BIOSNTESIS DE LOS CIDOS GRASOS Y LOS LIPOIDES

Debido a que la capacidad de los animales superiores para almacenar

polisacridos, como el glucgeno, es bastante limitada, la glucosa ingerida en
exceso que sus necesidades calor y casi inmediatos, y de sus capacidades para
almacenarla, se convierte en cidos grasos, y stos, a su vez, en triglicridos o
grasas neutras, que pueden depositarse, en grandes cantidades, en los tejidos
adiposos o grasos. Tambin se sintetizan y almacenan triglicridos, en cantidad
considerable, en las simientes de las plantas superiores. Tanto las plantas como
los animales sintetizan asimismo fosfolipoides, que son componentes de las
membranas.

Biosntesis de los cidos grasos saturados.

Despus del descubrimiento de la ruta de oxidacin de los cidos grasos en el
papel del como CoA en este proceso, se esperaba, generalmente, que la
biosntesis de los cidos grasos tendra un efecto por inversin de las mismas
etapas enzimticas empleadas en su oxidacin. Sin embargo, se ha visto
recientemente que la biosntesis de los cidos grasos se realiza por una ruta
distinta, catalizada por enzimas diferentes, as como que tiene lugar en otra parte
de la clula.

El sistema de la cido graso sintetasa cataliza la siguiente reaccin global, en la

que una molcula de acetil-CoA y siete molculas de malonil-CoA se combinan
entre s, y resultan reducidas a una molcula de cido palmtico. El poder reductor
necesario lo aporta el NDAPH.

Acetil-CoA + 7 malonil-CoA +14NADPH + 14H+ CH3(CH2)14COOH + 7CO2

+ 8CoA + 14NADP+ + 6H2O
cido palmtico

Una caracterstica nueva de esta ruta consiste en que el cido malnico, de tres
tomos de carbono (en forma de un ster del CoA), es el precursor de las
unidades de dos carbonos, con los que se construye la cadena del cido graso. La
sola molcula del acetil-CoA requerida en el proceso, funciona como cebador o
iniciador, los grupos metilo y carboxilo del radical acetilo pasan a constituir los
carbonos 16 y 15, respectivamente, del cido palmtico formado. As resulta que
durante la sntesis del cido graso, el crecimiento de la cadena procede por
adicin sucesiva de restos acetilo deriva de los tomos de carbono del malonilCoA, los que estn ms prximos del grupo CoA; el tercer carbono, esto es, el del
grupo carboxilo sin esterificar, se pierde en forma de CO 2.
Una segunda caracterstica distintiva del mecanismo de la sntesis del cido graso
estriba en que los intermediarios acilo en el proceso son tiosteres,
covalentemente unidos, de una protena de pequeo peso molecular denominada
protena portadora de acilos (abreviatura ACP), que posee un grupo SH
esencial. La acil-ACP forma un complejo con una o ms de las otras seis protenas
enzimticas requeridas para la sntesis completa del cido palmtico. En las
clulas de levadura, las siete protenas del complejo sintetasa del cido graso, se
encuentran asociadas firmemente apiadas, pero en la E. coli normalmente, se
hallan como entidades separadas.
Formacin del malinil-CoA
En los tejidos animales, la fuente inmediata de todos los carbonos del cido
palmtico sintetizado por el complejo dela cido graso-sintetasa del citoplasma, el
cual, a su vez, en ltimo reacciona, en primer lugar, con el oxalacetato, formando
citrato, el cual pasa, entonces, al citoplasma, donde se escinde, rindiendo acetilCoA, por la accin del enzima desdoblador ATP-dependiente.

Citrato + ATP + CoA acetil-CoA + ADP + Pi + oxalacetato

El malonil-CoA requerido como precursor inmediato de 14, de los 16 tomos de

carbono del palmtico, se forma a partir de acetil-CoA citoplasmtico y del CO 2, por
accin de la acetil-CoA-carboxilasa.

ATP + acetil-CoA + CO2 malonil-CoA + ADP + Pi

El CO2 se convierte en el grupo carboxilo no esterificado del malonil-CoA. La

acetil-CoA-carboxilasa contiene la vitamina biotina como grupo prosttico, que
est unida por covalencia, mediante un enlace amida, al grupo - amino de un
resto de lisina especifico de la protena enzimtica. La biotina funciona como un
transportador intermediario del dixido de carbono, segn un ciclo reaccional de
dos etapas.
CO2 + ATP + biotin-enzima = Carboxibiotin-enzima + ADP + Pi
Carboxibiotin-enzima + acetilCoA = Malonil-CoA + biotin-enzima
La acetil-CoA-carboxilasa es un enzima regulador. Cataliza la etapa limitante de la
velocidad en la sntesis de los cidos grasos. La carboxilacion del acetil-CoA por
parte del enzima heptico, resulta grandemente acelerada por el modulador
positivo citrato; de hecho el enzima exhibe muy poca o ninguna actividad en
ausencia del citrato.

Protena portadora de acilo (ACP) y las transacilasas.

La protena portadora de acilo (ACP) que se ha aislado en forma pura, es una
protena termoestable de relativamente bajo peso molecular (10 000) y cuya
secuencia aminocida se ha establecido. Su nico grupo dulfhidirlo, al cual estn
esterificados los grupos acilo intermediarios, pertenece a su grupo prosttico, la
4`fosfopanteteina, que est unida por covalencia al grupo hidroxilo de un resto de
serina. Recurdese que la 4`-fosfopanteteina forma parte tambin del coenzima
A. La funcin de la ACP, en la sntesis de los cidos grasos, es anloga a la del
coenzima A. en la oxidacin de dichos cidos. Sirve como de ancora, al que se
esterifican los intermediarios acilo durante las reacciones de formacin de la
cadena del cido graso.
Los grupos acilo, tanto del acetil-CoA como del malonil-CoA, son transferidos al
grupo tiol del ACP, para formar acetil-S-ACP y el malonil-S-ACP, respectivamente,
gracias a la accin de transacilasas especficas.
Acetil-S.CoA + ACP = acetil-S-ACP + CoA-SH
Malonil-S-CoA + ACP-SH = malonil-S-ACP + CoA-SH

Etapas de la sntesis de los cidos grasos

El acetil-S-ACP y el malonil-S-ACP se combinan, entre si, para formar acetoacetilS-ACP, con prdidas del grupo carboxilo, no esterificado, del malonil-S-ACP, en
forma de CO2
Acetil-S-ACP + malonil-S-ACP = acetoacetil-S-ACP + CO2 + ACP-SH
El dixido de carbono as formado contiene el mismo tomo de carbn que fue
introducido en forma de CO2 por la reaccin de la acetil-CoA-carboxilasa. As
resulta que el dixido de carbono desempea un papel cataltico en la sntesis del
cido graso, puesto que se regenera a medida que se van insertando las
sucesivas unidades de dos carbonos. A rengln seguido, el acetoacetil-S-ACP
experimenta su reduccin por el NADPH, para formar D--hidroxibutiril-S-ACP, por
la adicin cataltica de la -oxoacil-ACP-reductasa.
Acetoacetil-S-ACP + NADPH + H = D-B-hidroxibutiril-S-ACP + NADP
Es notable que el producto no sea de la misma forma estereoisomera que el
intermedio -hidroxiacilo de la oxidacin del cido graso, que es el estereoisomero
L.
Despus, el D--hidroxibutiril-S-ACP es deshidratado, rindiendo un tras- 2,3-enoilS-ACP derivado, concretamente el crotonil-S-ACP, por la intervencin de la enoilACP-deshidratasa.
D--Hidroxibutiril-S-ACP = crotonil-S-ACP + H2O
El crotonil-S-ACP es, entonces, reducido a butiril-S-ACP, siendo el NADPH el
donador electrnico.
Crotonil-S-ACP + NADPH + H+ = butiril-S-ACP + NADP+

La formacin del butiril~S~ACP completa el primero de siete ciclos, en

cada uno de los cuales, una molcula de malonil~S~ACP entra en el
extremo carboxlico de la cadena del cido graso en crecimiento, con
desplazamiento de la molcula de ACP de su grupo carboxilo, y con
prdida del carboxilo libre del malonil~S~ACP, en forma de dixido de
carbono. El producto final de los siete ciclos es el pamitil~S~ACP.
Entonces se libera el cido palmtico del ACP, por la accin de un enzima
hidroltico. La funcin central de la protena portadora de acilo, en el
complejo cido graso~sintetasa de la levadura. Se ha postulado que su

grupo prosttico funciona como un brazo oscilante, que rot de un

enzima a otro, del complejo.
La reaccin global de la sntesis del cido graso es
+ +7 ADP +7 Pi+ 6 H 2 O
++7 ATP cido plamtico +8 CoA+14 NAD P
8 Acetil CoA +14 NADPH +14 H
Las 14 molculas de NADPH que se requieren para las etapas reductoras
de la sntesis del cido graso, se forman principalmente, por la reduccin
del NADP+ por parte del glucoso~6~fosfato, reaccin catalizada de la
glucoso~6~fosfato~deshidrogenasa y por las reacciones subsiguientes
de la ruta de fosfogluconato. En el hgado y en el tejido adiposo de los
vertebrados, en los que la velocidad de sntesis de los cidos grasos es
bastante elevada, el ciclo del fosfogluconato funciona muy activamente.
La sntesis enzmatica del cido palmtico difiere de la oxidacin del
cido en:
1) Su localizacin intracelular.
2) La naturaleza del portador de acilo.
3) El mecanismo por el que las unidades de dos tomos de carbono
se incorporan o se elimina.
4) La configuracin estereoismera del intermediario hidroxiacilo .
5) El
sistema
donador~aceptor
crotonilo~butirilo.

electrnico

de

la

etapa

Estas diferencias sirven para ilustrar cmo dos procesos metablicos

opuestos pueden actuar qumica y fsicamente segregados, el uno del
otro, en el interior celular.
Prolongacin del cido palmtico y formacin de cidos grasos
no saturados
El cido palmtico, producto final normal del sistema de la sintetasa
citoplasmtica, puede alargarse para formar cido esterico o incluso
cidos grasos saturados ms prolongados, por la accin de dos tipos de
sistemas enzimticos diferentes, situados uno en las mitocondrias y el
otro en el retculo endoplasmtico. Segn el primero, la prolongacin
ocurre por adiciones sucesivas de acetil~CoA, mientras que en el
segundo es el malonil~CoA el donador de restos acetilo.

Adems, a partir del cido palmtico pueden formarse cidos no

saturados, el cido palmtico y el esterico funcionan como precursores
de los dos cidos, ms corrientes en los tejidos animales, esto es, los
cidos palmitoleico y oleico, cada uno de los cuales posee un solo doble
enlace cis en la posicin

9,10 . En los mamferos y en la mayora de

otros organismos aerobios el doble enlace se forma por la siguiente

reaccin.
+ +2 H 2 O
++O2 palmitoleil CoA+ NAD P
palmitoil CoA+ NADPH + H
Dado que ambos, el palmitil~CoA y el NADPH, experimentan oxidacin
conjuntamente, a este tipo de reaccin se le denomina oxidacin de
funcin mixta.
Los cidos linoleico y linolnico, que poseen dos y tres dobles enlaces
respectivamente, no son sintetizados por los mamferos y deben
conseguirlos de fuentes vegetales; por esto se le denomina cidos
grasos esenciales. La carencia de estos cidos en la dieta de las ratas le
provoca una dermatitis escamosa, en las plantas, los cidos linoleico y
linolnico se sintetizan a partir del oleico. Una vez ingeridos por los
animales, los cidos grasos esenciales son los precursores de otros
cidos poli~insaturados, como el cido araquidnico.
BIOSNTESIS DE TRIGLICRIDOS Y DE FOSFOLPOIDES
Los triglicridos y los principales fosfolipoides, la fosfatidil-etanolamina y la
fosfotidil-colina, en sus sntesis por los tejidos animales, comparten etapas
comunes. Se requieren dos precursores principales, el 1-glicero-3-fosfato y el
acetil-CoA graso. El L-glicerol-fosfato deriva de dos fuentes: su precursor normal
es el dihidroxiaceton-fosfato, produce durante la glucolisis, por la accin de la
glicero-fosfato-deshidrogenasa NAD dependiente, el citoplasma.

Dihidroxiacion- fosfato + NADH + H = L-glicero-3-fosfato + NAD

El acil-Coa graso se forma gracias al concurso de enzimas activadores de los

cidos grasos. La primera etapa de la sntesis de los principales lipoides de la
glicerina, consiste en la acilacin de los hidroxilos libres del glicero-fosfato por dos
molculas de acil-CoA graso, para formar acido L-fosfotidico. El cido fosfatidico
se encuentra, solamente en trazas, en las clulas, pero es un producto
intermediarios importante, comn en la sntesis de los triglicridos y de los
fosfoglicridos.
Para formar los trigliceridos el cido fosfatdico experimenta su hidrolisis a
diglicrido, por la accin de una fosfatasa especfica. Esta ltima reaccin,
entonces, con una tercera molcula de acil-Coa graso, rindiendo el triglicrido.
Esta secuencia se muestra en las siguientes reacciones:
2 Acil-CoA graso + glicero fosfato

acido L-fosfatidico + 2CoA

Acido L-fosfatidico + H2O

diglicerido + Pi

Acil CoA graso + diglicrido

triglicrido + CoA-SH

Los principales fosfoglicridos, que sirven como componentes de membranas y

como lipoprotenas de transporte, se forman tambin, a partir del cido fosfotdico
por una ruta biosintetica de ramificacin. En reaccin con el CTP, el cido
fosfatdico se convierte, primero en citidin-difosfato-glicerido, que es precursor
comn de varios fosfoglicridos.

Acido L-fosfotidico + CTP = citidil-difosfato-diglecerido + PPi

Esta reaccin constituye otro ejemplo de un nucletido actuando como portador de

un grupo bioqumico que, en este caso, es un cido fosfotidico. La CDP-diglicrido
reacciona, entonces, con el aminocido serina para rendir el fosfoglicrido
fosfatidilserina, con prdida del grupo CMP. Despus, la fosfatidilserina se
convierte fosfatidiletanolamina, por prdida de dixido de carbono del grupo
carboxilo de su componente serina. Se produce, entonces, la fosfatidilcolina, por
metilacin enzimtica de la fosfatidiletanolamina. Los grupos metilo requeridos son
aportados por el tetrahidofolato.

Biosntesis del colesterol

Actualmente se conocen con cierto detalle la mayora de las etapas de la sntesis
enzimtica del colesterol. El precursor elemental del colesterol es el acetil- CoA.
Este metabolismo se convierte, primero en hidroximetil-glutaril-CoA y despus en
cido mevalonico, que es un precursor directo de varios compuestos isoprenoides,
y tambin del escualeno, hidrocarburo de cadena abierta que se convierte en
colesterol, mediante una compleja reaccin de ciclacin. La ruta de la sntesis del
colesterol se esboza. Las rutas principales de utilizacin del acetil-CoA son: 1) su
oxidacin por la via del ciclo de cido tricarboxilico; 2) su conversin en cuerpos
cetonicos; 3) La sntesis de cido graso por la via del malonil-CoA, y 4) su
conversin en hidroximetil-glutaril-CoA que, a su vez, conduce al colesterol