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Conceito

Mecanismo de ao
Aes
Usos terasputicos
Fasrmacocintica
Dependncia
Efeitos adversos

Ansiolticos e Hipnticos
BENZODIAZEPNI
COS

Alprazola
m
Clordiazep
xido
Clonazepa
m
Clorazepa
to
Diazepam
Esfazolam
Flurazepa
m
Lorazepa
m
Oxazepa
m
Quazepa
m
Temazepa
m
Triazolam

ANTAGONISTAS
DOS BZD

Flumazenil

OUTROS
ANSIOLTICOS

Antidepre
ssivos
Buspirona
Hidroxizin
a

BARBITRICOS

Amobarbit
al
Fenobarbit
al
Pentobarbi
tal
Secobarbit
al
Tipental

OUTROS
HIPNTICOs

Antihistamnic
os
Hidrato de
coral
Eszopiclon
a
Etanol
Remelteo
na
Zaleplona
Zolpidem

Benzodiazepnicos
Os benzodiazepnicos constituem um grande grupo de drogas, cujos primeiros
representantes foram o clordiazepxido (Librium) e o diazepam (Valium), lanados
no incio da dcada de 60.

OS PRIMEIROS BDZ, CLORDIAZEPXIDO E DIAZEPAM, FORAM SINTETIZADOS


NO FINAL DOS ANOS 50 E LANADOS NO MERCADO EM 1960.
AS VANTAGENS EM RELAO AOS BARBITRICOS ERAM A SEGURANA E A
SELETIVIDADE DE AO.
ALM DISSO, ACREDITAVA-SE QUE ERAM SUBSTNCIAS INCAPAZES DE LEVAR
AO USO NOCIVO OU DEPENDNCIA.
Frmaco ansioltico mais usado
Substituram os barbitricos e meprobamato no tratamento da ansiedade por serem
mais seguros e eficazes.
1) Mecanismo de ao
Alvo dos BZD = receptores GABA A(principal neurotransmissor inibitrio no
SNC).
Os receptores benzodiazepnicos, na verdade so um subtipo de receptor
GABA A, e sua ativao pelos benzodiazepnicos facilita a ao do GABA,
provocando a abertura dos canais de cloro, a entrada do cloro para dentro da
clula nervosa, e uma diminuio da excitabilidade nervosa.
As BZD modulam os efeitos GABA ligando-se a um local especfico de alta
afinidade na interface da subunidade alfa e gama2
A localizao dos receptores BZD no SNC comparvel dos neurnios
GABA
A ligao do GABA ao seu receptor abre o canal de Cl aumenta a
condutncia do on.
AS BZD aumentam a frequncia de abertura dos canais produzidos pelo
GABA.
O influxo de Cl causa uma leve hiperpolarizao e inibe a formao de
potenciais de ao.
A ligao das BZD ao seu receptor aumentar a afinidade do GABA por seus
locais de ligao (e vice-versa)
2) AES
AS BZD no tem atividade antipsictica nem analgsica e no afetam o sistema
nervoso autnomo.
A) Reduo da ansiedade: em doses baixas so ansiolticos (subunidade alfa1 no
receptor GABA-A).
Com a possvel exceo do alprazolam
os benzodiazepnicos no tm efeitos
antidepressivos. Os benzodiazepnicos podem, de modo
paradoxal, produzir aumento na irritabilidade e na agresso

em alguns indivduos. Isto parece ser particularmente


pronunciado com substncias de ao ultracurta, triazolam
(e levou a sua retirada do Reino Unido e de alguns
outros pases) e geralmente mais comum com substncias
de ao ultracurta. provavelmente uma manifestao
da sndrome de abstinncia benzodiazepnica, que
ocorre com todos estes frmacos (ver adiante), mas mais
aguda com os frmacos que tm uma ao que desaparece
rapidamente.
B) Aes hipnticas e sedativas: todos os BZD tem alguma propriedade sedativa
e algumas podem causar hipnose (sono produzido artificialmente) em doses
elevadas. (subunidade alfa1 no receptor GABA-A)
diminuem o tempo para comear a dormir e aumentam a durao total do sono,
embora este ltimo efeito ocorra somente em pessoas que normalmente
dormem menos de seis horas a cada noite.
Ambos os efeitos tendem a declinar quando os benzodizepnicos
so tomados regularmente por 1-2 semanas.
Todos os frmacos hipnticos
reduzem a proporo do sono R E M , embora os
benzodiazepnicos afetem o mesmo, menos do que outros
hipnticos. A interrupo artificial do sono R E M
causa irritabilidade e ansiedade, mesmo se a quantidade
total de sono no for reduzida, a perda do sono R E M
compensada ao final de tal experincia, por um aumento
de rebote. O mesmo rebote no sono R E M visto ao
final de um perodo de administrao dos benzodiazepnicos
ou de outros hipnticos. Portanto, supe-se que
o sono R E M tenha uma funo benfica, e que a reduo
relativamente pequena do sono R E M , pelos benzodiazepnicos,
um ponto a seu favor.
Embora o uso a longo prazo dos benzodiazepnicos
como hipnticos seja desagradvel devido tolerncia,
dependncia e aos efeitos de ressaca, o uso ocasional
(p. ex., por trabalhadores por turnos, viajantes de avio
etc.) eficaz.
C) Amnsia antergrada: (subunidade alfa1 no receptor GABA-A)
Os benzodiazepnicos bloqueiam a memria de eventos
experimentados enquanto sob sua influncia, um efeito
no obtido com outros depressores do SNC. Pequenos
procedimentos cirrgicos podem assim ser executados
sem deixar memrias desagradveis.
D) Anticonvulsivantes: algumas so usadas para tratar distrbios convulsivos.
E) Relaxamento muscular: em doses elevadas diminuem a espasticidade do
msculo esqueltico.
Os benzodiazepnicos reduzem o tnus muscular por uma
ao central, que independente do seu efeito sedativo
O tnus muscular aumentado caracterstica comum

dos estados de ansiedade em seres humanos e pode contribuir


para as dores, incluindo cefalia que freqentemente
incomoda os pacientes ansiosos. O efeito relaxante dos
benzodiazepnicos pode, portanto, ser til clinicamente.
Uma reduo do tnus muscular parece ser possvel, sem a
perda aprecivel da coordenao.

3) Farmacocintica
a. Absoro e distribuio:
- lipoflicas
- bem absorvidas por via oral
b. Durao de ao:
- geralmente atingem pico de concentrao plasmtica em
aproximadamente uma hora
- Algumas (p. ex., oxazepam, lorazepam) so absorvidas muito
lentamente.
- Todos os benzodiazepnicos so metabolizados e excretados
como conjugados de glicurondio na urina.
- Eles variam muito na durao de ao e podem ser de modo
geral divididos em compostos de ao: curta, mdia ou longa.
Ao Tempo de vida
C Curta Menos de 6 horas
I Intermediria 6 a 12 horas
L - Longa Mais de 12 horas
Vrios so convertidos em metablitos ativos, como Ndesmetildiazepam (nordazepam), que tm uma meia-vida de
aproximadamente 60 horas, e que so responsveis pela
tendncia de muitos benzodiazepnicos produzirem efeitos
acumulativos e ressaca longa, quando so dados a i n tervalos
regulares. Os compostos de ao curta so os que so
diretamente metabolizados em compostos conjugados com
glucorondios.
A idade avanada afeta a velocidade das reaes oxidativas
mais do que as das reaes de conjugao. Assim o efeito dos
benzodiazepnicos de ao longa, que podem ser usados
regularmente como hipnticos ou agentes ansiolticos por muitos

anos, tende a aumentar com a idade e comum por esta razo


desenvolverem-se, insidiosamente, sonolncia e confuso.*

Todos os BZD so atravessam a barreira placentria e podem deprimir o SNC do


neonato se administrados antes do nascimento.
Efeitos indesejveis
Toxicidade aguda:
Os benzodiazepnicos em doses excessivas agudas so consideravelmente menos
perigosos do que a maioria dos outros frmacos ansiolticos/hipnticos.
Como tais agentes so com freqncia usados na tentativa de suicdio, isto uma
vantagem importante.
Em dose excessiva, benzodiazepnicos causam sono prolongado, sem depresso
sria da respirao ou da funo cardiovascular. Contudo, na presena de outros
depressores do SNC, particularmente o lcool, os benzodiazepnicos podem causar
depresso respiratria severa, comprometedora da vida.
A disponibilidade de um antagonista eficaz, o flumazenil, possibilita que os efeitos de
uma dose excessiva aguda pode ser antagonizada*, o que no possvel para a
maioria dos depressores do SNC.
Efeitos colaterais durante o uso t e r a p u t i c o
Os principais efeitos colaterais dos benzodiazepnicos so
sonolncia, confuso mental, amnsia e coordenao motora
prejudicada, o que consideravelmente afeta as habilidades
manuais como o desempenho de dirigir. Os benzodiazepnicos
potencializam o efeito depressor de outras
substncias, incluindo o lcool, mais dos que um efeito

aditivo.

Tolerncia e dependncia
tolerncia (isto , um gradual aumento da dose necessria para produzir o efeito
necessrio) ocorre com todos os benzodiazepnicos, assim como a dependncia, que
a sua principal desvantagem.
A tolerncia menos marcante do que a dos barbituratos, que produzem tolerncia
farmacocintica devido induo das enzimas
hepticas metabolizantes - isto no ocorre com os
benzodiazepnicos. Tal tolerncia parece representar uma
alterao ao nvel do receptor, mas o mecanismo no
bem entendido.
Os efeitos indutores do sono mostram relativamente
pouca tolerncia.
Dependncia
Pode-se desenvolver dependncia fsica e psicolgica se doses elevadas so
administradas por longos perodos.
Interrupo abrupta: sintomas de abstinncia como confuso, ansiedade, agitao,
intranquilidade, insnia, tenso e raramente convulses.
Como a vida de algumas BSD longa, os sintomas podem ocorrer lentamente e
durar alguns dias aps a interrupo
As BZD de vida curta com triazolam induzem reaes de abstinncia mais abruptas
e graves.

Antagonistas de receptor benzodiazepnico


Flumazenil: antagonista do receptor GABA que pode reverter rapidamente os efeitos
dos BZD.
Apenas IV
Incio de ao rpido e durao curta com vida de 1h administraes frequentes.
A administrao pode causar abstinncia em pacientes dependentes ou causar
convulses se um BZD est sendo usado para controlar atividade convulsiva

Vida
Definio: corresponde ao tempo que o organismo leva para eliminar metade da dose
ingerida.
Portanto: quanto maior a meia-vida, maior sero tempo de ao da substncia.r
Egra: vida inversamente proporcional ao risco de dependncia.geralmente, o
organismo leva cinco vidas para estabilizar / eliminar uma substncia.
Potencia
Definio: corresponde afinidade do frmaco pelo receptor.portanto: quanto maior a
potncia, mais intensa a ao farmacolgica da substncia.regra: potncia
diretamente proporcional ao risco de dependncia.

Usos teraputicos
Os benzodiazepnicos entre si apresentam pequenas diferenas quanto s
propriedades ansiolticas, anticonvulsivantes e sedativas. Entretanto, a durao de
ao varia bastante no grupo e, com freqncia, as consideraes farmacocinticas
so item de importncia na escolha do frmaco.
1. Distrbios ansiosos:
Os BZD so teis no tratamento da ansiedade que est associada a algumas
formas de depresso e esquizofrenia.
Estes frmacos no devem ser usados para o alvio do estresse normal da vida
diria, e sim reservados para a ansiedade grave e contnua, em que seriam
usados apenas por perodos de tempo curtos, em virtude do potencial de
causar dependncia.
Os agentes de ao mais prolongada, como o diazepam, clonazepam e
lorazepam, so preferidos nos pacientes com ansiedade que exigem
tratamento prolongado.
Os efeitos ansiolticos dos benzodiazepnicos esto menos sujeitos tolerncia
do que os efeitos sedativo e hipntico.
Para distrbios do pnico, o alprazolam eficaz para tratamentos curtos ou
longos, embora possa causar reaes de abstinncia em cerca de 30% dos
pacientes.
2. Distrbios musculares: O diazepam til no tratamento de espasmos da
musculatura esqueltica e no tratamento da espasticidade de doenas
neurodegenerativas, como a esclerose mltipla e a paralisia cerebral.
3. Amnsia: os frmacos de ao curta so usados como pr-medicao para
procedimentos desconfortveis e provocadores de ansiedade como EDA.
Provocam sedao consciente permitindo ao paciente atender certos comandos.
Midazolam um BZD de uso injetvel empregadp na induo anestsica.
4. Convulses: O clonazepam usado ocasionalmente no tratamento de certos
tipos de epilepsia, enquanto o diazepam e lorazepam so os frmacos de
escolha no controle do estado epilptico.

5. Distrbios de sono: Nem todos os benzodiazepnicos so teis como agentes


hipnticos, embora todos apresentem efeitos sedativos ou calmantes. Os trs
benzodiazepnicos mais freqentemente prescritos para distrbios do sono so o
flurazepam, de longa ao, o temazepam, de ao intermediria, e o triazolam,
de curta durao de ao.
Tendem a diminuir a latncia para dormir e aumentar o estgio 2 do sono noREM, enquanto o sono REM e o sono de ondas lentas so diminudos. No
tratamento da insnia importante o equilbrio entre o efeito sedativo
necessrio na hora de dormir e a sedao residual (ressaca) aps despertar
Flurazepam: Este benzodiazepnico de longa durao de ao reduz tanto o tempo de
induo de sono como o nmero de despertares noturnos, alm de aumentar a
durao do sono. O flurazepam tem longa durao de ao e provoca pouca insnia
rebote. Com a continuao do uso, o frmaco mostra eficcia durante at 4 semanas.
O flurazepam e seus metablitos ativos tm meia-vida de aproximadamente 85 horas,
o que pode acarretar sedao diurna e acmulo do frmaco.
- Temazepam: Este frmaco til para pacientes que despertam com grande
freqncia. Entretanto, o efeito sedativo mximo ocorre 2 a 3 horas aps a
administrao oral, por isso deve se administrada 1-2 horas antes de deitar.
- Triazolam: Por ter durao de ao relativamente curta, este benzodiazepnico
usado para induzir o sono em pacientes com insnia recorrente. Enquanto o
temazepam til no controle da insnia causada pela incapacidade de manuteno do
sono, o triazolam eficaz no tratamento de indivduos que tm dificuldade de conciliar
o sono. comum desenvolver-se tolerncia dentro de poucos dias e em geral a
retirada do frmaco provoca insnia rebote, levando o paciente a procurar nova
prescrio. Assim, o melhor uso deste frmaco de forma intermitente e no diria.
Em geral, os hipnticos devem ser prescritos somente por perodos de tempo
limitados, usualmente menos que 2 a 4 semanas.

Frmaco

vida
do
compost
o
2-4h

Metablito ativo

Lorazepam,
oxazepam,
temazepam,
lormetazepa
m

8-12

No

Alprazolam

6-12

Derivado

Triazolam,0
Midazolam

Derivado
hidroxilado

vida
do
metablit
o
2

Dura
o da
Ao

Usos principais

Ultracurta

Hipntico*
Midazolam
usado como
anestsico
intravenoso
Ansioltico,
hipntico

Curta
(1218h)

Mdia

Ansioltico,

Nitrazepam

16-40h

hidroxilado
No

(24h)
Mdia

Diazepam

20-40h

Nordazepam

60

Longa

Flurazepam

60

Longa

Clonazepam

50

Desmetilflurazepa
m
No

Longa

antidepressivo
Hipntico
ansioltico
Ansioltico,
relaxante
muscular,
anticonvulsivante
(IV)
Ansioltico
Anticonvulsivantt
e, ansioltico
(mania)

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