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ArTiGO EsPECiAl

recentes avanos no tratamento


da doena de Chagas
Marclio srgio soares da Cunha-Filho, lvia Cristina lira de s-Barreto,
daro leonardi, Mara Celina lamas e Claudio Javier salomn

rEsUMO
Descoberta h cem anos, a doena de Chagas afeta a mais de quinze milhes de pessoas em toda a
Amrica Latina e, ainda hoje, no h tratamento
eficaz. O frmaco benznidazol, utilizado como nica opo de tratamento no Brasil, ineficaz na fase
crnica da doena. Problemas relacionados biodisponibilidade do medicamento comercial limitam sua
eficcia, principalmente na fase crnica, quando os
parasitos esto confinados em tecidos profundos e
em lenta replicao. Nesse contexto, pesquisas lideradas por grupos brasileiros e argentinos vm sendo
conduzidas com o objetivo de desenvolver formulaes de benznidazol mais eficientes. Diversas formas
farmacuticas slidas e lquidas foram propostas nos
ltimos anos com resultados pr-clnicos promissores, sendo descritas melhorias acentuadas nas caractersticas farmacocinticas desse frmaco. Espera-se
que as formas inovadoras apresentadas possam ser
avaliadas em ensaios clnicos e incorporadas produo industrial em breve.
Palavras-chave. Doena de Chagas; benznidazol; tratamento; biodisponibilidade; formas farmacuticas.

Marclio srgio soares da Cunha-Filho farmacutico, doutor, professor, Faculdade de Cincias da Sade, Universidade de Braslia, Braslia,
Distrito Federal, Brasil
lvia Cristina lira de s-Barreto farmacutica, doutora, professora, Faculdade de Ceilndia, Universidade de Braslia, Braslia, Distrito
Federal, Brasil
daro leonardi farmacutico, doutor, Departamento de Farmacia,
Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas, Universidad de
Rosario, Rosario, Argentina
Maria Celina lamas farmacutica, doutora, professora, Departamento de
Farmacia, Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas, Universidad
de Rosario, Rosario, Argentina
Claudio Javier salomn farmacutico, doutor, professor, Departamento
de Farmacia, Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas,
Universidad de Rosario, Rosario, Argentina
Correspondncia. Marclio Srgio Soares da Cunha-Filho.
Universidade de Braslia, Campus Universitrio Darcy Ribeiro,
CEP 70.910-900, Braslia-DF, Brasil.
internet: marciliocunha@unb.br

Recebido em 20-12-2012. Aceito em 25-12-2012.


Os autores declaram no haver potencial conflito de interesses.

ABSTRACT
Recent advances in the treatment of Chagas disease
Discovered about a hundred years ago, Chagas disease
currently affects more than fifteen million people in Latin
America, and it still remains without any effective treatment. Although benznidazole has been used as the only
pharmacotherapeutic option to treat Chagas disease in
Brazil, it is ineffective in the chronic phase of the disease,
when the parasites are confined to deep tissue layers and
slowly replicate. This happens mainly due to problems

related to the bioavailability of the drug, which is currently in the market. In this context, Brazilian and Argentinean
research groups have conducted studies to develop more
efficient benznidazole formulations. Several solid and
liquid formulations have been proposed over the last few
years with promising preclinical results. Improvements
in the pharmacokinetic properties of this drug have been
described. Therefore, it is expected, that such innovative

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ARTIGO ESPECIAL

drugs and formulations be assessed in clinical trials and


soon incorporated to industrial production.
Key words. Chagas disease; benznidazole; treatment;
bioavailability; dosage form.

Recentes pesquisas brasileiras e argentinas tm realizado estudos com o benznidazol que mostram
melhoras consistentes na ao teraputica desse
frmaco, o que aporta perspectivas animadoras
para o tratamento da doena de Chagas.

iNTrOdUO

A dOENA dE CHAGAs

A doena de Chagas alcana grande relevncia na


Amrica Latina devido aos seus aspectos histricos e seu impacto social. Essa doena afeta mais de
quinze milhes de pessoas e provoca perda de populao economicamente ativa por sua condio de
doena incapacitante e por seu alto ndice de mortalidade prematura observada.1 Seu agente etiolgico o protozorio flagelado Trypanosoma cruzi
e sua principal via de contaminao a vetorial,
transmitida por insetos conhecidos popularmente
pelo nome de barbeiros.

O mdico sanitarista Carlos Justiniano Ribeiro


Chagas, em 1908, foi o primeiro a encontrar o T.
cruzi no intestino de insetos, que se alojavam em
casas de pau-a-pique em Minas Gerais. Seus estudos incluram a descrio do ciclo de vida do
parasito e seus vetores, tendo sido o primeiro a
diagnosticar um caso humano de tripanossomase americana.3

Apesar de ter sido descoberta h cem anos, a


doena de Chagas no dispe de tratamento eficaz para suas duas fases clnicas. Frmacos como o benznidazol e o nifurtimox, introduzidos
na dcada de 70, so eficazes para tratar a fase
aguda da doena, porm so pouco eficazes na
fase crnica. Dentre as causas desse problema,
podem-se citar as variaes na susceptibilidade
das diferentes cepas de T. cruzi, as propriedades
farmacocinticas desfavorveis desses frmacos
e seus efeitos colaterais.2

O ciclo evolutivo do T. cruzi apresenta trs formas


diferentes tripomastigotas, amastigotas e epimastigotas identificadas com base no seu formato celular e na posio do cinetoplasto em relao
ao ncleo. Alm da via de transmisso vetorial, a
doena de Chagas pode ser transmitida por vias
no vetoriais, como transfuses sanguneas, transmisso congnita, transplantes de rgos e por via
oral, por meio de ingesto de alimentos contaminados dentre outros.4

O desenvolvimento de sistemas de liberao de


frmacos inovadores e os recursos tecnolgicos
atualmente existentes oferecem um novo conjunto de possibilidades capazes de otimizar e melhorar sobremaneira a ao dos medicamentos,
superando dificuldades relacionadas sua biodisponibilidade e estabilidade.

Na doena de Chagas, existem duas fases clnicas:


aguda e crnica. A fase aguda inicia-se com as manifestaes clnicas de sinais de entrada do parasito
no organismo e pode persistir por dois meses. Pode
ser sintomtica ou assintomtica, a depender do
estado imunitrio do indivduo. O sinal de Romaa
e o chagoma de inoculao constituem fortes indcios de infeco por T. cruzi. Os principais sintomas
e sinais nessa fase so febre, edema, poliadenia,
complicaes cardacas, hepatoesplenomegalia e
perturbaes neurolgicas.4

Dessa forma, o resgate de frmacos tradicionais


como o benznidazol, quando inseridos em sistemas farmacuticos mais modernos, pode constituir uma das estratgias mais viveis e promissoras na pesquisa da quimioterapia antichagsica,
reconhecida recentemente pela Drugs for Negleted
Disease Iniciate DNDi.

Aps a fase aguda, aqueles indivduos que sobrevivem passam fase crnica, que, na maioria dos casos, assintomtica e por isso, esta
dita como indeterminada, podendo permanecer
assim indefinidamente. Entretanto, depois de
alguns anos nessa fase, os pacientes podem desenvolver manifestaes relacionadas ao sistema

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Marclio Srgio Soares da Cunha-Filho e cols. Tratamento da doena de Chagas

cardiovascular ou ao digestivo e, em muitos casos, ambos os sistemas ficam comprometidos,


caracterizando as formas cardaca e digestiva da
doena de Chagas crnica.5
Apesar dos impactos socioeconmicos provocados pela doena de Chagas e de sua relevncia
epidemiolgica, existe claro desinteresse da indstria farmacutica na pesquisa e produo de
medicamentos para essa doena, uma vez que
sua demanda se restringe populao de baixa
renda de pases da Amrica Latina, no havendo,
portanto, perspectivas de lucro. A complexidade
da doena e os baixos investimentos em pesquisa nessa rea ajudam a explicar a falta de novos
medicamentos para o tratamento da doena de
Chagas em vrias dcadas.

Anos

Segundo dados da US Food and Drug Administration,


nos ltimos trs anos, no houve nenhum registro de novos medicamentos para tratar doenas
negligenciadas. Contudo, h crescente interesse
sobre o assunto no meio acadmico, especialmente nas pesquisas desenvolvidas nas universidades
pblicas da Amrica Latina (figura). Nos ltimos
cinco anos, foram publicados em mdia setecentos trabalhos por ano.

2010-2012
2007-2009
2004-2006
2001-2003
1998-2000
1995-1997
1992-1994
1989-1991
1986-1988
1983-1985
1980-1982
1977-1979
1974-1976
1971-1973

A QUiOMiOTErAPiA COM O BENzNidAzOl


Tratamento comercial ineficaz
O nico frmaco disponvel no mercado brasileiro
o benznidazol, produzido e comercializado atualmente pelo Laboratrio Farmacutico do Estado
de Pernambuco (Lafepe), depois de os direitos de
patente e tecnologia terem sido cedidos ao governo
brasileiro pelo grupo suo Roche em 2003.
O benznidazol [N-benzil-2-(2-nitro-1H-imidazol)
acetamida] est disponvel na forma de comprimidos
de 100 mg e seu esquema teraputico corresponde a
doses dirias de 5 a 7,5 mg/kg de peso corpreo, fracionadas em duas ou trs administraes, sendo o perodo de tratamento habitual de trinta a sessenta dias.
Sua eficcia tem sido relatada na fase aguda da
doena, porm o mesmo evento no ocorre com a
fase crnica.6 As diferenas de eficcia desse medicamento na fase aguda e crnica ainda no esto
totalmente claras, mas alguns pesquisadores sugerem que podem estar relacionadas s propriedades
biofarmacuticas desfavorveis do frmaco.7
A farmacocintica do benznidazol um reflexo da sua
baixa solubilidade em gua,8 fator que condiciona sua
reduzida absoro gastrointestinal e a necessidade de
administrar elevadas doses de frmaco para que as
respostas teraputicas desejveis sejam atingidas.7
Outro fator crtico na teraputica com o benznidazol
a presena de muitos efeitos adversos decorrentes
das altas doses administradas, como vmitos, polineuropatia, dermatite e depresso da medula ssea
que, aliados ao elevado nmero de comprimidos ingeridos diariamente, conduzem o doente interrupo do tratamento medicamentoso.9
Novas formulaes farmacuticas

500

1.000

1.500

2.000

Nmero de referncias

Figura. Evoluo do nmero de publicaes cientficas sobre doena de Chagas nos ltimos anos
(SciFinder Scholar)

Um dos primeiros estudos com o objetivo de desenvolver formulaes mais eficientes de benznidazol
foi realizado por Morilla e colaboradores, com a
elaborao de lipossomas multilamelares para administrao parenteral. Os lipossomas permitiram
melhorias nas propriedades farmacocinticas do

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ARTIGO ESPECIAL

benznidazol, comparando-as com as de sua forma


livre, direcionando o frmaco para as clulas de
Kupffer no fgado, com reduo de at 45% da ligao do frmaco com as protenas plasmticas e com
o aumento do seu volume de distribuio.10
Outros estudos se dedicaram a elaborao de micropartculas de benznidazol com o objetivo de incrementar sua capacidade de solubilizao. Foram
elaboradas micropartculas do polmero hidroflico
quitosano pelo mtodo de coacervao. Estudos in
vivo mostraram aumentos de at dez vezes nos parmetros farmacocinticos de AUC e Cmax, alm de
uma diminuio do Tmax em 100%.8,11
A reduo do tamanho de partcula foi empregada como estratgia na obteno de microcristais de benznidazol, usando-se tcnicas de micronizao in situ por mudana de solvente em
presena de polmeros hidroflicos derivados de
celulose. Foi possvel obter comprimidos de liberao imediata com essas micropartculas, com
a solubilizao de cerca de 90% da dose administrada nos primeiros cinco minutos, em cotejo
com 30% da formulao de comprimidos disponvel no mercado (Rochagan). Estudos de atividade tripanocida em roedores mostraram melhora
significativa na eficcia teraputica dos microcristais de benznidazol.12
Outra estratgia empregada para melhorar as
caractersticas farmacocinticas do benznidazol
foi sua complexao com uso de acares cclicos conhecidos como ciclodextrinas. Foi possvel
aumentar a solubilidade aquosa do medicamento
em estudo em mais de vinte vezes. Os complexos
de incluso obtidos foram colocados em matrizes de comprimidos efervescentes, com o objetivo de facilitar sua administrao e favorecer a
solubilizao do frmaco. A performance in vitro
dessas formulaes, em comparao com a dos
comprimidos comerciais (Rochagan), mostrou
uma velocidade de dissoluo do frmaco trs
vezes superior.13

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Estudos complementares revelaram que possvel


modular a liberao do benznidazol em sistemas
de liberao prolongada a partir dos complexos de
incluso com ciclodextrinas com o uso de polmeros celulsicos, e tais estudos sugerem ser possvel
manter sua concentrao plasmtica por mais tempo, permitindo reduzir as flutuaes plasmticas e
o nmero de administraes dirias.14
Lamas e colaboradores desenvolveram formulaes
lquidas com utilizao de co-solventes incuos para alcanar solubilidade satisfatria do frmaco em
solues e suspenses. Investigaes parasitolgicas
em modelos animais atestam a viabilidade dessas
formulaes, que apresentam importantes vantagens para doentes peditricos e geritricos devido
sua facilidade de administrao e ajuste de doses.7,15

CONClUsEs
Apesar do progresso econmico que os pases em
desenvolvimento vm ostentando nos ltimos
anos, a doena de Chagas, assim como outras doenas negligenciadas, ainda constitui herana de subdesenvolvimento, evento a ser superado. A potente
ao do benznidazol contra o T. cruzi faz que este
seja o frmaco de escolha para o tratamento antichagsico, mesmo com os numerosos problemas
de biodisponibilidade e efeitos colaterais relatados.
Nesse contexto, pesquisas lideradas por grupos brasileiros e argentinos tm conseguido, por intermdio do desenvolvimento de formulaes inovadoras,
aportar importantes melhoras nos parmetros farmacocinticos do benznidazol. Diversas propostas
de sistemas teraputicos foram concebidas para a
administrao desse frmaco em formas farmacuticas slidas e lquidas com estabilidade e eficcia
muito superiores alternativa comercial existente.
Os desenvolvimentos tecnolgicos apresentados
constituem ainda opes viveis para o escalado
industrial de produo, com boas perspectivas de
transferncia para o setor pblico ou privado.

Marclio Srgio Soares da Cunha-Filho e cols. Tratamento da doena de Chagas

rEFErNCiAs
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