Factor masculino Causas genticas

Causas genticas
masculina.

Centro de Fertilidad IECH

de

la

infertilidad

*Dr. Marco Antonio Zapata Loera, **Dr. Rafael Martnez Montelongo.

Los problemas de infertilidad afectan al
15% de las parejas y el factor masculino
contribuye con un 50% como causa de
infertilidad; a su vez las anormalidades
genticas representan el 15 a 30% de
estos casos. Este tipo de causas tienen
intervencin
en
varios
procesos
fisiolgicos, que incluyen la homeostasis
hormonal, la espermatognesis y en la
calidad espermtica, por lo tanto, se
requiere un entendimiento de las bases
genticas responsables de la falla en
reproduccin, para realizar el manejo
adecuado e integral de estas parejas
infrtiles (1). Con el advenimiento de las
terapias de reproduccin asistida (TRA)
se realiza un mayor nfasis a los clnicos
en reconocer la importancia que la
gentica juega en los casos de parejas
infrtiles por factor masculino, debido a
que existen nuevas tecnologas, como la
inyeccin intracitoplasmatica de esperma
(ICSI) la cual en varones con una calidad
espermtica
disminuida
permite
seleccionar un espermatozoide que pueda
producir un cigoto viable.
*Biologa de la Reproduccin, Centro de
Fertilidad IECH, Monterrey, Nuevo Len. **
Urologa General y Androloga, Centro de
Fertilidad IECH, Monterrey, Nuevo Len.

Debido a que las TRA, fertilizacin in

vitro (FIV) e ICSI son procedimientos
relativamente nuevos, la frecuencia de la
herencia de mutaciones a travs de estos
procedimientos y su impacto en las
generaciones futuras no han sido
esclarecidas completamente (2). Algunos
andrlogos
han
expresado
su
preocupacin en ocultar los defectos que
pueden heredarse y tener consecuencias
negativas a nivel epigentico, aunque
definitivamente en la actualidad an no
existe la evidencia de trastornos asociados
con estos procedimientos.
CAUSAS GENTICAS
Anormalidades cromosmicas
Las anomalas cromosmicas representan
aproximadamente el 5% de los casos de
infertilidad en los varones, y la
prevalencia aumenta a 15% en la
poblacin
de
los
varones
con
azoospermia.
Las
anomalas
del
cromosoma Y, como las deleciones, son
la principal causa de casos severos de
oligozoospermia y azoospermia (3). Por lo
tanto, los errores en los cromosomas son
un rea pertinente de la investigacin para
determinar el papel de la gentica en la
infertilidad por factor masculino. En la
Tabla 1 se proporciona una referencia
rpida de las anomalas que discutiremos
en los prrafos siguientes.

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Tabla 1. Fenotipos y prevalencia de anormalidades cromosmicas asociadas a factor masculino.

Anormalidad gentica

Fenotipo

Prevalencia %

Anormalidades
cromosmicas
Sx. Klinefelter

Azoospermia a normozoospermia

5 (poblacin); 15 (azoospermia)

Azoospermia a oligozoospermia severa

Translocaciones
Robertosianas

Azoospermia a normozoospermia

Microdeleciones
cromosoma Y
Delecin AZFa
Delecin AZFb

Azoospemria a oligozoospermia

5 (oligozoospermia severa); 10
(azoospermia)
0.8 (poblacin total infrtil); 1.6
(oligozoospermico); 0.09
(azoospermico)
10-15 (azoospermia); 5-10
(oligozoospemria)
0.5-1.0
0.5-1.0

Delecin AZFc
Deleciones parciales de
AZFc

Azoospermia. Sx. Clulas de Sertoli

Azoospermia. Arresto de la
espermatognesis
Olligozoospermia severa a
azoospermia no obstructiva
Azoospermia a normozoopermia

6-12
3-5

OFlynn OBrien. Genetic causes of MF infertility. Fertil Steril 2010.

La aneuploida (nmero incorrecto de

cromosomas), es el error ms comn,
resultante de anomalas cromosmicas en
varones infrtiles. Los hombres con
azoospermia no obstructiva tienen en
particular una incidencia alta de
aneuploida, principalmente en sus
cromosomas sexuales. A pesar de que los
espermatozoides aneuploides tienen una
cantidad alterada de material gentico, en
ocasiones se puede fertilizar con xito el
ovocito y transmitir un nmero de
cromosomas correctos a su descendencia
(4)
. El sndrome de Klinefelter, la
anormalidad cromosmica ms comn
causada por la aneuploida, tiene una
prevalencia del 5% en los hombres con
oligozoospermia severa y 10% en
hombres con azoospermia. El sndrome
generalmente provoca la detencin de la
espermatognesis
en
etapa
de
espermatocto primario. Hay dos formas
de sndrome de Klinefelter: el puro, 47,
XXY, y el mosaico, 47, XXY / 46, XY.
Aunque antes se crea que estos pacientes

eran estriles, se ha estimado que el 25%

de los Klinefelter mosaicos tienen
espermatozoides en su semen. Estos
pacientes pueden lograr un embarazo con
ICSI, pero corren el riesgo de transmitir a
su descendencia este tipo de anomalas
cromosmicas. A pesar de ello, algunos
estudios han producido resultados
exitosos con pacientes no mosaicos e
ICSI. Se recomienda que el diagnstico
gentico preimplantacional (DGP) se
realize antes de TRA para asegurar que la
descendencia no es aneuploide (5).
Las translocaciones cromosmicas son
una fuente adicional de aneuploida,
debido a que los desplazamientos de
material gentico conducen a corromper
la informacin gentica. Se observa una
mayor probabilidad de translocaciones
autosmicas 4-10 veces mayor en varones
infrtiles que en los sanos. Las
translocaciones
Robertsonianas
(las
cuales se producen cuando dos
cromosomas acrocntricos se fusionan)
son
las
anomalas
cromosmicas

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estructurales ms frecuentes en los seres

humanos, y afectan la fertilidad en uno de
cada 1.000 hombres. La prevalencia de
las translocaciones Robertsonianas es de
0,8% en hombres infrtiles, esta cifra es 9
veces mayor que en la poblacin general
(4)
. Las translocaciones producen una
variedad de fenotipos respecto a la
produccin de esperma, desde una
espermatognesis
normal
a
una
incapacidad
para
producir
espermatogonias.
Este
tipo
de
translocaciones son ms comunes en
hombres con oligospermia y azoospermia,
con tasas del 1,6% y 0.09%,
respectivamente. Los portadores de
translocaciones Robertsonianas pueden
presentar un fenotipo normal y ser
infrtiles debido una falta de produccin
de gametos. Debido al riesgo de
transmitir este tipo de translocaciones a la
descendencia, se recomienda realizar
hibridacin fluorescente in situ, para
determinar la composicin cromosmica
de los espermatozoides.
Cromosoma Y.
El cromosoma Y es un rea de inters en
el estudio de la infertilidad masculina,
debido a que contiene muchos de los
genes que son crticos para la
espermatognesis y el desarrollo de las
gnadas masculinas. Las variaciones en el
cromosoma Y, y la presencia de
deleciones de grandes segmentos de los
cromosomas involucra mltiples genes
que ocasionan que sea difcil determinar
la causa exacta de ciertos fenotipos
infrtiles. Por otra parte, el mismo
fenotipo puede ser producido por

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varias deleciones o mutaciones diferentes.

Las microdeleciones del cromosoma y
son una causa frecuente de infertilidad.
La microdelecin se define como una
delecin cromosmica que se extiende
por varios genes, pero no es lo
suficientemente grande para ser detectada
mediante
mtodos
citogneticos
convencionales. Los estudios han
revelado que las microdeleciones son ms
frecuentes en los hombres con
azoospermia, alcanzando una prevalencia
de 10% a 15%, en el caso de hombres
oligozoospermicos, la prevalencia es de
5% a 10% (6). Es esencial tener en cuenta
que cuando se considera la TRA, las
microdeleciones siempre se transmiten
del hombre a su descendencia, ya que la
fertilizacin y las tasas de embarazo no se
ven afectados cuando se realiza el ICSI.
Las microdeleciones ocurren con ms
frecuencia en el brazo largo del
cromosoma Y (Yq) y la supresin en esta
regin se relaciona especficamente con el
fracaso de la espermatognesis. Un rea
particular de intereses sobre Yq es la
regin del factor de azoospermia
(denominada regin AZF) que contiene
genes implicados en el crecimiento y
desarrollo de espermatozoides. La regin
AZF contiene tres subregiones: AZFa,
AZFb, y AZFc. Las aberraciones ms
comunes se observan en las zonas AZFb
y AZFc, las cuales producen una amplia
gama de fenotipos infrtiles. La figura 1
muestra las diferentes regiones AZF del
cromosoma Y.
Regin AZFa.
Los genes principales ubicados en la

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regin AZFa son el USP9Y y el DBY

(tambin
llamado
DDX3Y).
Las
deleciones en esta regin, que incluyen
ambos genes causan el sndrome de solo
clulas de Sertoli, la cual se caracteriza
por la presencia de clulas de Sertoli en
los testculos, pero sin la produccin de
espermatozoides. El gen DBY, es
considerado como el gen principal de la
regin AZFa, debido a que tiene un papel
importante en la fertilidad por su
implicacin en el desarrollo de clulas
premeioticas; este gen se localiza en el
testculo. Otro de los genes relacionado
en procesos de espermatognesis es el
USP9Y, el cual causa oligozoospermia,
oligoastenozoospermia y azoospermia al
eliminarse o acortarse de la secuencia
gnica.
Regin AZFb.
Las deleciones de la regin AZFb
ocasionan
el
arresto
de
la
espermatogenesis
en
etapa
de
espermatocito primario, lo cual indica que
es una regin esencial para los procesos
de fertilidad. El principal gen ubicado en
esta regin es el RBMY, y existen 6
copias localizadas en el cromosoma Y.
EL gen RBMY1 codifica para una
protena de RNA la cual es un factor
expresado en el ncleo de la
espermatogonia,
espermatocito
y
espermatides. Se ha encontrado en
pacientes azoospermicos una disminucin
en la expresin de este gen. La familia de
genes PRY tambin se encuentra en esta
regin, y est relacionado con la
regulacin
de
apoptosis,
proceso
encargado de la remocin de espermas

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anormales durante el proceso de

espermatognesis. En los pacientes en los
cuales existe una ausencia de todos los
genes en esta regin, con excepcin de
los genes RBMY y PRY, se produce una
hipoespermatogenesis, sin embargo, si
ambos genes estn ausente se presenta un
arresto completo de la espermatognesis.
Regin AZFc.
Las deleciones de la regin AZFc
producen una amplia variedad de
fenotipos, muchos de los cuales estn
asociados
con
concentraciones
espermticas bajas debido a la
disminucin de la espermatognesis.
Estas
deleciones
causan
aproximadamente el 12% de las causas de
azoospermia no obstructiva y el 6% de
oligozoospermia severa. Existen adems
errores ms pequeos considerados como
subdeleciones que pueden llegar a
producir recombinaciones dentro de los
cromosomas. Las tres ms frecuentes son
gr/gr, b1/b3 y g1/g3. La subdelecin gr/gr
consiste en la recombinacin de la mitad
de la regin AZFc y es considerada un
factor de riesgo para la perdida completa
de la espermatognesis (7).
El gen DAZ es otro de los genes
implicados en la espermatognesis, y
existen cuatro copias de este en el
cromosoma Y. Las funciones en la cuales
se encuentra implicado incluyen la
codificacin de protenas de RNA de
clulas germinales, control de la meiosis
y produccin de clulas germinales
primordiales. La delecin de este gen
causa un espectro de fenotipos que van de
la oligozoospermia a la azoospermia (4).

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Figura 1. Imagen del cromosoma Y, mostrando las regiones AZF y los genes asociados.

OFlynn OBrien. Genetic causes of MF infertility. Fertil Steril 2010.

Otros genes de relevancia son el CDY,

localizado en el brazo largo del
cromosoma Y (Yq), el cual se encuentra
envuelto en el proceso del reemplazo de
histonas durante la espermatognesis.
Otro gen localizado en brazo corto (Yp)
es el TSPY el cual acta como
temporizador
durante
la
espermatognesis, dando la seal a la
espermatogonia para iniciar la divisin
meiotica (6).
Mutaciones y polimorfismos de los genes
autosmicos
Muchos
genes
autosmicos
son
investigados por su posible rol en la
infertilidad masculina. El gen CTFR,
localizado en el cromosoma 7 se
encuentra mutado en el 60 a 90% de los
casos de ausencia congnita bilateral de
vasos deferentes (CBAVD, por sus siglas
en ingles), la cual consiste en una
azoospermia de tipo obstructiva por la
falta de conexin entre el epiddimo y el
conducto eyaculador. La mutacin ms

comn es la F508del, encontrada en un 60

a 70% de los pacientes con este
diagnstico. El ICSI es un tratamiento
adecuado para estos pacientes, siempre y
cuando la pareja no tenga esta mutacin
en su cromosoma 7, por lo que se deber
considerar el uso de PGD para evitar la
transmisin a du descendencia.
La globulina fijadora de hormonas
sexuales (SHBG, por sus siglas en ingls)
localizada en el cromosoma 17, tiene un
papel en la liberacin y control de la
concentracin de andrgenos en el
testculo, los cuales tienen un rol en la
diferenciacin sexual y en el proceso de
espermatognesis.
Otros genes autosmicos relacionados
son el ESR1 y ESR2, genes relacionado
con el receptor de estrgenos, localizados
en el cromosoma 6 y 14 respectivamente.
La alteracin del gen ESR1 se ha
relacionado con casos severos de
oligozoospermia, en el caso del ESR2 se
ha relacionado con criptorquidia (4).

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Gene

Tabla 2. Genes del cromosoma Y relacionados a la infertilidad masculina.

Localizacin
Razones para investigar

USP9Y

AZFa

Espermatognesis. Acortamiento o delecin causa. oligozoospermia u

oligoastenozoospermia.

DBY

AZFa

Desarrollo de clulas germinales premeioticas.

RBMY

AZFb

Expresin reducida en hombres azoospermicos.

PRY

AZFb

Regulacin de la apoptosis.

DAZ

AZFc

Regulacin de meiosis, traslacin y produccin de clulas germinales.

CDY

Yq

Relacionado con el remplazo de histonas.

TSPY

Yp

Funcin como temporizador de la espermatognesis.

OFlynn OBrien. Genetic causes of MF infertility. Fertil Steril 2010.

Genes ligados a cromosoma X.

Muchos genes ligados al cromosoma X se
expresan en el testculo y es obvio pensar
su relacin en el proceso de
gametognesis. El gen del receptor de
andrgenos (AR) se localiza en el brazo
largo del cromosoma X, este gen tiene un
papel en la meiosis y en la conversin de
espermatocitos a espermatidas. Se reporta
una incidencia de mutaciones del gen AR
de 2% en hombres infrtiles comparado
con el resto de la poblacin. La mutacin
conduce a un sndrome de insensibilidad
a los andrgenos as como al sndrome de
Kennedy, el cual consiste en un desorden
neurodegenerativo caracterizado por
anormalidades en la espermatognesis.
El gen USP 26, se localiza en el brazo
largo del cromosoma X, y tiene su
expresin durante las fases preliminares
de la espermatognesis, envuelto en el
recambio de histonas y en la reformacin
de protenas. No se ha definido con
claridad, pero se observ una relacin
entre este gen y la infertilidad (4).

El sndrome de Kallman (SK) es otra

condicin ligada a alteraciones de tipo
gentico que ocasiona infertilidad en
varones y que su componente principal
puede tener origen autosmico y ligado a
cromosoma X. Las caractersticas clnicas
incluyen
un
hipogonadismo
hipogonadotrpico idioptico (IHH)
combinado con anosmia o hiposmia. El
desorden es causado por un defecto en la
migracin de las neuronas de GnRH. El
IHH se caracteriza por un descenso en los
niveles de esteroides sexuales en
combinacin con niveles bajos de FSH y
LH. Los varones con este sndrome
pueden tener un IHH completo e
incompleto, lo cual lleva a una afeccin
amplia en el desarrollo sexual. La
ausencia de esteroides sexuales lleva a
una inhibicin del desarrollo sexual y de
la espermatognesis. Adems pueden
desarrollar
alteraciones
cognitivas,
anormalidades oculares, paladar hendido
y agenesia renal. Los genes relacionados
a esta entidad son el KAL1 (KS 1
secuencia) localizada en el brazo corto

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del cromosoma X y el FGR1 (Receptor

del factor de crecimiento de fibroblasto 1)
localizado en el cromosoma 8. El KAL1
es encargado de la de migracin de las
neuronas productoras de GnRH y la
mutacin de este gen es responsable del
30 a 70% del SK en los pacientes. La
delecin del cromosoma 8 causa anosmia
o hiposmia caractersticas del SK (8).
Tecnologas Novel
Al adoptarse un acercamiento global en el
estudio de los genes novel se permite
tener un entendimiento mejor de la
interaccin entre la gentica y la
fertilidad, as como de descubrir genes
con roles desconocidos pero ligados a la
infertilidad.
El anlisis de genmica puede ser usado
para determinar diferentes genes de
transcripcin, as como usarse para
estudiar el efecto de las hormonas o los
factores de crecimiento en los perfiles de
expresin gnica. La desventaja de la
genmica es que la expresin gnica
puede variar entre dos muestras y los
varones infrtiles pueden tener grupos de
genes de expresin que son difciles de
detectar usando microensayos (9). La
protemica permite determinar la
expresin de perfiles de hombres frtiles
e infrtiles, mediante la identificacin de
protenas con electroforesis de dos
dimensiones as como tcnicas de
espectrofotometra
de
masa,
los
resultados son usados para crear mapas
del proteoma. Los espermatozoides son
ideales para el estudio de la expresin de
protenas porque ellos no tienen una

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transcripcin o traslacin activa. La

metabolomica
es
otra
rea
de
investigacin de la infertilidad del varn,
la cual consiste en medir la expresin de
los metabolitos, biomarcadores que
indican el funcionamiento de la clula y
los cuales tambin pueden ser usados para
distinguir ciertas enfermedades. Lo
mtodos empleados para realizar estos
estudios incluyen la espectrofotometra de
masa, espectroscopa por resonancia
magntica nuclear y otros mtodos
cromatogrficos para crear los perfiles de
metabolitos (10).
Conclusiones
En base a lo discutido anteriormente es
evidente un progreso en la identificacin
de los genes candidatos o con sospecha
para el desarrollo de un factor de
infertilidad
en
los
varones.
Desafortunadamente las aplicaciones
clnicas
relevantes
de
estos
descubrimientos no han sido igual de
impactantes; adicionado a esto se
observan hallazgos individuales de
algunos estudios y del amplio complejo
de etnias que complica el anlisis del rol
de cada uno de los genes. En futuros
estudios, los investigadores debern
limitarse a realizar estudios en base a
fenotipos y sntomas caractersticos
asociados, es decir, debern conducir
estudios que solo incuyan, ya sea, varones
con azoospermia o con oligozoospermia,
siempre y cuando se est estudiando la
misma mutacin, todo esto con el
objetivo de eliminar factores de
confusin.

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A pesar de lo comentado las

investigaciones actuales sugieren que la
transmisin de la informacin gentica o
epigentica es esencial para la
infertilidad. Mediante esta informacin,

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los clnicos debern ser capaces de tratar

a los pacientes y tomar decisiones
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