AMPK: Regulador Metablico Maestro

La proteincinasa estimulada por el AMP (AMPK) fue descubierta

como una enzima que inhiba preparaciones de acetil.CoA carboxilasa
(ACC) y 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa,
HMGR) y que era inducida por AMP. La AMPK induce una cascada de
eventos en las clulas en respuesta a los constantes cambios de
energa de estas. El papel de la AMPK en la regulacin de la carga de
energa de la clula coloca a esta enzima en un punto central de
control para mantener la homeostasis de energa. Evidencia reciente
demuestra que la actividad de la AMPK puede tambin ser regulada
por estmulos fisiolgicos, independientemente de la carga de energa
de la clula, incluyendo hormonas y nutrientes.
Una vez activada, la fosforilacin mediada por la AMPK cambia a la
clula de consumir ATP en forma activa (biosntesis de cidos grasos y
colesterol) a la produccin activa de ATP (oxidacin de cidos grasos y
glucosa). Estos eventos son iniciados rpidamente y se los refiere
como procesos de regulacin en el corto plazo. La activacin de la
AMPK tambin tiene efectos a largo plazo a nivel de expresin de
genes y sntesis de protenas. Otras actividades importantes que se
atribuyen a la AMPK son regulacin de la sntesis y secrecin de
insulina en las clulas beta del pncreas y modulacin de funciones
hipotalmicas involucradas en la regulacin de la saciedad.
Posteriormente se discute como estas dos ltimas funciones afectan la
obesidad y la diabetes.
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Estructura de la AMPK
La AMPK de mamferos es una enzima trimrica compuesta de una
subunidad- cataltica, y de las subunidades no catalticas y .
Existen dos genes que codifican isoformas de las subunidades y
(1, 2, 1 y 2) y tres genes que codifican isoformas de la subunidad
(1 - 3). La isoforma 2 es la subunidad de la AMPK que
predominantemente se encuentra en el msculo esqueltico y
cardaco, mientras que, las isoformas 1 y 2 estn distribuidas en
forma equitativa en la AMPK del hgado. En las clulas b del pncreas
la isoforma 1 es predominante.

La mitad del N-terminal de las subunidades tiene un dominio

cataltico tpico de cinasa serina/treonina. La interaccin con las
subunidades y se realiza con la mitad del C-terminal de las
subunidades . Las subunidades de la AMPK de las levaduras estn
modificadas por lpidos como el cido mirstico. La mistirilizacin de la
AMPK puede ser la responsable de la asociacin con la membrana de
esta enzima en los mamferos. La parte central de las subunidades
tiene un dominio de unin para el glicgeno. Este dominio esta
estrechamente relacionado al N-terminal de la isoamilasa y dbilmente
relacionado a dominios de subunidades de fosfatasa dirigidas al
glicgeno y a varias protenas que se unen al almidn. La proximidad
de la AMPK a las reservas de glicgeno le permite efectuar cambios
rpidos en el metabolismo del glicgeno en respuesta a cambios en las
demandas metablicas. Se ha demostrado que las subunidades g de la
AMPK contienen sitios de unin para nucletidos de forma similar a los
dominios de la cistationina -sintasa (CBS). En verdad, estudios de
asociacin directa del AMP indican que el AMP se une a las
subunidades por un par de dominios CBS.
Es de importancia clnica la observacin de que mutaciones de los
dominios CBS de la subunidad 2 (smbolo del gen PRKAG2) estn
asociadas con el sndrome Wolff-Parkinson-White y la cardiomiopata
hipertrfica familiar. Una alteracin hereditaria adicional que se asocia
con mutaciones del gen PRKAG2 es una condicin cardiaca severa
llamada enfermedad de almacenamiento del glicgeno hereditaria letal.
Esta alteracin se debe a una sustitucin nica de un aminocido de
glutamato por arginina en la posicin 531 (R531Q).
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Regulacin de la AMPK
La AMPK se activa por fosforilacin por accin de una o ms AMPK
cinasas (AMPKKs). En ausencia de fosforilacin no se detecta
actividad de la AMPK para sus sustratos. La fosforilacin de la AMPK
se da en la subunidad en la treonina 172 (Tre 172) que se encuentra
en el asa de activacin. Una cinasa que activa a la AMPK es la cinasa cinasa dependiente de Ca2+ calmodulina (CAMKKb) que fosforila y
activa a la AMPK en respuesta a concentraciones altas de calcio.
Datos recientes han demostrado que la cinasa de treonina, LBK1,
codificada en el gen supresor de tumor del sndrome Peutz-Jeghers, es
necesaria para la activacin de la AMPK en respuesta al estrs. La

perdida de la actividad de la LBK1 en el hgado del ratn adulto lleva a

la perdida completa de la actividad de la AMPK y se asocia con
hiperglicemia. La hiperglicemia se debe en parte a un incremento en la
trascripcin de genes gluconeognicos. De particular importancia es el
incremento en la expresin del receptor activado de proliferacin del
peroxisoma- "peroxisome proliferator-activated receptor-" (PPAR-)
co-activador 1 (PGC-1) que maneja la gluconeognesis. La
disminucin de la actividad del PGC-1 resulta en la normalizacin de
los niveles de glucosa sangunea en ratones deficientes de LBK1.
Como su nombre lo indica, la AMPK tambin es regulada por el
AMP. Los efectos del AMP son: una activacin alostrica directa y el
hacer a la AMPK un mal sustrato para la defosforilacin. Debido a que
el AMP afecta tanto la proporcin de fosforilacin de la AMPK en la
direccin positiva y de defosforilacin en la direccin negativa, la
cascada es ultrasensible. Esto implica que una pequea elevacin en
los niveles de AMP puede inducir un incremento dramtico en la
actividad de la AMPK. La actividad de la adelinato-cinasa, que cataliza
la reaccin que se indica a continuacin, asegura que la AMPK sea
altamente sensible a pequeos cambios en el radio intracelular de
[ATP]/[ADP].

2 ADP > ATP + AMP

Tambin existe regulacin alostrica negativa de la AMPK y este
efecto se hace por la fosfocreatina. Como se indico anteriormente, las
unidades de la AMPK tienen un dominio para unirse al glicgeno
(GBD). En el msculo, un alto contenido de glicgeno reprime la
actividad de la AMPK y esto seguramente es el resultado de la
interaccin entre el dominio que se une al glicgeno de la enzima con
el glicgeno, aunque esto no se ha demostrado directamente. Como se
sugiere anteriormente, el GBD de la AMPK permite la asociacin de la
enzima con la regulacin del metabolismo del glicgeno al colocar a la
AMPK cerca de uno de sus sustratos la glicgeno sintasa.
Tambin se ha demostrado que la AMPK es activada por
receptores que estn acoplados a la fosfolipasa C- (PLC-) y por
citocinas secretadas por el tejido adiposo (adipocinas) tales como
la leptina y la adiponectina.
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Objetivos de AMPK
Las cascadas de sealizacin que se inician por la activacin de la
AMPK tienen efectos en el metabolismo de glucosa y lpidos, expresin
de genes y sntesis de protenas. Estos efectos son ms importantes
para la regulacin de eventos metablicos en el hgado, msculo
esqueltico, tejido adiposo, y pncreas.

Demostracin del papel central de la AMPK en la regulacin del

metabolismo en respuesta a eventos como estrs inducido por
nutrientes o ejercicio. Varios de los blancos conocidos de la AMPK se
han incluido as como tambin varias vas metablicas cuyo flujo se
afecta por la activacin de la AMPK. Las flechas indican efectos
positivos de la AMPK, mientras que las lneas T indican efectos

inhibitorios. Refirase al texto para la definicin de abreviaciones de las

enzimas.
La toma de glucosa, por parte del msculo, constituye el >70% de
la glucosa que se saca de la sangre en los humanos. Por tanto,
debera ser obvio que este evento es extremadamente importante para
la homeostasis general de la glucosa, teniendo en cuenta, por
supuesto, que la toma de glucosa por parte del corazn y de los
adipositos no puede excluirse de esta consideracin. Un hecho
importante relacionado con la toma de glucosa por el msculo es que
este proceso se encuentra marcadamente impedido en individuos con
diabetes tipo-2. La toma de glucosa se incrementa dramticamente en
respuesta al estrs (como la isquemia) y el ejercicio y se estimula por
el reclutamiento de transportadores a la membrana celular,
primariamente GLUT4 que es inducido por la insulina. El reclutamiento
de receptores independientes de la insulina tambin ocurre en el
msculo esqueltico en respuesta a la contraccin (ejercicio). La
activacin de la AMPK juega un papel importante en la induccin del
reclutamiento de GLUT4 a la membrana celular, aunque es to no es
exclusivo de la activacin de la AMPK. Adems, hay alguna
demostracin de que la AMPK puede regular el transporte de glucosa
por medio del transportador GLUT1. Un incremento en la toma de
glucosa resultara en un incremento en la gluclisis y en la produccin
de ATP.
Bajo condiciones de isquemia / hipoxia en el corazn de la
activacin de AMPK conduce a la fosforilacin y activacin de la
actividad de la quinasa de la fosfofructoquinasa-2, PFK-2 (6 fosfofructo2-quinasa). El producto de la accin de la PFK-2 (fructosa-2,6bisfosfato, F2, 6BP) es uno de los ms potentes reguladores de la tasa
de flujo a travs de la gliclisis y la gluconeognesis. En el hgado la
fosforilacin mediada por PKA de la PFK-2 da lugar a la conversin de
la enzima a partir de una quinasa que genera F2, 6BP a una fosfatasa
que elimina el 2-fosfato reduciendo as los niveles de la potente
activador alostrico de la enzima glucoltica 6-phosphfructo-1-quinasa,
PFK-1 y la alostrico potente inhibidor de la enzima gluconeognica
fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (F1,-6BPase). es importante sealar que
como muchas enzimas, existen mltiples isoformas de PFK-2 (al
menos 4), y ni el hgado ni las isoformas del msculo esqueltico
contiene la AMPK sitios de fosforilacin que se encuentran en los
cardacos y inducible (iPFK2) isoformas de PFK-2. Para obtener ms
informacin detallada sobre las diversas formas de PFK-2 vaya a

la Gluclisis pgina. Inducible PFK-2 se expresa en el linaje de

monocitos / macrfagos en respuesta a los estmulos pro-inflamatorios.
La capacidad de activar la actividad de cinasa por fosforilacin de PFK2 en el tejido cardaco y los macrfagos en respuesta a los condiciones
isqumicas permite que esas clulas para seguir teniendo una fuente
de ATP a travs gluclisis anaerbica. Este fenmeno es reconocido
como el efecto Pasteur: una aumento de la tasa de gluclisis en
respuesta a la hipoxia. De patolgico importancia es el hecho de que la
forma inducible de la PFK-2 se encuentra comnmente expresado en
muchas clulas tumorales y esto puede permitir AMPK a desempear
un papel importante en la proteccin clulas tumorales de estrs
hipxico. En efecto, las tcnicas para agotar la AMPK en el tumor
clulas han demostrado que estas clulas se sensibilizan a estrs
nutricional a prdida de la actividad de AMPK.
Considerando que, el estrs y el ejercicio son inductores potentes
de La actividad de AMPK en el msculo esqueltico, los reguladores
adicionales de su actividad tienen han identificado. Sensibilizantes a la
insulina de los medicamentosla familia tiazolidindiona (activadores de
PPAR-,
ver
ms
abajo),
as
como
el
frmaco metforminahipoglucemia ejercer una parte de sus efectos a
travs de la regulacin de la actividad de AMPK. Como se ha indicado
anteriormente, la actividad de la AMPK quinasa activacin, LKB1, es
fundamental para la regulacin del flujo y gluconeognica homeostasis
de la glucosa consecuente. La accin de la metformina en la reduccin
de la sangre los niveles de glucosa requiere la actividad de LKB1 en el
hgado para esta funcin. Tambin, varias adipocinas (hormonas
secretadas por el adipocito) ya sea estimular o inhibir la activacin de
AMPK: la leptina yadiponectina se ha demostrado que estimula la
activacin de AMPK, mientras que, la resistina inhibe la activacin de
AMPK.
Dentro del msculo esqueltico y el corazn, la activacin de la
AMPK lleva a la fosforilacin e inhibicin de la acetil-CoA carboxilasa
(ACC). Esta inhibicin resulta en la cada en el nivel de malonil-CoA
que en si mismo es un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa I
(CPT I). Con la cada en el inhibidor de la CPT I ocurrir un incremento
concomitante de la -oxidacin de los cidos grasos en la mitocondria.
Un incremento en la oxidacin de los cidos grasos, como los
incrementos en la gluclisis, llevara a aumentar la produccin de ATP.
Adems de la ACC, se ha demostrado que la AMPK fosforila y as
regula las actividades de la HMG-CoA reductasa (HMGR); lipasa
sensible a hormonas (HSL); glicerofosfato aciltransferasa (GPAT);

malonil-CoA decarboxilasa (MCD;); sintasa de glicgeno, (GS) y creatin

cinasa (CK). Por tanto, los efectos de la activacin de la AMPK no
solamente afectan la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de
los cidos grasos sino a toda la homeostasis energtica incluyendo al
metabolismo del glicgeno, metabolismo del colesterol y de la
fosfocreatina.
Los efectos en el corazn que se tienen por activacin de la AMPK
tambin incluyen la fosforilacin de la sintasa de oxido nitrito endotelial,
eNOs, en el endotelio cardiaco. La fosforilacin de la eNOs mediada
por la AMPK lleva a un incremento en su actividad y
consecuentemente a la produccin de oxido ntrico (NO) y esto provee
una asociacin entre el estrs metablico y la funcin cardiaca. En las
plaquetas, la accin de la insulina lleva a un incremento en la actividad
de la eNOs que se debe a su fosforilacin por parte de la AMPK. La
activacin en la produccin de NO en las plaquetas conduce a una
disminucin en la agregacin plaquetaria inducida por la trombina, de
esta forma, se limita los efectos pro-coagulantes de la activacin
plaquetaria. La respuesta de las plaquetas a la accin de la insulina
claramente indica por que la alteracin en la accin de la insulina es un
factor importante que contribuye al desarrollo del sndrome metablico.
La activacin de la AMPK no solamente realiza sus efectos en la
actividad Enzimtica por medio de la fosforilacin, existen efectos
marcados en la expresin de un nmero de enzimas glucolticas y
lipognicas en el hgado y en el tejido adiposo. Se incluyen en esta lista
los genes para las isoformas hepticas de la piruvato cinasa (L-PK),
sintasa de cidos grasos (FAS), y la ACC. La activacin de la AMPK
conduce a la disminucin del nivel de SREBP, un factor de trascripcin
que es un regulador clave en la expresin de varias enzimas
lipognicas. Otro factor de trascripcin que se reduce en respuesta a la
activacin de la AMPK es el factor nuclear heptico 4 HNF4 que es
un miembro de la superfamilia de hormonas esteroides/tiroideas. Se
sabe que el HNF4a regula la expresin de varios genes hepticos y de
las clulas del pncreas como el transportador GLUT2, L-PK y
preproinsulina. De significado clnico es el hecho de que mutaciones en
el HNF4a son responsables de la diabetes que aparece en los jvenes
denominada, MODY-1 (maturity-onset diabetes of the young).
Evidencia reciente indica que la recientemente descubierta protena,
ChREBP (carbohydrate-reponse-element-binding) es tambin blanco
de la AMPK en el hgado. La ChREBP esta implicada en la regulacin
de trascripcin de la L-PK.

El blanco de las drogas de la clase de la tiazolidinediona que se

utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2 es el PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptor ), que en si mismo puede
ser un blanco de la AMPK. El co-activador de trascripcin, p300, es
fosforilado por la AMPK que inhibe la interaccin del p300 no
solamente con PPAR sino tambin con el receptor del acido retinoico,
recertor X retinoico, y receptor tiroideo. Otro factor de trascripcin
blanco de la AMPK es la protena llamada FKHR (ahora conocida con
el nombre de Fox01). Fox01 esta involucrado en la activacin de la
expresin de la glucosa-6-fosfatasa y por tanto, la perdida de la
actividad de Fox01 en respuesta a la activacin de la AMPK llevara a
una disminucin en la secrecin de glucosa por parte del hgado.
La activacin de la AMPK en respuesta a la hipoxia tiene efectos en
la proporcin de sntesis de protenas. El factor de traduccinelongacin del hgado, eEF2 es un blando de fosforilacin a la
activacin de la AMPK. La AMPK fosforila y activa la cinasa que
fosforila al eEF2 (eEFK) lo que lleva a una inhibicin de la sntesis
proteica. Otro sustrato indirecto de la AMPK que tiene un papel en la
sntesis de protenas es mTOR, que es blanco de la rapamicina. Una
descripcin detallada del papel de mTOR en la regulacin de la sntesis
proteica puede encontrarse en la pgina de Sntesis de protenas.
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Relevancia de la AMPK en la Diabetes Tipo 2

Una prdida de combustible se produce en el metabolismo de la
obesidad y esta alteracin es uno de los principales patgenos
factor tipo 2 diabetes. La resistencia a la insulina asociada a la diabetes
tipo 2 es ms profundo a nivel de msculo esqueltico ya que este es
el sitio principal de la glucosa y la utilizacin de cidos grasos. Por lo
tanto, una comprensin de cmo activar AMPK en el msculo
esqueltico podra ofrecer importantes beneficios en el tratamiento
farmacolgico tratamiento de la diabetes tipo 2. Como se indic
anteriormente, ya se ha demostrado que la metformina y la
tiazolidindiona drogas ejercen algunos de sus efectos a travs de la
activacin de AMPK. En el contexto de no-farmacolgico, se produce la
activacin de AMPK en respuesta al ejercicio, una actividad conocida
por tener un beneficio significativo para el tipo 2 diabticos.

Dado que esta discusin anterior ha dejado claro, AMPK sirve

como sensor de un maestro de energa y cuya actividad se activa en
respuesta a los cambios en la nutricin condicin, a fin de modular los
tejidos especficos de las rutas metablicas. Otra protena (que
originalmente fue descubierto en la levadura en respuesta a la
restriccin de caloras) que desempea un papel importante en
respuesta a la privacin de nutrientes es SIRT1. SIRT1 es un sirtuin
miembro de la familia de protenas que funcionan como
NAD+ dependientes de la protena deacetylases. Hay siete sutuins
mamferos. Los mamferos son homlogos sirtuins protenas de la
levadura silencio informacin regulador 2 (Sir2). SIRT1 cataliza
deacetylation lisina de protenas objetivo junto a la hidrlisis de NAD +.
Algunos de los objetivos de SIRT1 son las histonas, factores de
transcripcin y transcripcin co-reguladores.
Como ya se ha discutido, la funcin principal de AMPK es
phosphorylate y, as regular la actividad de numerosas enzimas
metablicas. Sin embargo, si la ATP agotamiento prolongado sigue
siendo AMPK se phosphorylate una serie de transcripcin factores de
transcripcin y co-reguladores como HNF-4, FoxO3, PGC1
(proliferador de peroxisoma activados por los receptores- co-activador
1) y P300. Resulta que estos factores son tambin objetivos de la
regulacin por SIRT1. Gustar SIRT1, AMPK se ha propuesto como una
de varias molculas que participan en la regulacin de la longevidad de
los mamferos. AMPK puede aumentar la vida til de la ronda
gusano C. elegans y el envejecimiento en ratas, el nivel de AMPK es la
disminucin de la fosforilacin relativa a los animales jvenes.
En el msculo esqueltico, AMPK fosforila PGC1 conduce a un
mayor biognesis mitocondrial y la oxidacin de cidos grasos. Ambos
efectos de PGC1 requieren SIRT1. Adems, AMPK activado PGC1
resultados en un aumento de GLUT4 presentacin en las membranas
celulares del msculo esqueltico resulta en un aumento de la glucosa
captacin, otro efecto que requiere SIRT1 actividad. De hecho, se
postula que muchos de los efectos reguladores de genes de AMPK en
el msculo esqueltico, de hecho, el resultado de la fosforilacin
PGC1. SIRT1 Se ha demostrado que deacetylate y activar PGC1 a
los promotores de varios genes implicados en cidos grasos utilizacin
y la respiracin mitocondrial. Por lo tanto, es probable que SIRT1
AMPK y acciones que regulan la oxidacin de lpidos y la biognesis
mitocondrial convergen a travs de la accin de PGC1.

En el hgado AMPK activa la oxidacin de cidos grasos a travs

de la activacin de PGC1 as como sus efectos sobre otras enzimas
de la lipognesis se ha descrito anteriormente (por ejemplo, SREBP y
FAS). Adems, la sntesis heptica de colesterol se inhibe AMPK por
acciones a nivel de SREBP y HMGR. SIRT1 tambin regula heptica el
metabolismo del colesterol a travs de deacetlyation y la activacin de
los LXR nucleares receptores. En este contexto, un objetivo de la ATP
LXR es vinculante casete transportista A1 (ABCA1) que ha participado
en el transporte de colesterol de tejidos a la circulacin y su posterior
interaccin con HDLs (esto es transporte inverso de colesterol). SIRT1
tambin disminuye la lipognesis a travs de reducciones en SREBP
niveles. La capacidad de la AMPK y SIRT1 a efecto las reducciones en
SREBP sugiere que estas dos protenas pueden participar en la misma
ruta que AMPK activa SIRT1 y SIRT1 feeds-de nuevo a activar AMPK.
Considerando que hay una convergencia de AMPK y SIRT1 accin
sobre la oxidacin de lpidos en el msculo esqueltico, existe una
divergencia de sus acciones en el hgado en el nivel de la
gluconeognesis. En el estado priva de nutrientes (por ejemplo, el
ayuno) SIRT1 heptica activa PGC1 lo que aumenta la oxidacin de
cidos grasos y gluconeognesis. Sin embargo, el ayuno en los
resultados AMPK mediada por la inhibicin de la gluconeognesis, al
mismo tiempo, el aumento de la oxidacin de cidos grasos. El efecto
negativo de la AMPK en la gluconeognesis no implica PGC1
reglamento. En ayunas el pncreas libera glucagn, que ejerce
numerosas efectos sobre el metabolismo de la glucosa heptica. El
glucagn induce la translocacin nuclear de la protena TORC2
(transductor de la actividad regulada CREB 2), que luego se une y
activa CREB (cAMP respuesta elemento vinculante de la protena).
CREB estimula gluconeognesis y la oxidacin de cidos grasos a
travs de la induccin de la unin a la PGC1 promotores de FoxO1a y
HNF-4 lo que aumenta la transcripcin de la gluconeogenic enzimas
PEPCK y glucosa 6-fosfatasa. Cuando los niveles de ATP son bajos o
bajo condiciones de estrs, la activacin de AMPK inhibe la
gluconeognesis heptica porque AMPK fosforila TORC2 que
secuestra en el citoplasma lo que la inactivacin de CREB. AMPK
Tambin se ha propuesto a phosphorylate e inhibir HNF4. Estos
efectos de heptica sobre la activacin de AMPK inductivo suscitado a
travs de seales glucagn.
Nuevos enfoques teraputicos para la intervencin de la diabetes
tipo 2 incluyen activadores de molculas pequeas de SIRT1. En
estudios en ratones sobreexpresin de SIRT1 resultados en la mejora

de la tolerancia a la glucosa y el aumento de la excrecin de insulina

en respuesta a la administracin de glucosa. Ambos efectos del
aumento de SIRT1 accin ser beneficiosa en el tratamiento de la
diabetes tipo 2. AMPK es ya objeto de varios clases de frmacos
utilizados
en
el
tratamiento
de
la
diabetes
tipo
2,
incluyendo metformina y tiazolidindionas, TZDs. Habida cuenta de la
efectos de la AMPK y SIRT1 en el metabolismo, y su convergencia en
muchos de estos procesos, parece lgico suponer que las futuras
terapias de la diabetes combinar ambos AMPK y los activadores de
SIRT1 para bajar la glucosa en sangre y aumento la sensibilidad a la
insulina.
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AMPK Relacionados con Quinasas

La evidencia reciente ha identificado al menos 12 enzimas que
estn relacionadas con AMPK a nivel de homologa en el dominio
cataltico. La AMPK relacionados con la familia-cinasa de cinasa se
refiere a la AMPK-RK familia. Estos AMPK-RK familia enzimas son
BRSK1, BRSK2, NUAK1, NUAK2, SIK1, SIK2, SIK3, MARK1, MARK2,
MARK3, MARK4 y MELK.
BRSK1 BRSK2 cerebro y son especficos de serina/treonina
quinasas
1
y
2,
respectivamente
(brain-specific
serine/threonine kinase).
NUAK1 refiere a AMPK nucleares relacionadas con la cinasa
(nuclear AMPK-related kinase). El gen NUAK1 tambin se denomina
AMPK-cinasa relacionados 5 (ARK5). NUAK2 tambin se llama
SNF1/AMPK-related cinasa (SNARK). El SNF1 gen fue identificado
como un mutante en la levadura que eran defectuosos en la utilizacin
de sacarosa y, por tanto, recibi el nombre de sacarosa no
fermentadores (sucrose non-fermenting). El SNF1 gen est
relacionado con el apareamiento de tipo cambio de genes de la
levadura (mating-type switching). Hay varios SNF y SWI miembros de
la familia en eucariotas. Estos genes, a que se refiere como SNF/SWI,
son factores que controlan la transcripcin de genes a travs de la
modulacin de la cromatina estructura.
SIK se refiere a la sal-cinasa inducida (salt-induced kinase) que
originalmente se encontr que se expresa en las glndulas adrenales
de las ratas alimentadas con una dieta alta en sal. SIK2 fue identificado

como un SIK1 genes relacionados con la expresada en adiposo los

tejidos y tambin a ser el mismo que el gen QIK (por cinasa inducida
por Qin, donde Qin es el nombre de un oncogn identificado en aves
sarcoma virus 31). SIK3 un tercer miembro de la familia y SIK es
tambin conocido como QSK.
MARK14 son microtubular afinidad regulacin cinasas 1 a 4
(microtubule affinity-regulating kinases). Estos cuatro fueron cinasas
identific por primera vez en el cerebro sobre la base de su capacidad
para regular y phosphorylate la disociacin de las protenas asociadas
a microtbulos (MAPs) de microtbulos.
MELK es la madre embrionarias leucina cremallera cinasa
(maternal embryonic leucine zipper kinase).
Gustar regulacin de AMPK por la LKB1 cinasa, 11 de ellas
relacionadas con la AMPK los miembros de la familia tambin estn
sujetos a regulacin LKB1 mediada. MELK es el nico miembro de la
familia no demostrado ser un sustrato para LKB1. Varios de estos
AMPK-RK familia miembros se ha demostrado que tambin tienen un
importante papel en la regulacin del metabolismo procesos (as como
otras funciones que no estn definidos en este debate).
La actividad de NUAK2 ha demostrado ser reguladas por la
privacin de glucosa, ER estrs, estrs oxidativo, y la elevacin en los
niveles celular AMP. Estos resultados sugieren que NUAK2 y AMPK
estn regulados por muchos de los mismos estmulos. Sin embargo, a
diferencia de AMPK que se activa por la diabetes de drogas
metformina (Glucophage), NUAK2 baja actividad es regulada. En
NUAK2 ratones knock-out existe un mayor tipo de trastorno metablico,
y mostrar un tipo de inicio en la madurez de la diabetes.
El tejido con los ms altos niveles de expresin SIK2 es el tejido
adiposo. SIK2 Se ha demostrado que la insulina phosphorylate
sustrato-1 del receptor de la protena (IRS1) sobre el mismo residuo
que sea serina fosforilados por AMPK (serina 794). Esto sugiere que
SIK2 puede ser importante en la regulacin de la insulina mediada por
transduccin de seales en los acontecimientos. Adems, inhibe SIK2
CREB de genes mediante expresin por phosphorylating TORC2 en el
mismo lugar que AMPK (ver seccin supra).