersantes) para facilitar el proceso de
desintegracin.
Los surfactantes aumentan la velocidad de disolucin del frmaco al incrementar su humectacin, solubilidad
y dispersabilidad. Entre los factores que modifican o retrasan la desintegracin de las formas slidas figuran la
excesiva presin ejercida en la elaboracin del comprimido y la aplicacin de recubrimientos especiales para
protegerlo de los procesos digestivos gastrointestinales . Los lubricantes hidrfobos (p. ej., el estearato de Mg)
pueden fijar el principio activo y reducir su biodisponibilidad.
La velocidad de disolucin determina la cantidad de frmaco disponible para la absorcin. Cuando es ms
lenta que el proceso de absorcin, la disolucin constituye el paso limitante y puede manipularse por medio de
cambios en la formulacin del producto.
A menudo se emplea la reduccin del tamao de las partculas para aumentar la superficie del frmaco, lo cual
resulta eficaz para aumentar la velocidad y la magnitud de la absorcin gastrointestinales de un frmaco en el
que estos parmetros estn limitados por su lenta disolucin. Entre los factores que afectan a la velocidad de
disolucin estn si el frmaco est en forma de sal, en forma cristalina o en hidrato. Por ejemplo, las sales
sdicas de los cidos dbiles (como barbitricos y salicilatos) se disuelven ms rpidamente que sus cidos
correspondientes, cualquiera que sea el pH del medio. Ciertos frmacos son polimorfos, pudiendo existir en
forma amorfa o en varias formas cristalinas. El palmitato de cloranfenicol existe en dos formas, pero slo una
posee un grado suficiente de disolucin para que su absorcin sea de utilidad clnica. Cuando una o ms
molculas de agua se combinan con un frmaco en forma cristalina se constituye un hidrato. La solubilidad
del hidrato puede ser muy distinta de la que posee la forma no hidratada del compuesto; as, la ampicilina
anhidra tiene mayor velocidad de disolucin y de absorcin que su trihidrato correspondiente.
Administracin parenteral
La administracin directa de un frmaco en el torrente circulatorio (habitualmente por va intravenosa asegura
la llegada de toda la dosis a la circulacin general. Sin embargo, la administracin del frmaco por una va
que requiera su paso a travs de una o ms membranas biolgicas (inyeccin intramuscular o s.c.) para
alcanzar la sangre no garantiza que se absorba totalmente. Para frmacos proteicos con PM >20.000 g/mol, el
paso a travs de las membranas de los capilares es tan lento que tras la administracin intramuscular o
subcutanea la mayor parte de la absorcin se realiza a travs del sistema linftico por defecto. En estos
casos, la velocidad de liberacin a la circulacin sistmica es lenta e incompleta, ya que hay un fenmeno de
metabolismo de primer paso por las enzimas proteolticas de los vasos linfticos.
Como los capilares tienden a ser muy porosos, la perfusin (flujo sanguneo por gramo de tejido) es el factor
determinante de la velocidad de absorcin en el caso de molculas pequeas. Por tanto, el lugar de inyeccin
influye en la absorcin del frmaco; as, la velocidad de absorcin del diazepam inyectado por va
intramuscular en una zona con escaso flujo sanguneo puede ser mucho ms lenta que tras la administracin
de una dosis va oral
Cuando se inyectan sales de cidos o bases poco solubles por va intramuscular , es posible que la absorcin
se retrase o sea errtica. Por ejemplo, la forma parenteral de difenilhidantona (fenitona) es una solucin de la
sal sdica en propilenglicol al 40%, con un pH cercano a 12. Cuando se inyecta por va intramuscular , el
propilenglicol se absorbe y los lquidos hsticos, actuando como tampn, reducen el pH y producen un
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desplazamiento del equilibrio entre la forma ionizada y el cido libre. Es entonces cuando el cido libre, que
es poco soluble, precipita. En consecuencia, la disolucin y la absorcin son muy lentas (entre 1 y 2 semanas).
Formas de liberacin controlada
Las formas de liberacin sostenida se han diseado con el fin de reducir la frecuencia de administracin y las
fluctuaciones en las concentraciones plasmticas y, de esta forma, conseguir un efecto farmacolgico
uniforme. Adems, la menor frecuencia de administracin es ms cmoda para el paciente y puede mejorar el
cumplimiento de la prescripcin. En principio, los frmacos apropiados para este tipo de formas farmacuticas
son los que requieren una dosificacin frecuente debido a su corta vida media de eliminacin y a la breve
duracin de su efecto.
A menudo, las formas orales de liberacin sostenida estn diseadas para mantener concentraciones
teraputicas del frmaco durante 12 h o ms. La velocidad de absorcin puede controlarse por distintas vas:
recubriendo las partculas del frmaco con ceras u otras sustancias insolubles en agua, incluyendo al principio
activo en una matriz de la que se libera lentamente a lo largo del tracto gastrointestinales o elaborando un
complejo entre el frmaco y resinas de intercambio inico.
Las formas tpicas de liberacin sostenida se han diseado para la presencia del frmaco durante perodos
prolongados. Por ejemplo, la difusin de la clonidina a travs de una membrana proporciona una liberacin
sostenida del frmaco durante 1 semana, y un polmero impregnado de nitroglicerina fijado a un vendaje
adhesivo proporciona una liberacin controlada durante 24 h. Los frmacos de liberacin transdrmica deben
poseer caractersticas adecuadas para la penetracin cutnea y una potencia elevada, ya que la velocidad de
penetracin y el rea de absorcin son limitadas.
Se han formulado muchos preparados de administracin parenteral no intravenosa, con el fin de
proporcionar concentraciones plasmticas sostenidas. En el caso de antibiticos, la inyeccin intramuscular
de sales insolubles (p. ej., la penicilina G benzatina) consigue efectos farmacolgicos clnicamente tiles
durante largos perodos de tiempo. Otros frmacos estn formulados como suspensiones o soluciones en
vehculos no acuosos. As, por ejemplo, la insulina puede inyectarse como suspensin cristalina para
conseguir un efecto prolongado; la insulina amorfa, con una superficie de disolucin mayor, posee un inicio
del efecto rpido y una duracin corta.
BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD
Biodisponibilidad es la proporcin de principio activo (frmaco o metabolito) que entra en la circulacin
general y que, por consiguiente, llega al lugar de accin, as como la velocidad con que ello sucede.
Mientras que las propiedades fisicoqumicas de un frmaco condicionan su potencial de absorcin, las
propiedades de la forma farmacutica (de su diseo y de su manufactura) son determinantes principales de su
biodisponibilidad. Las diferencias en la biodisponibilidad entre diferentes formulaciones de un mismo
frmaco pueden ser clnicamente relevantes.
El concepto de equivalencia entre las formulaciones de un frmaco es importante a la hora de decidir el
tratamiento ms adecuado en cada situacin.
El trmino equivalente qumico (o farmacutico) se refiere a los medicamentos que contienen el mismo
principio activo en la misma cantidad y que cumplen los estndares oficiales; sin embargo, los ingredientes
inactivos de los medicamentos pueden ser distintos.
La palabra bioequivalencia se aplica a los equivalentes qumicos que, administrados a la misma persona
siguiendo la misma pauta, alcanzan concentraciones similares en el plasma y en los tejidos. Los equivalentes
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teraputicos designan dos medicamentos que, administrados a la misma persona y con la misma pauta,
proporcionan esencialmente el mismo efecto teraputico o txico. Se supone que los medicamentos
bioequivalentes son teraputicamente equivalentes.
Con frecuencia, algunos de los problemas teraputicos (p. ej., toxicidad, prdida de eficacia) que ocurren en el
curso de tratamientos prolongados, cuando la enfermedad estaba siendo controlada con una formulacin de un
frmaco, son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes (como en el caso de la digoxina o la
difenilhidantona).
En ocasiones es posible la equivalencia teraputica aunque haya variaciones en la biodisponibilidad. Por
ejemplo, el ndice teraputico (relacin entre la dosis mxima tolerada y la dosis mnima eficaz) de la
penicilina es tan amplio que diferencias moderadas en la concentracin plasmtica debidas a diferencias en la
biodisponibilidad de las formulaciones de penicilina pueden no afectar la eficacia teraputica o la seguridad
del frmaco. Por el contrario, si se tratara de un frmaco con un ndice teraputico relativamente estrecho, las
diferencias en la biodisponibilidad s seran determinantes.
La biodisponibilidad tambin depende de otros factores, como los relacionados con la fisiologa y las
patologas principal y asociadas del paciente.
Este concepto es fundamental para explicarse por que las drogas no tienen siempre la misma magnitud de
efecto
La velocidad a la que se absorbe un frmaco es un factor importante incluso cuando el frmaco se absorbe
totalmente. Puede ocurrir que sea demasiado lenta para alcanzar una concentracin plasmtica teraputica o
tan rpida que se alcancen concentraciones txicas tras cada dosis.
Causas de baja biodisponibilidad
Cuando un frmaco se disuelve rpidamente de su formulacin y atraviesa las membranas con facilidad, la
absorcin tiende a ser completa en la mayora de las vas de administracin. ste no siempre es el caso de los
frmacos administrados va oral Antes de alcanzar la vena cava, un frmaco debe descender por el tracto
gastrointestinales y atravesar la pared intestinal y el hgado, que son lugares donde habitualmente se
metabolizan los frmacos ; por tanto, es posible que el frmaco se metabolice antes de llegar a la circulacin
general. Esta causa de baja biodisponibilidad se denomina metabolismo de primer paso. Muchos frmacos
tienen una baja biodisponibilidad debido a que sufren un elevado metabolismo de primer paso. En muchos
casos (p. ej.,isoproterenol, noradrenalina, testosterona), la extraccin en esos tejidos es tan completa que la
biodisponibilidad es prcticamente cero. Sin embargo, para frmacos con metabolitos activos, las
consecuencias teraputicas de este efecto de primer paso dependen de la contribucin del frmaco o del
metabolito a los efectos farmacolgicos deseables o txicos.
La biodisponibilidad escasa es frecuente en formulaciones para administracin oral de frmacos poco solubles
en agua, que se absorben muy lentamente. Cuando la absorcin es lenta o incompleta, los factores que pueden
afectar la biodisponibilidad son ms numerosos que cuando es rpida o completa. En el primer caso, puede
esperarse una respuesta teraputica mucho ms variable.
La permanencia insuficiente del frmaco en el tracto gastrointestinales es una de las causas ms comunes de
biodisponibilidad escasa. Al ingerir un frmaco, ste no permanece en el tracto gastrointestinales ms de 12
das y en el intestino delgado slo se halla 24 horas. Si el frmaco no se disuelve con facilidad o si es
incapaz de atravesar el epitelio intestinal (frmacos polares, muy ionizados), el tiempo en el que permanece en
el lugar de absorcin puede ser insuficiente. En estos casos, la biodisponibilidad no slo es baja, sino que
tiende a ser muy variable. Adems, otros factores como edad, sexo, actividad, fenotipo gentico, estrs,
enfermedades (p. ej., aclorhidria, sndromes de mala absorcin) o la ciruga gastrointestinales previa, pueden
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alterar e incluso aumentar todava ms las diferencias en la biodisponibilidad.

Las reacciones que compiten con la absorcin pueden reducir la biodisponibilidad. Pueden ser la formacin de
complejos (p. ej., entre tetraciclina e iones metlicos polivalentes), la hidrlisis debida al cido gstrico o a
enzimas digestivas (p. ej., la hidrlisis de la penicilina y el palmitato de cloranfenicol), la conjugacin en la
pared intestinal (p. ej.,la sulfoconjugacin del isoproterenol), la adsorcin por otros frmacos (p. ej.,
digoxina y colestiramina) y el metabolismo por la microflora intestinal.
Estimacin de la biodisponibilidad
El anlisis de la biodisponibilidad a partir de datos sobre la concentracin plasmtica respecto al tiempo suele
requerir 3 medidas: la concentracin plasmtica mxima (pico) del frmaco, el tiempo en que aparece esta
concentracin mxima y el rea bajo la curva concentracin plasmticatiempo
La concentracin plasmtica aumenta al hacerlo la velocidad y el grado de absorcin; cuando la velocidad de
eliminacin del frmaco equivale a la velocidad de absorcin, se alcanza el pico.
Las determinaciones de la biodisponibilidad basadas en la concentracin plasmtica mxima pueden ser
errneas, puesto que la eliminacin empieza inmediatamente despus de que el frmaco llega a la circulacin.
El tiempo en que se alcanza el pico plasmtico depende de la velocidad de absorcin; de hecho, es el ndice
ms utilizado para medir este parmetro. Cuanto ms lenta sea la absorcin, ms tarde se alcanzar el pico.
Sin embargo, a menudo el pico mximo no es un ndice absolutamente definitivo, ya que se trata de un valor
puntual, que depende de la frecuencia en la toma de muestras de sangre y, en caso de que las concentraciones
cercanas al pico describan una curva relativamente plana, de la reproducibilidad de los resultados. Recordar
que la concentracin sangunea de una droga muchas veces no es ndice adecuado de la concentracin en el
sitio de accin.
Dosis nica vs. dosis mltiples.
Aunque para medir la velocidad de absorcin la administracin nica proporciona ms datos que las
administraciones mltiples, la biodisponibilidad puede medirse tras administraciones nicas o tras
administraciones repetidas.
El estudio de los parmetros farmacocinticos tras dosis mltiple posee algunas ventajas, como permitir
representar de manera ms exacta la situacin clnica habitual. Normalmente se consiguen concentraciones
plasmticas superiores a las obtenidas con dosis nica, lo que facilita su determinacin.
Tras administrar dosis repetidas con intervalos regulares durante el perodo correspondiente a 45 vidas
media beta o de de eliminacin, las concentraciones plasmticas deberan alcanzar el estado de equilibrio
estacionario (la cantidad de frmaco absorbido se iguala con la cantidad de frmaco eliminado en cada
intervalo de dosis).
En el caso de los frmacos que se excretan en forma inalterada (sin metabolizar) por la orina, puede estimarse
la biodisponibilidad midiendo la cantidad total de frmaco excretado tras una administracin nica.
Idealmente, debera recogerse la orina durante un perodo correspondiente a 710 vidas medias beta de
eliminacin con el fin de recuperar por completo el frmaco absorbido. En caso de mltiples dosis, la
biodisponibilidad puede determinarse midiendo el frmaco inalterado en orina durante 24h en condiciones de
equilibrio estacionario.
DISTRIBUCIN

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Tras llegar a la circulacin general, el frmaco pasa a los tejidos del organismo. Por lo comn la distribucin
es desigual por las diferencias en la perfusin sangunea, el grado de unin a los tejidos, las variaciones
regionales del pH y la distinta permeabilidad de las membranas celulares.
La velocidad de penetracin del frmaco en el tejido depende del flujo sanguneo, de la masa de tejido y de la
proporcin del frmaco en sangre y en tejido.
En las zonas con una vascularizacin rica se alcanza el equilibrio de distribucin (la velocidad de entrada y la
velocidad de salida son iguales) entre el plasma y el tejido ms rpidamente que en las zonas poco
perfundidas, a no ser que la difusin a travs de las membranas sea un paso limitante. Tras alcanzar el
equilibrio de distribucin, las concentraciones del frmaco (libre y unida a protenas, v. ms adelante) en los
tejidos y en el lquido extracelular quedan reflejadas por la concentracin plasmtica. El metabolismo y la
excrecin tienen lugar simultneamente con la distribucin, lo que determina un proceso dinmico y complejo
.
Volumen aparente de distribucin
El volumen de lquido en el que parece distribuirse o diluirse el frmaco se denomina volumen aparente de
distribucin (el volumen corporal en que tendra que haberse disuelto el frmaco para alcanzar la misma
concentracin que en el plasma). Este parmetro informa sobre la concentracin plasmtica esperada para una
dosis concreta y tambin sobre la dosis requerida del frmaco para obtener una concentracin concreta. Sin
embargo, el volumen aparente de distribucin no proporciona datos sobre el patrn especfico de distribucin.
Cada frmaco se distribuye en el organismo de un modo particular. Algunos tienden a dirigirse a los tejidos
grasos, otros permanecen en el lquido extracelular y, por ltimo, otros se fijan con avidez a tejidos
especficos, como el hgado o el rin.
Muchos frmacos cidos (p. ej., la warfarina y el cido saliclico) se fijan mucho a protenas y, por tanto,
tienen un volumen aparente de distribucin pequeo. Muchos frmacos bsicos (como la anfetamina y la
meperidina) son captados con avidez por los tejidos y su volumen de distribucin es mayor que el volumen de
todo el organismo.
Frmaco unido ligado a protenas
El grado de distribucin de los frmacos en los tejidos depende de su unin a las protenas plasmticas y a
diversos componentes tisulares.
Unin a protenas plasmticas
Los frmacos son transportados en la sangre en parte en solucin (como frmaco libre, no unido) y en parte
fijados a diversos componentes de la sangre (protenas y clulas sanguneas).
El principal determinante de la proporcin entre el frmaco unido y el frmaco libre es la interaccin
reversible entre el frmaco y la protena a la que se fija; esta interaccin sigue la ley de accin de masas.
Muchas protenas plasmticas pueden interaccionar con los frmacos. Las ms importantes son la albmina, la
glucoprotena cida a1 y las lipoprotenas. Los frmacos de naturaleza cida suelen fijarse a la albmina, en
tanto que los de tipo bsico tienden a unirse a una de las dos ltimas o a ambas
Puesto que slo el frmaco libre puede sufrir una difusin pasiva hacia los tejidos y las zonas
extravasculares en las que se ejerce el efecto farmacolgico, la concentracin de frmaco libre refleja
mejor la concentracin del frmaco en el lugar de accin y, por tanto, sus efectos.

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La fraccin libre (proporcin de frmaco libre en relacin a la concentracin total) es un parmetro ms til
que la fraccin unida. La fijacin a las protenas plasmticas influye en la distribucin y en la relacin
aparente entre la actividad farmacolgica y la concentracin plasmtica total del frmaco. A concentraciones
elevadas de frmaco, la cantidad de frmaco unido se aproxima a un lmite mximo, dependiendo del nmero
de sitios de unin disponibles.
Por tanto, se dice que la fijacin es saturable. La saturabilidad es la base de las interacciones por
desplazamiento entre frmacos.
Fijacin a los tejidos.
Los frmacos pueden unirse a muchas sustancias, adems de a protenas. Esta unin puede ser muy especfica,
como es el caso de la fijacin de la cloroquina a los cidos nucleicos. La unin tisular suele involucrar la
asociacin del frmaco con una macromolcula en un medio acuoso. Otro tipo de asociacin que induce a
pensar en una fijacin tisular es la distribucin del frmaco en la grasa corporal. Dado que el tejido adiposo
est poco perfundido, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en l es prolongado.
Reservorio de frmacos.
La acumulacin en los tejidos o en los compartimientos corporales puede prolongar la permanencia de los
frmacos en el plasma y sus acciones porque los tejidos sirven de depsito. A medida que la concentracin
plasmtica disminuye, el frmaco almacenado se va liberando a la circulacin. La localizacin del lugar de
accin y las diferencias relativas en la distribucin tisular tambin pueden ser importantes. El inductor
anestsico tiopental, un tiobarbitrico, es un ejemplo de frmaco cuyo almacenamiento en reservorios
tisulares inicialmente acorta su efecto farmacolgico, pero tras administraciones repetidas lo prolonga. El
tiopental es un hipntico muy liposoluble y se distribuye rpidamente en el cerebro tras la inyeccin
intravenosa nica. La concentracin en el cerebro aumenta en 1 2 minutos, y posteriormente disminuye
rpidamente en el cerebro y ms lentamente la plasmtica. La hipnosis finaliza a medida que el frmaco se
redistribuye desde el cerebro al plasma y hacia los tejidos con perfusin ms lenta, msculo y grasa. Sin
embargo, si se determinan las concentraciones plasmticas durante el tiempo suficiente, puede observarse una
tercera fase de distribucin que representa la liberacin lenta del frmaco acumulado en el tejido adiposo. La
administracin continua de tiopental supone que grandes cantidades de frmaco se almacenan en el tejido
graso, lo cual prolonga el efecto hipntico.
Algunos frmacos se acumulan en las clulas en concentraciones superiores a las alcanzadas en el lquido
extracelular. Esta acumulacin suele implicar la fijacin de frmacos a protenas celulares, fosfolpidos o
cidos nucleicos. Los antipaldicos como la cloroquina destacan por su notable fijacin intracelular, de modo
que pueden alcanzar concentraciones intracelulares en leucocitos y clulas hepticas miles de veces superiores
a las plasmticas. El frmaco almacenado se encuentra en equilibrio con el plasmtico y vuelve al plasma a
medida que se va eliminando del organismo.
Barrera hematoenceflica
Los frmacos llegan al SNC por la circulacin capilar y a travs del LCR. Aunque el cerebro recibe una
proporcin importante del volumen minuto (aproximadamente 1/6), la distribucin de los frmacos en el
cerebro est restringida. Algunos frmacos liposolubles (como el tiopental) entran y ejercen sus efectos
rpidamente, pero muchos otros en particular los ms hidrosolubles penetran en el cerebro con mayor
lentitud. Las clulas endoteliales de los capilares cerebrales estn ms estrechamente unidas entre s que las de
los dems lechos capilares del organismo; esto contribuye a la lenta penetracin de las sustancias
hidrosolubles. Otra barrera importante para los frmacos hidrosolubles son las clulas del tejido glial (los
astrocitos) que forman una vaina pegada a la membrana basal del endotelio capilar.

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El endotelio capilar y la vaina astroctica constituyen la barrera hematoenceflica. Esta barrera es la que
confiere las caractersticas diferenciales de permeabilidad entre estos tejidos y los del resto del organismo, en
los que la barrera corresponde a la pared capilar y no a la clula parenquimatosa. As, los compuestos polares
son incapaces de penetrar en el cerebro, pero pueden acceder al lquido intersticial de la mayora de los dems
tejidos. El concepto de barrera hematoenceflica se defini tras la observacin de que los colorantes polares
podan penetrar en la mayora de los tejidos, pero no en el SNC.
Los frmacos pueden pasar directamente al LCR ventricular a travs del plexo coroideo, y tienen acceso al
tejido cerebral por difusin pasiva desde el LCR. El plexo coroideo tambin es una zona de transporte activo
de cidos orgnicos (como la penicilina) desde el LCR a la sangre.
Los factores principales que determinan la velocidad de penetracin en el LCR o en otras clulas son el
grado de fijacin a las protenas, el grado de ionizacin y el cociente de particin lpido/agua del compuesto.
La velocidad de penetracin en el cerebro es lenta en los frmacos que se unen en gran proporcin a protenas.
En el caso de cidos y bases dbiles ionizados, la penetracin es tan lenta que se considera prcticamente
inexistente.
En otros tejidos del organismo, la perfusin es el determinante principal de la velocidad de distribucin, pero
el SNC est tan bien perfundido que el factor ms importante suele ser la permeabilidad. Sin embargo, en los
tejidos poco perfundidos (p. ej., el msculo y el tejido adiposo), la distribucin se prolonga notablemente,
sobre todo si el tejido tiene mucha afinidad por el frmaco.
ELIMINACIN
Suma de procesos que conducen a la desaparicin (por metabolimo y excrecin) del frmaco del organismo.
METABOLISMO
El hgado es el rgano principal donde se produce el metabolismo de los frmacos (modificaciones qumicas),
pero no es el nico. Algunos metabolitos tienen actividad farmacolgica (v. tabla 2982). Cuando la sustancia
administrada es inactiva pero da lugar a un metabolito activo, el compuesto administrado se denomina
profrmaco, especialmente si ha sido diseado para liberar eficazmente el principio activo.
Reacciones metablicas
El metabolismo de los frmacos supone un amplio espectro de reacciones qumicas:

oxidacin,

reduccin,

hidrlisis,

hidratacin,

conjugacin,

condensacin

isomerizacin.

Las enzimas implicadas en estas reacciones estn presentes en numerosos tejidos, pero, por lo general, se
14

encuentran ms concentradas en el hgado. Para muchos frmacos, el metabolismo se produce en dos fases.
Las reacciones de fase I suponen la formacin de un nuevo grupo funcional o una particin de la molcula
(oxidacin, reduccin, hidrlisis); se trata de reacciones no sintticas.
Las reacciones de fase II conllevan la conjugacin con un compuesto endgeno (p. ej., cido glucurnico,
sulfato, glicina); se trata, pues, de reacciones sintticas. Los metabolitos formados en las reacciones sintticas
son ms polares y ms fcilmente excretados por el rin (en la orina) y por el hgado (en la bilis) que los
formados en las reacciones no sintticas. Algunos frmacos sufren procesos de metabolismo de ambos tipos.
Pese a que se denominan fasesI y II, se trata, como puede verse, de una clasificacin funcional, no secuencial,
de las reacciones de metabolismo de frmacos.
Citocromo P450.
El sistema enzimtico ms importante del metabolismo de fase I es el citocromo P450, una superfamilia
de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidacin de numerosos frmacos por su capacidad de
transferencia de electrones.
Los electrones son aportados por la NADPHcitocromo P450reductasa, una flavoprotena que transfiere
electrones del NADPH (la forma reducida del fosfato dinucletido de nicotinamidaadenina) al citocromo
P450. Las enzimas del citocromo P450 estn agrupadas en 14 familias de genes de mamfero que
comparten secuencias idnticas y 17subfamilias. Se denominan por un smbolo raz (CYP), seguido de un
numeral rabe para la familia, una letra para la subfamilia y otro nmero rabe para el gen especfico.
Las enzimas de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las ms importantes del metabolismo en mamferos.
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los ms importantes en el metabolismo humano. La
especificidad de las enzimas permite explicar muchas interacciones entre frmacos. En la tabla 2983 se
presentan varios ejemplos de frmacos que interaccionan con enzimas especficas del complejo citocromo
P450 (v. tambin Interacciones farmacolgicas, cap.301). Las diferencias genticas entre pacientes pueden
modificar la respuesta clnica.

Conjugacin
La glucuronoconjugacin es la reaccin de fase II ms comn, y es la nica que ocurre en el sistema
enzimtico microsomal heptico. Los glucurnidos se secretan por la bilis y se eliminan por la orina. El
cloranfenicol, el meprobamato y la morfina son algunos ejemplos de frmacos metabolizados por esta va.
La conjugacin con aminocidos, como la glutamina y la glicina, produce metabolitos (p. ej., cido
salicilrico, de la conjugacin de cido saliclico y glicina) fcilmente excretables en la orina, pero que no
suelen secretarse por la bilis. La acetilacin es la va metablica principal de las sulfamidas. La hidralazina, la
isoniazida y la procainamida tambin sufren acetilacin. La sulfoconjugacin es la reaccin entre grupos fenol
o alcohol y un sulfato inorgnico, que deriva en parte de aminocidos que contienen azufre como la cistena.
Los steres de sulfato as obtenidos son polares y se excretan rpidamente en la orina. Algunos ejemplos de
frmacos que forman sulfatos son: paracetamol, estradiol, metildopa, minoxidil y tiroxina. La metilacin es la
principal va metablica para inactivar algunas catecolaminas. La niacinamida y el tiouracilo tambin sufren
procesos de metilacin.
Modificaciones debidas a la edad
Los recin nacidos tienen un sistema enzimtico microsomal heptico slo parcialmente desarrollado y, en
consecuencia, presentan algunas dificultades para metabolizar muchos frmacos (p. ej., hexobarbital,
15

fenazetina, anfetamina y clorpromazina). La experiencia con el cloranfenicol en recin nacidos muestra

claramente las graves consecuencias que se pueden derivar del enlentecimiento de la glucuronoconjugacin.
Dosis equivalentes en mg/kg de cloranfenicol, bien toleradas por pacientes mayores, pueden provocar una
toxicidad grave en los recin nacidos (sndrome del nio gris), asociada a la presencia de niveles plasmticos
elevados de cloranfenicol durante largo tiempo.
A menudo, la capacidad metablica tambin se encuentra disminuida en los pacientes ancianos; esta
reduccin vara en funcin del frmaco y no es tan grave como en los recin nacidos .
VENTANA TERAPUTICA
Es el intervalo de concentraciones plasmticas con mayor probabilidad de ejercer un efecto teraputico.
A pesar de que su aplicacin suele ser general, la ventana teraputica de una poblacin tpica a veces resulta
inapropiada para un paciente determinado.
En los frmacos que se fijan a las protenas plasmticas y en situaciones en las que es previsible una alteracin
en dicha unin, debe ajustarse la concentracin total (fijada + libre) para obtener la concentracin libre
deseada. Por ejemplo, las situaciones en las que se halla reducida la unin a la albmina (a la que se fijan
muchos frmacos cidos) son: enfermedad renal terminal, cirrosis, hipoalbuminemia, quemaduras graves y
embarazo, y se ha observado que durante el estrs aumenta la fijacin a la glucoprotena cidaa1 y a las
lipoprotenas (a las que se unen muchos frmacos alcalinos), mientras que disminuye en las hepatopatas
crnicas. En estas circunstancias, el ajuste de la ventana teraputica se consigue estimando la fraccin libre en
plasma en el paciente y comparndola con la fraccin libre en condiciones normales.
As: la fraccin libre habitual y la concentracin habitual se refieren a la poblacin general, mientras que la
fraccin libre esperada se refiere al paciente en particular.
Para la difenilhidantona, la fraccin libre habitual puede aumentar de 0,1 a un valor esperado de
aproximadamente 0,25 cuando hay una enfermedad renal grave. Por tanto, la ventana teraputica normal para
la concentracin total, 7 a 20 mg/l (30 a 80 m mol/l) se debe ajustar a 3 a 8 mg/l (10 a 30 m mol/l) para
alcanzar concentraciones libres similares.
Variaciones individuales
Las variaciones individuales (recordar la variabilidad de los parmetros farmacocinticas), hacen difcil
predecir la respuesta clnica a un frmaco determinado.
Algunos pacientes pueden metabolizar un frmaco tan rpidamente que no se alcanzan concentraciones
teraputicas ni en el plasma ni en los tejidos; en otros casos, el metabolismo puede ser tan lento que con las
dosis habituales se obtienen concentraciones txicas. Por ejemplo, las concentraciones plasmticas de
difenilhidantona en el estado estacionario oscilan entre 2,5 y >40 mg/l (de 10 a >160 m mol/l) tras
administrar la misma dosis (300 mg) a pacientes diferentes.
Parte de esta variabilidad se debe a diferencias en la cantidad de citocromo P450 la enzima clave
disponible en el hgado y a diferencias en la afinidad de la enzima por el frmaco. Los factores genticos
desempean un papel importante en la determinacin de estas diferencias.
Tambin contribuyen otros factores, como las enfermedades intercurrentes (especialmente las hepatopatas
crnicas) y las interacciones farmacolgicas (sobre todo las que producen induccin o inhibicin del
metabolismo).

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Limitacin de la capacidad metablica

Para casi cualquier frmaco la velocidad de metabolismo por parte de una enzima o sistema enzimtico
alcanza un lmite mximo (lmite de capacidad). A concentraciones teraputicas por lo general slo se ocupa
una pequea fraccin de los centros activos de la enzima, y la velocidad de metabolismo aumenta de manera
proporcional a la concentracin plasmtica. Sin embargo, en algunas ocasiones, se encuentra ocupada la
mayor parte de los centros activos. En estas circunstancias, la velocidad de metabolismo no aumenta en
proporcin a la concentracin plasmtica. El resultado es la limitacin de la capacidad metablica. La
difenilhidantona y el alcohol son dos ejemplos de frmacos con este tipo de metabolismo, lo que explica las
diferencias interindividuales en los niveles plasmticos de difenilhidantona tras la administracin de una
dosis diaria de 300 mg.
EXCRECIN
Proceso por el que un frmaco o un metabolito se elimina del organismo sin modificar ms su forma qumica.
El rin es el principal rgano de excrecin y es el responsable de eliminar las sustancias hidrosolubles. El
sistema biliar tambin elimina algunos frmacos y metabolitos. Aunque los frmacos tambin pueden
eliminarse por otras vas (como el intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y los pulmones), la
contribucin global de estas vas suele ser pequea. La excrecin de los anestsicos voltiles a travs del aire
espirado por los pulmones constituye una excepcin. Aunque la eliminacin por la leche materna no es
demasiado importante para la madre, puede serlo para el lactante.
Recordar que hay cambios relacionados con la edad. La excrecin renal de frmacos disminuye con la edad.
EXCRECIN RENAL
Filtracin glomerular y reabsorcin tubular.
Aproximadamente 1/5 del plasma que llega al glomrulo se filtra a travs de los poros del endotelio
glomerular, el resto se dirige a los tbulos renales por las arteriolas eferentes. Los frmacos unidos a las
protenas plasmticas no se filtran; slo lo hace el frmaco libre. Los principios que rigen la reabsorcin
tubular de los frmacos son los mismos que en el paso a travs de cualquier otra membrana. Los compuestos
polares y los iones son incapaces de difundir de nuevo a la circulacin y se excretan a no ser que exista algn
mecanismo de transporte especfico para su reabsorcin, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la glucosa,
el cido ascrbico y las vitaminas del complejo B.
Efecto del pH urinario.
Aunque el filtrado glomerular que llega al tbulo proximal tiene el mismo pH que el plasma, el pH de la orina
expulsada oscila entre 4,5 y 8,0, lo cual influye enormemente en la velocidad de excrecin de los frmacos.
Puesto que las formas no ionizadas de los cidos y las bases dbiles poco polares tienden a reabsorberse
fcilmente del filtrado tubular, la acidificacin de la orina aumenta la reabsorcin de los cidos dbiles (es
decir, reduce su excrecin) y disminuye la reabsorcin de las bases dbiles (y, por tanto, se excretan con
mayor rapidez). La alcalinizacin de la orina produce los efectos contrarios.
Estos principios pueden aplicarse a determinados casos de sobredosis para aumentar la eliminacin de cidos
o bases dbiles. La alcalinizacin de la orina acelera la eliminacin de cidos dbiles como el fenobarbital o la
aspirina. Por el contrario, la acidificacin puede acelerar la eliminacin urinaria de algunas bases, como la
metanfetamina.
El grado con el que los cambios en el pH urinario alteran la eliminacin renal total del frmaco depende del
17

grado de contribucin de la va renal en la eliminacin total, as como de la polaridad (de la forma no

ionizada) y del grado de ionizacin de la molcula.
Secrecin tubular.
En el tbulo proximal existen mecanismos de secrecin tubular activa que son importantes para la
eliminacin de muchos frmacos (p. ej., la penicilina, la mecamilamina y el cido saliclico). Este proceso
requiere energa, as que los inhibidores metablicos pueden bloquearlo. La capacidad de secrecin puede
saturarse a concentraciones elevadas y cada sustancia posee su velocidad mxima de secrecin caracterstica,
denominada transporte mximo.
Los aniones y los cationes disponen de mecanismos de transporte independientes. Normalmente, el sistema
secretor de aniones elimina metabolitos conjugados con glicina, sulfatos o cido glucurnico. Los distintos
compuestos aninicos compiten entre s por la secrecin. Esta competencia puede utilizarse con finalidad
teraputica; por ejemplo, el probenecid bloquea la secrecin normalmente rpida de la penicilina, lo que
permite mantener una concentracin plasmtica de penicilina elevada durante ms tiempo. Los cationes
orgnicos tambin compiten entre s, pero habitualmente no lo hacen con los aniones.
EXCRECIN BILIAR
Los frmacos y los metabolitos que se excretan en cantidades elevadas por la bilis son transportados a travs
del epitelio biliar en contra de un gradiente de concentracin que requiere un proceso de secrecin activa. Este
mecanismo de transporte puede saturarse cuando hay concentraciones plasmticas del frmaco elevadas
(transporte mximo) y sustancias con propiedades fisicoqumicas similares pueden competir por la excrecin
a travs de esta va.
La excrecin biliar es facilitada por diversos factores, como un Peso molecular mayor de 300 g/mol (por lo
general, las molculas ms pequeas se eliminan en cantidades nfimas), la presencia simultnea de grupos
polares y lipfilos y la conjugacin (especialmente con cido glucurnico).
Cuando un frmaco sufre secrecin biliar y se reabsorbe en el intestino, se produce la denominada circulacin
enteroheptica. Los frmacos conjugados que se secretan en el intestino tambin sufren una circulacin
enteroheptica cuando se hidroliza el conjugado y se reabsorbe el frmaco. La excrecin biliar es una va de
eliminacin del organismo que depende del hecho de que la circulacin enteroheptica sea incompleta; es
decir, cuando no se reabsorbe en el intestino todo el frmaco secretado.

MONITORIZACIN DEL TRATAMIENTO FARMACOLGICO

No siempre es posible disponer de una medida directa del efecto teraputico deseado. Para muchos frmacos
se emplean otras alternativas: determinacin de marcadores bioqumicos u, ocasionalmente, signos de
toxicidad (p. ej., acfenos para salicilatos, nistagmus para difenilhidantona).
La monitorizacin de la concentracin plasmtica es un procedimiento alternativo que puede proporcionar una
estimacin ms fcil y rpida de la dosis requerida que la observacin aislada de los efectos teraputicos. La
monitorizacin puede determinar cundo se alcanza un rango teraputico ideal y puede ayudar a mantenerlo.
No siempre esta concentracin es correlato fiel de la concentracin alcanzada en el sitio de accin
Las concentraciones plasmticas pueden servir algunas veces como gua primaria en la estrategia de
administracin de frmacos con estrecho margen de seguridad, digital, teofilina, difenilhidantona, propanolol,
etc . La utilizacin de la monitorizacin de las concentraciones plasmticas puede depender del frmaco de
18

la situacin clnica .
La frecuencia de la monitorizacin depende del frmaco, de la precisin de medidas previas y de cambios en
diferentes factores que afectan la respuesta al frmaco. Por ejemplo, en un paciente con insuficiencia cardaca,
los niveles de digoxina deben ser medidos slo ocasionalmente si la salud del paciente es estable y si el
tratamiento establecido no se modifica; sin embargo, deben ser medidos ms frecuentemente si la salud se
deteriora o si se aaden frmacos que interaccionan con la digoxina (p. ej., amiodarona, quinidina). Los
niveles de teofilina probablemente deberan ser monitorizados a diario en pacientes en servicios de cuidados
intensivos, en especial si presentan insuficiencia cardaca, edema pulmonar u obstruccin area grave. En este
caso, el metabolismo del frmaco est reducido y vara de manera importante con el tiempo en el mismo
paciente.
Factores que complican la monitorizacin
La presencia de metabolitos activos complica la monitorizacin plasmtica. Por ejemplo, el antiarrtmico
procainamida es acetilado para formar un metabolito activo, la Nacetilprocainamida. Los ndices de
acetilacin varan debido a diferencias genticas ,2/3 partes del frmaco se excretan por orina sin cambios
(como procainamida); el resto es excretado por va renal en su forma acetilada. De esta manera, la correlacin
entre la respuesta teraputica y la concentracin plasmtica de la procainamida en acetiladores rpidos con
deterioro de la funcin renal ser diferente que en aquellos acetiladores lentos con una funcin renal normal.
Tanto procainamida como su metabolito activo deberan ser monitorizados, en especial en enfermos renales.
El retraso en la respuesta farmacolgica puede tambin complicar la monitorizacin. El efecto de la digoxina
en el corazn suele estar retrasada ya que el frmaco necesita un tiempo para redistribuirse a sus sitios activos.
Por tanto, las concentraciones de digoxina no deberan ser medidas en las primeras 6 h despus de su
administracin, incluso en administraciones por va i.v. En ese tiempo, las concentraciones plasmticas no
reflejan las concentraciones activas y varan rpidamente.

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