A MIS PADRES POR EL APOYO

BRINDADO Y AL DOCENTE POR SUS

SABIAS ENSEANZAS

INDICE
DEDICATORIA
INTRODUCCIN
BREVE HISTORIA DE LOS HALLAZGOS GENTICOS EN EL
SNDROME DE NOONAN Y RELACIONADOS
EL SNDROME DE NOONAN
DESCRIPCIN CLNICA
Cardiopata
Fenotipo facial
Alteraciones esquelticas
Otras anomalas asociadas
Retraso psicomotor / R. mental
Ditesis hemorrgica
Displasia linftica
Anomalas oculares
Anomalas auditivas
Anomalas genitourinarias
Alteraciones cutneas y de la pigmentacin:
DIAGNSTICO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Sndrome de Turner
S. Cardiofaciocutneo
S. Costello
S. Leopard
Neurofibromatosis tipo 1
S. Williams
S. Aaskorg
CORRELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO
DIAGNSTICO PRENATAL
SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO
PROBLEMAS ESPECFICOS POR GRUPOS DE EDAD
Periodo neonatal
Periodo de lactante (1 mes a 1 ao)
Edad 1-5 aos
Edad 5-13 aos
Adolescencia
Vida adulta
Tratamiento de las manifestaciones clnicas
Alteraciones cardiovasculares
Retraso psicomotor/problemas de aprendizaje
Problemas de alimentacin
Ditesis hemorrgica
Retraso de crecimiento
ASESORAMIENTO GENTICO
Asesoramiento de los padres
En caso de un progenitor afecto
En caso de mutacin de novo
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA

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INTRODUCCIN
El sndrome de Noonan (SN) es un trastorno gentico de herencia
autosmica dominante relativamente frecuente. Clsicamente se ha
descrito como la asociacin de talla baja, dismorfias craneofaciales
(fundamentalmente hipertelorismo, inclinacin hacia debajo de las
hendiduras palpebrales, ptosis palpebral, pabellones auriculares rotados y
de

implantacin

baja,

hlix

grueso),

cardiopata

congnita

(caractersticamente estenosis pulmonar valvular (EP) y miocardiopata

hipertrfica

(MCH)),

malformaciones

torcicas,

trax

amplio)

criptorquidia en los varones.

En la ltima dcada los avances en gentica molecular del SN impulsados
por el descubrimiento del primer gen 1 han revolucionado el panorama de
esta enfermedad. La progresiva descripcin de genes implicados en esta
y otras enfermedades clnicamente solapantes como la neurofibromatosis
tipo 1 o el sndrome de Costello ha conducido a incluir al SN en un
espectro ms amplio de enfermedades denominado Familia de los
sndromes neuro-cardio-facio-cut- neos que describimos ms adelante.
En los ltimos 7 aos nuestro grupo ha realizado un estudio gentico
molecular a ms de 900 pacientes con sospecha de SN u otras entidades
relacionadas 2. En el presente Captulo presentamos los datos obtenidos
de dicho estudio publicados recientemente, la valoracin de formas
familiares, y los resultados de un estudio de correlacin genotipo fenotipo
en un subgrupo de 105 pacientes con descripcin clnica completa.
Por ltimo, describimos algunos avances sobre el diagnstico prenatal de
SN as como detalles del consejo gentico.

BREVE HISTORIA DE LOS HALLAZGOS GENTICOS EN EL

SNDROME DE NOONAN Y RELACIONADOS
En 1968, Jacqueline Noonan describi por primera vez una serie de 19
pacientes con las caractersticas propias del SN 3. Probablemente no era
la primera descripcin de pacientes con SN, pero s se trataba de la
primera serie en la que haba pacientes de ambos sexos, haba casos
familiares, y el cariotipo era normal en todos. Antes de que se supiera que
el sndrome de Turner se deba a una anomala de los cromosomas
sexuales, Flavell introdujo el trmino Turner de los varones para
designar a estos pacientes, lo que condujo a una considerable confusin
que an colea en nuestros das. Cuan- do los estudios citogenticos
comenzaron a estar disponibles de forma generalizada, algunos de los
pacientes previamente etiquetados de sndrome de Turner fueron
reconocidos como pacientes con SN. Sin embargo, los estudios
encaminados a encontrar anomalas cromosmicas en los pacientes con
SN resultaron infructuosos pese al vigor con que se emprendieron.
No fue hasta la dcada de los 90 que se comenz a acotar una zona del
genoma que podra estar involucrada en la etiopatogenia del sndrome. La
mayora de familias descritas sugeran una forma de herencia autosmica
dominante, y se haba podido demostrar que no era un trastorno allico
de la neuprofibromatosis tipo 1, con la que comparta mltiples
caractersticas. El abordaje inicial consisti en realizar estudios de
ligamiento gentico en familias con el sndrome, con lo que se consigui
identificar varios marcadores en una zona del brazo largo del cromosoma
12 que se denomin NS1. Ya entonces, los estudios de ligamiento
permitieron documentar que el SN era genticamente heterogneo4.
Estudios posteriores permitieron refinar el locus NS1 a una longitud de 5
cm, y a partir de ese momento se adopt una estrategia de identificacin
de genes candidatos. Fue as como en 2001 publicaron el hallazgo de
que las mutaciones en el gen PTPN11, que codifica para la protena
SHP2, provocan el SN. PTPN11 era un candidato excelente porque se

encuentra en el locus NS1, y porque su producto, SHP2, juega un papel

esencial en cascadas de sealizacin intracelular implicadas en varios
procesos de morfognesis, entre otros la valvulognesis.
Una de las caractersticas clnicas singulares en el SN es la alta
frecuencia de trastornos hematolgicos y leucemias 5. La investigacin de
mutaciones en PTPN11 en pacientes con SN identific una sustitucin en
particular, la p.Thr73Ile, que se asociaba con mucha frecuencia a un
trastorno hematolgico infrecuente, la leucemia mielomonoctica juvenil
(LMMJ). La asociacin entre dicho residuo y el papel clave de SHP2 en la
sealizacin RAS hizo pensar que un tipo diferente de lesiones en
PTPN11, posiblemente de tipo somtico, podran estar implicadas en el
desarrollo de neoplasias hematolgicas. De hecho, la investigacin
posterior sostuvo esta hiptesis y se pudo demostrar la existencia de
mutaciones somticas en PTPN11 hasta en un tercio de pacientes con
LMMJ aislada, as como en otros trastornos hematolgicos.
De la mano de este hallazgo se lleg a la conclusin de que estas
variantes de secuencia en PTPN11 conducan a una ganancia de funcin
de su producto, SHP2, y finalmente al incremento de la actividad de la
cascada de sealizacin intracelular RAS-MAPK. Algunos autores
hipotetizaron entonces que los genes que codificaban para alguna de las
protenas implicadas en esta cascada de sealizacin podan estar
involucrados en esa mitad de pacientes con diagnstico de SN. Dado que
el estudio de familias con sndrome de Noonan PTPN11 negativas no
haba aportado suficiente informacin para desarrollar nuevos estudios de
ligamiento, los genes de la va RAS-MAPK constituan un buen elenco de
candidatos para continuar la investigacin en pacientes negativos. As ha
sido como en los ltimos aos se han encontrado mutaciones en otros
genes de la va RAS-MAPK como KRAS 6, RAF1 7, BRAF 8, NRAS 9 y
SOS1 10. En todos ellos se ha podido demostrar que las alteraciones que
dan lugar a los sndromes neurocardiofaciocutneos son mutaciones de
cambio de aminocido (missense) que conducen a una ganancia

de

funcin, y al consecuente aumento de sealizacin intracelular 11. Cabe

sealar que, al menos en el caso de los dos genes ms fuertemente
asociados al fenotipo Noonan, PTPN11 y SOS1, tambin se han descrito
alteraciones recesivas de prdida de funcin (incluyendo en este caso
pequeas deleciones y cambios de aminocido que originan prdida
funcional). En estos casos las entidades clnicas relacionadas afectan de
forma ms local a tejidos concretos, como es el caso de la fibromatosis
gingival 12 y la metacondromatosis 13 para SOS1 y PTPN11,
respectivamente. En estos casos podra existir un mecanismo de prdida
del segundo alelo (generalmente por delecin) en el tejido localmente
afectado.

EL SNDROME DE NOONAN
El sndrome de Noonan es una enfermedad monognica de herencia
autosmica dominante y expresividad muy variable.
La proporcin de casos de novo es desconocida, se han descrito casos
familiares en un 30-75% de los casos. En los casos familiares predomina
la transmisin materna (3:1) y en los casos de novo, el alelo mutado
suele ser de ori- gen paterno5.
Presenta heterogeneidad gentica. Aproximadamente el 50% de los
casos de S. Noonan son debidos a mutaciones de tipo missense en el
gen PTPN11 (OMIM #176876). Estas mutaciones producen una
hiperactivacin de la protena que codifica el gen, una tirosin fosfatasa
citoplasmtica SHP2. Esta protena interviene en la va de sealizacin
intracelular RAS - MAPK, implicada en el control del crecimiento,
diferenciacin, migracin y apoptosis celular. Recientemente se han
identificado mutacio- nes en otros genes de esta va en pacientes con
Sndrome de Noonan: gen RAF1 (3-17%), gen SOS1 (10%)
(<5%)

y KRAS

DESCRIPCIN CLNICA
Las manifestaciones clnicas del sndrome de Noonan son talla baja,
cardiopata, dismorfia facial y alteraciones esquelticas. Otras anomalas
asociadas son ditesis linftica o hemorrgica, retraso psicomotor o
mental, alteraciones oculares y criptorquidia en varones.
Crecimiento: el peso y la talla al nacimiento suelen ser normales.
Ocasionalmente, debido a la displasia linftica, el peso al
nacimiento puede estar elevado, pero disminuir con rapidez
posteriormente. La ganancia ponderal suele ser escasa en el
periodo de lactante debido a dificultades en la alimentacin (63%
casos), pero suele resolverse de forma espontnea antes de los 18
meses.
La talla en la infancia se sita en percentiles bajos de la normalidad,
hacindose ms evidente en la adolescencia por la falta de pico puberal
de crecimiento. Como la edad sea est retrasada, el crecimiento puede
persistir hasta los 20 aos. Existen tablas de crecimiento especficas para
el sndrome de Noonan.
La talla adulta suele establecerse en los per-entiles inferiores de la
normalidad (160 cm en varones y 152 cm en mujeres).
Cardiopata: la cardiopata est presente en el 50-80% de los
pacientes. Inicialmente se sobreestim su prevalencia ya que este
anomala era la que haca sospechar la posibilidad de un sndrome
de Noonan. La cardiopata tpica es la estenosis valvular pulmonar
con displasia valvular (20-50% de los casos). La miocardiopata
hipertrfica est presente en el 20-30%. Otras cardiopatas
descritas con menor frecuencia son los defectos septales,
estenosis de ramas pulmonares, Tetraloga de Fallot y coartacin
artica. Hasta un 58% de los pacientes presentan alteraciones
electrocardiogrficas, independientemente de la presencia o no de
cardiopata estructural.

 Fenotipo facial: los rasgos faciales cambian con la edad. Los

rasgos ms caractersticos son hipertelorismo, desviacin ocular
antimongoloide, ptosis, epicantus y orejas bajas, rotadas y con
hlix grueso. El cuello es corto y ancho con implantacin posterior
baja del cabello. Los rasgos se van suavizando con la edad y se
hacen menos evidentes de adulto.
Alteraciones

esquelticas:

las

anomalas

torcicas

ms

caractersticas son pectum carinatum superior/excavatum inferior

con aumento de la distancia intermamilar (75-95%). Un 15%
desarrollan escoliosis. Otras anomalas esquelticas son cubitus
valgus,

clinobraquidactilia,

sinostosis

radiocubital

hiperextensibilidad.

Otras anomalas asociadas:

Retraso psicomotor / R. mental: puede existir un retraso
psicomotor secundario a la hipotona e hiperextensibilidad articular.
Suelen adquirir la deambulacin alrededor de los 21 meses. Un
25% presentan dificultades en el aprendizaje y un 15-35% retraso
mental que suele ser leve. El coeficiente intelectual medio para

estos pacientes es de 85, pero existe un rango muy amplio. Suelen

tener mayor dificultad en el mbito verbal, presentando hasta un
72% problemas en la articulacin del lenguaje, que responden bien
a logopedia. No se han descrito alteraciones conductuales
especficas en estos nios, aunque s una mayor frecuencia de
baja autoestima o depresin (23%).
Ditesis hemorrgica: hasta un 55% de los pacientes tienen
mayor tendencia al sangrado. Puede haber alteraciones de la
coagulacin en un 33% de los casos, con dficit de factores VIII, XI
y XII, trombocitopenia, defectos de funcin plaquetaria y tiempos de
hemorragia prolongados. Pero no existe correlacin entre los
defectos de coagulacin y la tendencia a la formacin de
hematomas o riesgo de sangrado que presentan estos nios. Este
dato hay que tenerlo en cuenta ante cualquier intervencin.

Displasia linftica: puede ser localizada o generalizada; prenatal o

postnatal. Ocurre en < 20% de los pacientes. Lo ms frecuente es
el edema de dorso de manos y pies. Puede haber linfangiectasia
intestinal, pulmonar o testicular as como ascitis o quilotrax.
Prenatalmente puede manifestarse como polihidramnios, higroma
qustico o hydrops fetal.
Anomalas oculares: hasta un 95% presentan algn tipo de
alteracin. Estrabismo, alteraciones de refraccin y ambliopa son
los ms frecuentes. Alteraciones de cmara anterior en 2/3 de los
pacientes. En un 10% se ha asociado nistagmus.
Anomalas auditivas: es frecuente la prdida auditiva por otitis
medias recurrentes (15- 40%). La hipoacusia neurosensorial es
ms rara.

10

 Anomalas genitourinarias: un 11% de los pacientes pueden

presentar estenosis pieloureteral y/o hidronefrosis. La criptorquidia
es frecuente en varones (77%), lo que puede ser la causa de las
alteraciones espermticas en los adultos pudiendo afectar su
fertilidad. La pubertad se retrasa en ambos sexos (edad media
menarquia en mujeres 14,6 aos). La fertilidad en mujeres es
normal.
Alteraciones cutneas y de la pigmentacin: es frecuente la
queratosis rubra pilaris en brazos. Tambin pueden presentar
nevus (25%), manchas caf con leche (10%) y lntigos (3%).
Otras: malformacin de Chiari tipo I, que puede dar sntomas en la
edad adulta: cefalea, mareos o dolor nucal. Hipotiroidismo en un
5%; mayor frecuencia de fenmenos autoinmunes (celiaqua,
uveitis,

lupus...).

Se

han

descrito

casos

de

leucemia

mielomonoctica juvenil de curso generalmente benigno y trastornos mieloproliferativos.

DIAGNSTICO
El diagnstico del sndrome de Noonan es clnico.
Dada la expresividad tan variable, se han descrito criterios diagnsticos

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Debe establecerse el diagnstico diferencial con otras entidades
clnicamente

muy

similares

como

es

el

Sndrome

de

Turner,

Cardiofaciocutneo, Costello, LEOPARD, Neurofi bromatosis tipo 1 y con

los sndromes de Wi- lliams y Aaskorg.

11

 Sndrome de Turner: se presenta en mujeres y es debido a una

anomala de los cromosomas sexuales (45,X0). El sndrome de
Noonan aso- cia tpicamente un cariotipo normal.
Otros sndromes debidos a a mutaciones en genes que intervienen en la
misma va de sealizacin intracelular RAS-MAPK:

S. Cardiofaciocutneo: el retraso mental es ms grave y pueden

presentar anomalas del sistema nervioso central. Presentan
alteraciones ectodrmicas (entradas temporales, pelo ralo y rizado,
cejas con pelo escaso) y los rasgos son ms toscos. Es debido a
mutaciones en los genes BRAF, MEK1 y 2.
S. Costello: los rasgos suelen ser ms toscos, el retraso mental es
la regla, el retraso de crecimiento es evidente, presentan
hiperpigmentacin y papilomas nasales. Los surcos palmoplantares son muy marcados y profundos. Es debido a mutaciones
en el gen HRAS.
S. Leopard: allico al S. Noonan, debido tambin a mutaciones en
PTPN11. Se caracteriza por lntigos mltiples, alteraciones
electrocardiogrfcas, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar,
anomalas genitales, retraso de crecimiento y sordera.
Neurofibromatosis

tipo

1:

tiene

unos

criterios

clnicos

establecidos (manchas caf con leche, eflides axilares/inguinales,

glioma del nervio ptico). Tambin pueden presentar talla baja,
macrocefalia y rasgos faciales similares. Debido a mutaciones en el
gen NF1.

12

Tambin debe establecerse el diagnstico diferencial con:

S. Williams: sndrome de microdelecin. Retraso de crecimiento,
retraso

psicomotor.

Cardiopata

tpica:

estenosis

artica

supravalvular. Fenotipo facial y conductual caractersticos.

S. Aaskorg: talla baja, hipertelorismo, retraso psicomotor. Pueden
tambin presentar alteraciones torcicas y criptorquidia. Es
caracterstico el escroto en alforja y las membranas interdigitales.
Herencia recesiva ligada a X.
CORRELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO
Como

hemos dicho,

se

identifican

mutaciones en

PTPN11

en

aproximadamente el 50% de los pacientes, pero tambin se han

identificado mutaciones en otros genes (RAF1,

SOS1 y KRAS)

demostrando heterogeneidad gentica.

Se han intentado establecer correlaciones ge- notipo-fenotipo. Los
pacientes con mutacin en PTPN11 asocian con mayor frecuencia estenosis valvular pulmonar, talla baja, ditesis hemorrgica y alteraciones
torcicas. Existe mayor prevalencia de mutaciones en PTPN11 en los
casos familiares.
Existe tambin correlacin entre mutaciones en los codones 61,71-73 y 76
de PTPN11 y riesgo de leucemognesis, sobre todo leucemia
mielomonoctica juvenil (asociada a la mutacin Thre73ILe). A pesar de
tener un buen pro- nstico, es importante conocer este hecho pa- ra un
adecuado manejo y seguimiento de estos pacientes.
DIAGNSTICO PRENATAL
Debe sospecharse prenatalmente la posibilidad de S. Noonan en fetos
con polihidramnios, derrame pleural, hydrops o higroma qustico, en los
que el cariotipo en lquido amnitico haya sido normal. Es muy

13

importante, en estos casos, la evaluacin de los padres buscando signos

sugestivos de S. Noonan.
Si existe sospecha clnica prenatal de S. Noonan, debe realizarse
ecografa prenatal a las 12-14 y 20 semanas (incluyendo en esta ltima
ecocardiografa fetal). Puede realizarse estudio molecular de PTPN11 en
caso de alta sospecha clnica a partir de biopsia de vellosidad corial o
amniocentesis.
SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO
Evaluacin tras el diagnstico: para guiar una adecuada atencin
multidisciplinar del paciente con S. Noonan, deben realizarse una se- rie
de exploraciones complementarias, independientemente de la edad del
paciente, tras el diagnstico clnico:

Examen fsico y neurolgico completo.

Comprobacin de percentiles de crecimiento segn tablas

especficas.

Estudio gentico (cariotipo y estudio mole- cular si es posible

segn estrategia diagnstica, al menos exones 3, 8, 9 y 13 del
gen PTPN11).

Evaluacin cardiolgica (ecocardiograma y electrocardiograma).

Evaluacin oftalmolgica.

Evaluacin auditiva.

Estudio de coagulacin.

Ecografa renal.

Exploracin clnica y radiolgica de columna y caja torcica.

Evaluacin de desarrollo psicomotor /mental.

Asesoramiento gentico.

14

PROBLEMAS ESPECFICOS POR GRUPOS DE EDAD

Periodo neonatal: hipotona, problemas de alimentacin y escasa
ganancia

ponderal.

Criptorquidia

en

varones.

Hepatoesplenomegalia. Evaluacin cardiolgica. Asesoramiento

gentico a los padres, con despistaje previo de la enfermedad en
ellos.
Periodo de lactante (1 mes a 1 ao): crecimiento. Desarrollo
psicomotor. Otitis media serosa. Dificultades en la alimentacin.
Edad 1-5 aos: crecimiento y desarrollo. Lenguaje. Problemas
conductuales. Ditesis hemorrgica, estudios de coagulacin.
Valoracin de tratamiento con hormona de crecimiento.
Edad 5-13 aos: crecimiento, desarrollo puberal. Edad sea.
Adaptacin

rendimiento

escolar.

Evaluacin

auditiva

oftalmolgica. Contacto con otros pacientes.

Adolescencia: crecimiento, estudio de coagulacin. Rendimiento
escolar-eleccin de profesin. Asesoramiento gentico al paciente.
Vida adulta: los pacientes adultos con sndrome de Noonan no
suelen presentar problemas mdicos nuevos, salvo los derivados
de su cardiopata, displasia linftica, y/o ditesis hemorrgica. La
fertilidad en varones que han tenido criptorquidia s puede verse
afectada. Las mujeres con S. Noonan no suelen presentar
problemas ginecolgicos ni obsttricos.
Tratamiento de las manifestaciones clnicas:
Alteraciones cardiovasculares: se tratan de forma especfica
como en la poblacin general.

15

 Retraso psicomotor/problemas de aprendizaje: se remitir al

paciente de forma precoz a centros de intervencin especializados.
Problemas de alimentacin: en el periodo neonatal y de lactante
pueden

precisar

sonda

nasogstrica

gastrostoma

para

alimentacin y tratamiento enrgico del reflujo gastroesofgico.

Ditesis hemorrgica: puede ser debida a diversas causas. En
caso de sangrado grave se ha utilizado tratamiento con factor VII
en un paciente con buena respuesta. Debe evitarse el tratamiento
con cido acetil saliclico en caso de alteracin de la coagulacin
demostrada.
Retraso de crecimiento: el tratamiento con hormona de
crecimiento aumenta la velocidad decrecimiento durante los
primeros 2-3 aos de tratamiento. No se han descrito efectos
adversos de crecimiento de la pared ventricular, aunque en caso de
miocardiopata obstructiva debe ser valorado conjuntamente por un
endocrinlogo y cardilogo. Hay autores que apoyan tratar solo a
pacientes con dficit documentado de GH o reservar el uso de GH
en individuos cuya talla diana sea menor de la media para S.
Noonan. Se public inicialmente una mejor respuesta a GH en
pacientes

sin

mutacin

identificada

en

PTPN11,

pero

recientemente se ha visto que su uso a largo plazo es beneficioso

en todos los pacientes, con y sin mutacin identificada en PTPN11,
para lograr una talla adulta en los valores normales.
ASESORAMIENTO GENTICO
El sndrome de Noonan tiene una herencia autosmica dominante, por lo
que el paciente va a tener un riesgo del 50% en cada embarazo de
transmitirlo a su descendencia.
Asesoramiento de los padres: Un alto porcenta je de los casos
son de novo, pero el asesora- miento va a depender de la
16

afectacin o no de los padres. Es importante su examen, incluyendo anamnesis completa y exploracin fsica exhaustiva (con
evaluacin cardiolgica y valoracin de fotografas de la infancia si
es posible) buscando signos leves caractersticos de S. Noonan. Si
se ha identificado el defecto molecular en el paciente, debe
realizarse el despistaje en ellos.
En caso de un progenitor afecto: su riesgo de recurrencia ser
de un 50% en cada embarazo.
En caso de mutacin de novo: el riesgo de recurrencia se
considera menor del 1% en los siguientes embarazos. Aunque no
se han descrito casos hasta la fecha, no se puede descartar la
posibilidad de mosaicismo germinal que aumentara ligeramente
este riesgo.
Siempre que el defecto molecular del paciente est identificado, ser
posible la realizacin de estudio gentico prenatal y/o preimplantatorio en
futuros embarazos.

17

CONCLUSIONES

La base molecular del SN es paradigmtica de cmo la investigacin

bsica puede ayudar a de- limitar las entidades gnosolgicas, y cmo lo
datos clnicos deben orientar los estudios moleculares y pueden contribuir
a esclarecer el significado de los hallazgos genticos; en definitiva, de la
forma afir- mativa del ttulo que ha recibido esta mesa De la clnica al gen
y del gen a la clnica.

El anlisis de los datos obtenidos por los clnicos re- mitentes de ms de

900 pacientes ha aportado una informacin valiossima, y nos ha ayudado
a depu- rar nuestro enfoque a la hora de encarar el estudio de estos
pacientes. El desarrollo de herramientas para mejorar la caracterizacin
fenotpica como las bases de datos y el anlisis morfomtrico de fotografas contribuye a conocer mejor la correlacin entre genotipo y fenotipo
en estos sndromes.

Nunca se insistir demasiado en la pertinencia de hacer un apropiado

enfoque diagnstico basado en la valoracin clnica del paciente antes de
abordar el correspondiente estudio gentico. Aunque la era de la
secuenciacin masiva (NGS, Next-Generation Sequencing) ya ha llegado,
y con ella la posibilidad de conocer de una forma rpida todas las variantes/alteraciones del genoma individual, la interpre- tacin correcta del
efecto de las mismas y de su interaccin sobre el fenotipo del paciente
requerir de la validacin clnica, lo que nunca ser posible sin la
depurada valoracin clnica a la que nos refe- rimos. Los hallazgos
moleculares en las entidades monognicas pueden confirmar nuestra
sospecha diagnstica, aportarnos informacin adicional de carcter
pronstico, o reorientar nuestra sospecha hacia otra entidad relacionada,

18

dado el carcter evolutivo de estas enfermedades. Sin embargo, sal- vo

en los casos familiares de ndices positivos y el caso aislado del sndrome
de Costello, los estudios moleculares no nos permiten descartar un
sndro- me, ya que an hay pacientes con sndromes neuro- cardio-faciocutneos para los que se desconoce una causa gentica. El avance en el
conocimiento de la regulacin fisiolgica y patolgica de la va RAS-MAPK
es hoy por hoy el objetivo fundamental de la investigacin para esclarecer
la causa gen- tica de esos casos, y la esperanza para encontrar nuevas
dianas teraputicas para estos pacientes.

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BIBLIOGRAFA

1. Noonan JA. Hypertelorism with Turner phenotype. A new sndrome

with congenital heart disease. Am J Dis Child. 1968;116:373-80.
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3. Nora JJ, Nora AH, Sinha AK, Spangler RD, Lubs HA. The UllrichNoonan syndrome (Turner phe- notype). Am J Dis Child.
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2005;6:45-68.
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20