OBJETIVOS

AULA 3

Relaes entre a estrutura e atividade (SAR)

Requerimentos para estudos de QSAR

Propriedade biolgica

Descritores moleculares
Conjunto de dados
Parmetros estatsticos

RELAES

ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE

Em todos os projetos de descoberta de frmacos, um
entendimento profundo sobre as relaes entre a estrutura e
atividade (SAR) essencial para o rpido desenvolvimento de
candidatos a novos frmacos

http://www.qsar.org

QSAR
Quantitative Structure - Activity Relationships
Relaes Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade

Atividade = f(Estrutura)

http://www.qsar.org

QUMICA MEDICINAL
QUMICA MEDICINAL

Planejamento Baseado na Estrutura do Ligante

LBDD
QSAR 2D
Ensaio Virtual
Buscas 2D

No requer
a estrutura do
alvo-biolgico

Planejamento Baseado na Estrutura do Receptor

SBDD
QSAR 3D
Ensaio Virtual
Farmacforos
Buscas 3D

Inibio

Requer
eque
a estrutura do
alvo-biolgico

PLANEJAMENTO DE MOLCULAS

BIOATIVAS

MTODOS COMPUTACIONAIS
As ferramentas computacionais de modelagem molecular, QSAR
e QSAR tridimensional (3D), usadas nos estudos em Qumica
Medicinal, so fontes de valor inesgotvel na busca por novas
molculas bioativas

ESTRUTURA

ATIVIDADE
OTIMIZAO DE
PROPRIEDADES

Propriedades
Farmacodinmicas

Propriedades
Farmacocinticas

O que QSAR?
 Os mtodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relaes
predominantes no amplo campo de modelagem, representadas pelas
propriedades da estrutura qumica e a atividade biolgica
correspondente
 As variaes quantitativas na atividade biolgica (ligantes)
so
relacionadas
l i
d com as informaes
i f
incorporadas
i
d nos descritores
d
it
moleculares
 Modelos de QSAR so teis em qumica medicinal
como guia para sntese e planejamento molecular de
q
novas entidades qumicas

O que preciso para trabalhar com QSAR?

Modelagem de QSAR
Conjunto de Dados
CONJUNTO DE DADOS

Estrutura Qumica
Propriedade Biolgica

Dado Biolgico (Y)

DESCRITORES

Descritores Moleculares (Xi)

Calculados a partir
da Estrutura

QSAR
Y = f(Xi)

MTODO DE QSAR

Gerao dos modelos

Predio

Interpretao

Inibidores da GAPDH de L. mexicana

NH2
NH
N

CONJUNTO DE DADOS EM QSAR

OH

NH

R1

OH

10 PM

OH

NH

Cl

NH2

R2
N

OH

OH

3.300 PM
NH

Diversidade
Di
id d E
Estrutural
t t
l
 Similaridade Qumica
 Sries Anlogas
 Sries Homlogas

OH

O
NH2

2 PM

OH

300 PM

OH

NH

OH

O
NH

OH

R3

NH2

NH2
N

OH
OCH3

O
OCH3
CH3O

O
N

NH
N

j
Molecular
Planejamento
Estudos de SAR
Estratgias em Qumica Medicinal
Nmero de Compostos






OH

Sries de Compostos

6 000 PM
6.000

NH

OH
HO

OH

NH

NH

OH

OH

3.000 PM

OH

OCH3
N

Br
N

5 PM

NH
N

NH2

NH

OH

200 PM

500 PM

OH

O
Cl

NH
O

OH

OH

PROPRIEDADE BIOLGICA

EM QSAR

Propriedade Biolgica
 Propriedades farmacodinmicas e farmacocinticas
 Propriedades fsico-qumicas (QSPR)
 Outras formas de parmetro biolgico
 Parmetros bem estabelecidos
 Ensaios padronizados
 Resultados validados
 Sries de molculas

ESPAO QUMICO BIOLGICO

QUMICA

MEDICINAL
Espao Qumico e Biolgico

POTNCIA

BIOLGICA

POTNCIA

BIOLGICA

Determinao de Valores de IC50

Determinao de Valores de EC50

IC50:

a concentrao de composto requerida para reduzir

em 50% a atividade enzimtica

POTNCIA

BIOLGICA

Determinao de Valores de LD50

LD50:

a dose letal (50%), ou seja, concentrao de

composto requerida para causar reduo de 50% da
viabilidade (sobrevivncia) dos membros de um
populao testada em comparao com um padro
sem o composto teste

EC500:

a concentrao de composto que induz uma

resposta que equivale a metade da resposta mxima
efetiva. Representa a concentrao de composto
onde 50% do efeito mximo observado

OUTRAS PROPRIEDADES

Ki: constante de dissociao do inibidor (afinidade) relacionada a energia livre de ligao (G = - RT ln K)

MIC:

o valor de concentrao inibitria mnima, ou seja, a

menor concentrao de composto necessria para inibir o
crescimento visvel de um micro-organismo.

Frmaco

Potncia e
Afinidade

Potncia e
Afinidade

Frmaco

S l ti id d
Seletividade
QUMICA MEDICINAL
Q
Seletividade

Stio 1

Stio 2

O
O

MIC (concentrao inibitria mnima)

S l ti id d
Seletividade

HO
CH
n 3

Diluies

utilizadas na determinao
do MIC
200

Atividade B
A
Biolgica

180

Poos
translcidos
indicam
inibio do
crescimento

160
140

120
100

Poos
opacos
indicam
crescimento

80
60

40
20
1

0
0

2
3

10

11
12

4
6

12

13 1415
15

No. de carbonos

Pontos onde o crescimento inibido (MIC)

MIC (concentrao inibitria mnima)

MICSA = 0,5 g
g/mL
MICMRSA = 32 g/mL
SA = Staphylococcus
St h l
aureus
MRSA = Staphylococcus aureus resistente meticilina

DESCRITORES EM QSAR
 Usados para descrever a estrutura qumica
 So de importncia crtica na determinao das foras
intermoleculares que governam as interaes frmaco-receptor

DESCRITORES EM QSAR

Definindo as Dimenses em QSAR

Independentes da
geometria 3D

 0D: Independentes de conectividade molar, tomos, ligaes, massa molar

 Hansch
H
heF
Fujita
jit fforam os precursores no desenvolvimento
d
l i
t de
d
descritores moleculares para a gerao de modelos de QSAR

 1D:
1D Grupos
G
funcionais
f
i
i e fragmentos
f
t moleculares
l
l

 Fundamentalmente os descritores de QSAR podem ser distinguidos

pela dimensionalidade da representao estrutural

 3D: Calculados a partir da estrutura 3D das molculas (interaes ligante-receptor)

 2D: Dependentes da constituio e conectividade molecular (topologia)

 4D: Segue o QSAR 3D, mas com mltiplas representaes do ligante (conformao e
orientao)
 5D: Segue o QSAR 4D, mas com mltiplas representaes de encaixes induzidos
 6D: Segue o QSAR 5D, mas com mltiplas representaes de modos de solvatao

DESCRITORES EM QSAR

DESCRITORES EM QSAR
Superfcie Polar Acessvel - PSA (2)

Mais de 2000 descritores moleculares

 hidrofbicos
 eletrnicos
 estreos
Usados em QSAR 2D, QSAR 3D e modelagem
molecular de frmacos

MTODOS DE QSAR

DESCRITORES

ESTRUTURA
OH

HO

PROPRIEDADE
BIOLGICA

Estrutura

Tiosemicarbazonas como
inibidores da cruzana de T. cruzi

j
g
Conjuntos
de Inibidores
Inibidores:: 9
9--deazaguaninas

IC50
0,05 M

Purina Nucleosdeo Fosforilase de S. mansoni

H
N

HN

H
N

HN

H
N

HN

H2N

H2N

H2N

H
N

HN

CH3

H2N

N
O

H
N

HN

H2N

N
N

CH2OH

0 02 M
0,02

SH
O

10 M

HO

OH

O
O

O
H
N

HN

H
N

HN

4 M
H2N

H2N

H2N

N
Cl

H
N

HN

N
S

0,56 M

Inibidores da Nucleosdeo Hidrolase (NH) de Tripanosomatdeos

AFINIDADE

Inibidores da Nucleosdeo Hidrolase ((NH)) de Trypanosomatdeos

yp

SELETIVIDADE
SELETIVIDADE